专利名称：一种萘氧基苯丙胺衍生物及制备方法
技术领域：
本发明属化合物制备，涉及一种萘氧基苯丙胺衍生物及制备方法。
背景技术：
萘氧基苯丙胺临床应用为其盐酸盐，其化学名称为⑶-N，N-二甲基_3-(萘 基-1-氧基)--1_苯丙胺，也叫达泊西汀(dapoxetine，商品名=Priligy)，为治疗男子早泄 (PE)的药物，目前已获得芬兰及挪威两国的上市许可，预计欧盟其他5个国家将跟进，这五 个国家包括奥地利、德国、西班牙、意大利和葡萄牙。达泊西汀是一种新型快速的选择性5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRI)，半衰期短，这 类药广泛用于治疗男性早泄和勃起功能障碍。该药用后由肠胃吸收，直接口服约20-30分钟起效；作用时间持续数十天。达泊西 汀吸收快，能快速达有效的血药浓度，达峰时间1. 4-2. Oh,单剂量达泊西汀30和60mg的血 峰浓度分别为297和498ng/ml，呈剂量相关性。组织分布广，神经组织的药物浓度与血药浓 度接近；绝对生物利用度为42%;蛋白结合率为9%。其经多种途径代谢，代谢产物多达40 种左右，主要代谢产物为去甲基达泊西汀和达泊西汀-N氧化物。达泊西汀排泄快，单剂量 的达泊西汀的血药浓度24h降至峰浓度的5%左右，其排泄分两相，初始相tl/2约为1. 4h， 终末相tl/2约为20h。连续用药4d达到稳态血药浓度，有轻度蓄积(约1. 5倍)。达泊西 汀的药动学特征显示为剂量相关性和时间不变性，同时不受多剂量的影响，其主要代谢产 物也同样不受多剂量的影响。研究表明，年轻人和老年人的Cmax，和AUC相似，食物可降低 达泊西汀的吸收速率，其Cmax减少11%。二延长30min，但AUC不受影响。全世界至今未 见有任何达泊西汀酸式盐、碱式盐原料和制剂申报和上市。
发明内容
本发明目的在于提供一种生物利用度高、纯度高和副作用小的萘氧基苯丙胺衍生 物。本发明所述的萘氧基苯丙胺衍生物具有式(I)结构通式
权利要求
一类萘氧基苯丙胺衍生物，具有以下结构通式其中M为碱金属、氨或铵、氨基酸、氨基醇中的一种，所述碱金属为Na+、K+或Cs+，氨基酸为精氨酸、鸟氨酸、瓜氨酸或赖氨酸，氨基醇为氨基丁三醇、氨基丙二醇、氨基乙醇或氨基葡萄糖；Y为SO42 或HPO42 。FSA00000226990400011.tif
2.根据权利要求1所述的萘氧基苯丙胺衍生物的制备方法，其特征在于通过以下步骤 实现萘氧基苯丙胺与等摩尔的H2Y在极性溶剂中混合后，制成萘氧基苯丙胺酸式盐，再加入 与萘氧基苯丙胺等摩尔的碱金属元素化合物或铵化合物或氨基酸或氨基醇反应，反应完全 后，浓缩，加弱极性溶剂析晶，过滤，将固体干燥，即得萘氧基苯丙胺衍生物，反应式为
3.根据权利要求1所述的萘氧基苯丙胺衍生物的制备方法，其特征在于通过以下步骤 实现将萘氧基苯丙胺与酸式盐MHYWl 1的摩尔比在极性溶剂中混合、反应完全后，浓缩，加弱极性溶剂析晶，过滤，将固体干燥，即得萘氧基苯丙胺衍生物，反应式为
4.根据权利要求2或3所述的萘氧基苯丙胺衍生物的制备方法，其特征在于，所述的极 性溶剂选用水、乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的一种；所述 的弱极性溶剂为乙醚、石油醚、正己烷或环己烷中的一种。
5.根据权利要求2或3所述的萘氧基苯丙胺衍生物的制备方法，其特征在于，其中制备 萘氧基苯丙胺硫酸氢复盐的步骤为(1)萘氧基苯丙胺与等摩尔的硫酸在极性溶剂中混合后，再加入与萘氧基苯丙胺等摩 尔的碱金属元素化合物或铵化合物或氨基酸或氨基醇，反应完全后，浓缩，加乙醚或石油醚 或正己烷析晶，过滤，将固体干燥，即得萘氧基苯丙胺硫酸氢复盐；(2)将萘氧基苯丙胺与等摩尔的硫酸氢钠或硫酸氢钾或磷酸二氢铯或硫酸氢铵在极性 溶剂中混合，反应完全后，浓缩，加乙醚或石油醚或正己烷析晶，过滤，将固体干燥，即得萘 氧基苯丙胺硫酸氢复盐。
6.根据权利要求2或3所述的萘氧基苯丙胺衍生物的制备方法，其特征在于其中制 备萘氧基苯丙胺磷酸二氢复盐的步骤为(1)萘氧基苯丙胺与等摩尔的磷酸在极性溶剂中混合后，再加入与萘氧基苯丙胺等摩 尔的碱金属元素化合物或铵化合物或氨基酸或氨基醇，反应完全后，浓缩，加乙醚或石油醚 或正己烷析晶，过滤，将固体干燥，即得萘氧基苯丙胺磷酸二氢复盐；(2)萘氧基苯丙胺与等摩尔的磷酸二氢钠或磷酸二氢钾或磷酸二氢铯或磷酸二氢铵在 极性溶剂中混合，反应完全后，浓缩，加乙醚或石油醚或正己烷析晶，析出固体过滤，将固体 干燥，即得萘氧基苯丙胺磷酸二氢复盐。
全文摘要
本发明提供一类萘氧基苯丙胺衍生物，通过将萘氧基苯丙胺先后与酸、碱金属元素或铵(包括氨)化合物或氨基酸或氨基醇反应或直接与酸式盐反应而得。当酸或酸式盐为硫酸根时，得到萘氧基苯丙胺硫酸复盐，当酸或酸式盐为磷酸根时，得到萘氧基苯丙胺磷酸复盐。本发明方法设计合理，工艺稳定，生产可行性好。本发明提供的萘氧基苯丙胺衍生物，具有生物利用度高，纯度高，副作用小等明显的优势。可制成制剂，口服后，以萘氧基苯丙胺入血，吸收快、起效快，从而发挥更佳的治疗男子早泄和勃起功能障碍的疗效；本发明具有以下结构通式
文档编号A61P15/10GK101955436SQ20101025170
公开日2011年1月26日 申请日期2010年8月10日 优先权日2010年8月10日
发明者漆又毛 申请人:漆又毛