专利名称：药物缓慢控制释放体及制备方法
技术领域：
本发明涉及一种药物缓慢控制释放体及制备方法，更具体地说，本发明涉及将药 物装入以聚合材料为基材的囊管中，得到药物缓慢控制释放体。
背景技术：
一些疾病的治疗，需要长期小剂量给药，因此需要一次给药、而效果长期保持的治 疗制剂。此外，为了达到长期抗生育的目的，也需要长效的避孕药物制剂。目前，对于小型、 微小型的药囊，不但手工很难将药粉快速、定量地直接装入药囊，就是现有的机械装药方法 也无法解决小型胶囊定量罐装、密封药粉的问题。
发明内容
针对上述现有技术，本发明提供一种药物缓慢控制释放体，可以解决在小型、微小 型药物缓慢控制释放体的胶囊中快速、准确、定量罐装和密封药物的技术问题，同时采用囊 壁中分散有致孔剂分子的药物控释胶囊，不会影响药物的缓慢控制释放。为了解决上述技术问题，本发明药物缓慢控制释放体予以实现的技术方案是包 括药物控释膜，所述药物控释膜对水分、药物具有通透性，所述药物控释膜的基材为药学上 可接受的第一种聚合材料，所述药物控释膜包含分散在所述第一种聚合材料中的致孔剂分 子，该药物控释膜为可在体内形成壁上孔隙结构的药物控释胶囊，所述药物控释胶囊内封 闭有含均勻地分布于在药学上可接受的第二种聚合材料中的药学上有效量的可皮下给药 或子宫内给药的药物的含药芯。本发明药物缓慢控制释放体，其中，所述第一种聚合材料和所述第二种聚合材料 均为聚乳酸、聚丙交酯、聚乳酸-羟乙酸、聚丙交酯乙交酯、聚己内酯、聚羟丁酸、聚氨酯和 硅橡胶中的任一种；所述第一种聚合材料和所述第二种聚合材料可以是相同的或不同的。 所述药物控释胶囊的形状是管状、片状和球状中的任一种适于人体或动物体内皮下埋植的 形状。所述药物是避孕药，或是作用于免疫系统的药物，或是作用于神经内分泌系统的药 物。所述避孕药为左炔诺孕酮。所述药物的药学上的有效量为所述含药芯的重量的50%至 80%。所述药物控释胶囊的长度为Icm至3cm、其内径为1_2. 5mm、壁厚为0. 1-0. 3mm ；所述 含药芯的长度为Icm至3cm，横截面的直径为l_3mm。制备上述药物缓慢控制释放体的方法，包括(1)制备所述含药芯，选用下列两种 方式之一取占含药芯总重量为50%至80%的药物及余量为第二种聚合材料，通过熔融法 混合后，在模具中压制成性质均勻的固体含药芯；或，取占含药芯总重量为50%至80%的 药物及余量为第二种聚合材料，通过溶剂法混合后，经喷雾干燥法或溶剂蒸发法形成颗粒， 在模具中压制成性质均勻的固体含药芯；(2)将所述药物控释膜加工成空心囊管；根据含 药芯的长度裁剪囊管；将囊管的一端封闭；(3)将所述含药芯插入所述囊管内并密封所述 的囊管为一胶囊，即装配成所述的药物缓慢控制释放体；上述步骤⑴、步骤⑵和步骤⑶ 是连续步骤或分别为单独步骤。
与现有技术相比，本发明的有益效果是本发明中药物缓慢控制释放体中的有效量的药物是由均勻地分布在聚合材料中 形成固体的含药芯，药芯的作用是为了使药物成型，便于装入胶囊，药芯所含的药物遇到进 入胶囊的水分应该尽快溶解释放出来，便于进一步释放到胶囊外，药物控释膜的作用是限 制、控制药物释放速度，达到缓慢释放药物的目的。可以解决对小型、微小型药物缓慢控制 释放体的外壳中快速、准确、定量地罐装和密封药物的技术问题，同时，由于释放体的外壳 采用囊壁中分散有致孔剂分子的药物控释胶囊，不会影响药物的缓慢控制释放。
图1-1是本发明药物缓慢控制释放体中空心胶囊的示意简图；图1-2是本发明药物缓慢控制释放体中含药芯的示意简图；图1-3是本发明药物缓慢控制释放体的示意简图；图2是本发明药物缓慢控制释放体恒定药物释放速度的曲线。图中1—含药芯，2——药物控释胶囊，3——致孔分子，4——孔隙，5——空心 胶囊。
具体实施例方式下面结合附图和具体实施方式
对本发明作进一步详细地描述。如图1-1、图1-2和图1-3所示，本发明药物缓慢控制释放体包括药物控释膜，所述 药物控释膜的基材为药学上可接受的第一种聚合材料，所述药物控释膜包含分散在所述第 一种聚合材料中的致孔剂分子3，该药物控释膜为可在体内形成壁上孔隙结构的药物控释 胶囊2，所述药物控释胶囊2内封闭有含均勻地分布于在药学上可接受的第二种聚合材料 中的药学上有效量的可皮下给药或子宫内给药的药物的含药芯1。本发明药物缓慢控制释放体，其中，所述第一种聚合材料和所述第二种聚合材料 均为聚乳酸、聚丙交酯、聚乳酸-羟乙酸、聚丙交酯乙交酯、聚己内酯、聚羟丁酸、聚氨酯和 硅橡胶中的任一种；所述第一种聚合材料和所述第二种聚合材料可以是相同的或不同的， 特别优选的是聚己内酯和聚氨酯、硅橡胶，他们易于加工成膜，药物通透性好。聚己内酯可 在体内缓慢降解，用它制备药物缓慢控制释放体，可在体内保留2年以上，药物释放完毕 后，可自行被机体降解、吸收，不需要手术取出。聚氨酯、硅橡胶为非降解材料，可在体内保 留5年以上，维持药物释放时间长，但药物释放完毕后，不能被机体降解、吸收，需要手术取 出ο所述药物控释胶囊2的形状是管状、片状和球状中的任一种适于人体或动物体内 皮下埋植的形状，诸如圆柱体、环形体、球体等。所述药物控释胶囊2的长度为Icm至3cm、 其内径为1至2. 5mm、壁厚为0. 1至0. 3mm ；所述含药芯的长度为Icm至3cm，横截面的直径 为1至2mm。所述药物是避孕药，或是作用于免疫系统的药物，或是作用于神经内分泌系统的 药物。所述避孕药为左炔诺孕酮等。所述药物的药学上的有效量为所述含药芯的重量的 50%至80%。本发明中所指药学上有效量的可皮下给药的药物的含义是每天释放药量应 达到有效剂量，例如左炔诺孕酮，在皮下每天应释放46微克，才能达到避孕的效果。药学上有效量的可子宫内给药的药物的含义是每天释放药量应达到有效剂量，例如左炔诺孕酮， 在子宫内每天应释放15-20微克，才能达到避孕的效果。制备上述药物缓慢控制释放体的方法，包括(1)制备所述含药芯，选用下列两种方式之一取占含药芯总重量为50%至80% 的药物及余量为第二种聚合材料，通过熔融法混合后，用现有技术中已知的热塑性塑料的 热成型工艺加工成性质均勻的圆柱体、环形体、球体等所需要的固体形状。或，取占含药芯总重量为50%至80%的药物及余量为第二种聚合材料，通过溶剂法 混合后，经喷雾干燥或溶剂蒸发法形成药物与载体材料混合的颗粒，用现有技术中已知的 热塑性塑料的热成型工艺加工成圆柱体、环形体、球体等所需要的固体形状，图1-2示出了 圆柱形含药芯。(2)将所述药物控释膜加工成空心胶囊5，如图1-1所示；根据含药芯的长度裁剪 胶囊5 ；将胶囊5的一端封闭；(3)将所述含药芯2插入所述胶囊5内并密封所述的胶囊5为一胶囊2，装配成所 述的药物缓慢控制释放体，如图1-3所示；上述步骤(1)、步骤(2)和步骤(3)是连续步骤 或分别为单独步骤。药物缓慢控制释放体植入机体内后，胶囊壁上的致孔剂分子3能够从第一种聚合 材料中逸出，并在囊壁的原来位置上形成孔隙4，如图1-3所示，组织液可以通过胶囊2上的 众多孔隙4进入药物缓慢控制释放体，将药芯中的药物快速溶出，药物的释放速度由药物 控释膜控制，使得药物长期缓慢释放并被机体吸收，达到长期给药的目的。本发明中所指药学上有效量的可皮下给药的药物的含义是每天释放药量应达到 有效剂量，例如左炔诺孕酮，在皮下每天应释放46微克，才能达到避孕的效果。如果1个左 炔诺孕酮缓释体剂量不足，可以埋植2个。药学上有效量的可子宫内给药的药物的含义是每天释放药量应达到有效剂量， 例如左炔诺孕酮，在子宫内每天应释放15-20微克，才能达到避孕的效果。实施例1 用聚己内酯囊管来制备含左炔诺孕酮(LNG)的药物释放体本发明中含药芯的优选实施例是，所述含药芯是由均勻地分布于在聚己内酯中的 左炔诺孕酮构成，其中所述左炔诺孕酮约占所述含药芯的重量的65%，即取400g的左炔 诺孕酮和200g的聚己内酯。当然，含药芯中组份的含量还可以是所述左炔诺孕酮约占所述含药芯的总重量 的70%，或75%，或80%，余量为作为含药芯载体的第二种聚合材料中聚乳酸、聚丙交酯、 聚乳酸-羟乙酸、聚丙交酯乙交酯、聚己内酯、聚羟丁酸、聚氨酯和硅橡胶中的任一种。从 而，可以组配出含有左炔诺孕酮(药物)和上述不同聚合材料组成的含药芯。适用于人体子宫内埋植的圆柱形含药芯的尺寸是长度2cm，其横截面的直径2mm 的圆柱体含药芯。左炔诺孕酮(LNG)由北京紫竹药业有限公司提供，聚己内酯囊管的制备方法可以 采用专利号为99100283. 0，名称为“可在体内形成壁上孔隙的药物控释胶囊”中公开的技术 方案，在此不再赘述。根据该技术方案可以制得内径为2. 5mm、壁厚为0. 15mm的聚己内酯胶
^ 5 ο制备含药芯将400毫克左炔诺孕酮溶于15毫升二氯甲烷制成左炔诺孕酮二氯甲烷溶液；200毫克聚己内酯溶于15毫升二氯甲烷制成聚己内酯二氯甲烷溶液。将左炔诺 孕酮二氯甲烷溶液与聚己内酯二氯甲烷溶液混合，形成左炔诺孕酮_聚己内酯二氯甲烷溶 液。左炔诺孕酮-聚己内酯二氯甲烷溶液倾入不粘附任何物质的聚四氟模具中，挥发二氯 甲烷后，在模具中形成左炔诺孕酮与聚己内酯混合均勻的药膜，从模具中取出药膜，剪碎形 成细小的片材，将片材放入圆柱形模具，加压、加热熔融，冷却后形成长为2厘米，直径2毫 米的圆柱形含药芯。上述采用溶剂混合工艺制得的含药芯，很容易快速、定量地放入由药物 控释释放膜制成的空心囊中。将上述聚己内酯胶囊5—端加热封闭，另一端插入上述含药芯，然后加热密封，制 成含左炔诺孕酮(LNG)的圆柱形药物释放体。上述的含药芯制备方法适用于实验室小量样品制备。上述的左炔诺孕酮-聚己内 酯二氯甲烷溶液可以通过喷雾干燥或溶剂蒸发法过程大批量制备左炔诺孕酮-聚己内酯 颗粒，进而通过已知的热塑性塑料的热成型工艺加工成所需要的固体形状。本发明的药物控制释放体可通过常规手段植入人体内。实施例2 对含左炔诺孕酮(LNG)的药物释放体进行的体外药物释放试验将实施例1中制得的含左炔诺孕酮(LNG)的药物释放体放入IOOml蒸馏水中，在 37士2°C的恒温摇床中保持130转/分的搅动速度，每隔一定时间更换释放液。用HPLC测 定释放液中的左炔诺孕酮浓度，色谱测定条件按文献所述，根据测定结果可计算出每日平 均药物释放速度。实施例1中制得的含药芯做为对照，同样方法测定计算出每日平均药物 释放速度。如图2所示，所述含药芯在体外前6天释放药物速度形成一个峰，随后释放速度逐 渐增加。所述药物释放体在体外前3天药物释放速度达到一定水平，随后药物释放基本维 持恒定的释放速度并可维持6个月以上。如上所述，药物制成含药芯使得药物比粉末更容易放入药囊，含药芯中的药物很 容易释放出来；药物控制释放膜起到了恒定药物释放速度的作用。利用本发明药物缓慢控制释放体可以用在制备长效抗生育药物宫内节育器中，由 于本发明药物缓慢控制释放体的外形尺寸较小，因此，基本上不受宫内节育器结构的限制。尽管上面结合图对本发明进行了描述，但是本发明并不局限于上述的具体实施方 式，上述的具体实施方式
仅仅是示意性的，而不是限制性的，本领域的普通技术人员在本发 明的启示下，在不脱离本 明宗旨的情况下，还可以作出很多变形，这些均属于本发明的保 护之内。
权利要求
一种药物缓慢控制释放体，包括药物控释膜，所述药物控释膜对水分、药物具有通透性，其特征在于所述药物控释膜的基材为药学上可接受的第一种聚合材料，所述药物控释膜包含分散在所述第一种聚合材料中的致孔剂分子，该药物控释膜为可在体内形成壁上孔隙结构的药物控释胶囊，所述药物控释胶囊内封闭有含均匀地分布于在药学上可接受的第二种聚合材料中的药学上有效量的可皮下给药或子宫内给药的药物的含药芯。
2.根据权利要求1所述药物缓慢控制释放体，其中，所述第一种聚合材料和所述第二 种聚合材料均为聚乳酸、聚丙交酯、聚乳酸-羟乙酸、聚丙交酯乙交酯、聚己内酯、聚羟丁 酸、聚氨酯和硅橡胶中的任一种；所述第一种聚合材料和所述第二种聚合材料可以是相同 的或不同的。
3.根据权利要求1所述药物缓慢控制释放体，其中，所述药物控释胶囊的形状是管状、 片状和球状中的任一种适于人体或动物体内埋植的形状。
4.根据权利要求1所述药物缓慢控制释放体，其中，所述药物是避孕药或是作用于免 疫系统的药物或是作用于神经内分泌系统的药物。
5.根据权利要求4所述药物缓慢控制释放体，其中，所述避孕药为左炔诺孕酮。
6.根据权利要求1所述药物缓慢控制释放体，其中，所述药物的药学上的有效量为所 述含药芯的重量的50%至80%。
7.根据权利要求1所述药物缓慢控制释放体，其中，所述药物控释胶囊的长度为Icm至 3cm、其内径为 1-2. 5mm、壁厚为 0. 1-0. 3mm。
8.根据权利要求1所述药物缓慢控制释放体，其中，所述含药芯的长度为Icm至3cm， 横截面的直径为l_2mm。
9.一种制备如权利要求1所述药物缓慢控制释放体的方法，其特征在于，包括(1)制备所述含药芯，选用下列两种方式之一取占含药芯总重量为50%至80%的药物及余量为第二种聚合材料，通过熔融法混合 后，在模具中压制成性质均勻的固体含药芯；取占含药芯总重量为50%至80%的药物及余量为第二种聚合材料，通过溶剂法混合 后，喷雾干燥或溶剂蒸发法形成颗粒，在模具中压制成性质均勻的固体含药芯；(2)将所述药物控释膜加工成空心囊管；根据含药芯的长度裁剪囊管；将囊管的一端 封闭；(3)将所述含药芯插入所述囊管内并密封所述的囊管为一胶囊，即装配成所述的药物 缓慢控制释放体；上述步骤(1)、步骤(2)和步骤(3)是连续步骤或分别为单独步骤。
10.根据权利要求9所述药物缓慢控制释放体的制备方法，其中，所述含药芯是长2cm， 直径2mm的圆柱体；所述胶囊的长度为2. 5cm、内径为2. 5mm、壁厚为0. 15mm。
全文摘要
本发明公开了一种药物缓慢控制释放体，包括药物控释膜，所述药物控释膜的基材为药学上可接受的第一种聚合材料，所述药物控释膜包含分散在所述第一种聚合材料中的致孔剂分子，该药物控释膜为可在体内形成壁上孔隙结构的药物控释胶囊，所述药物控释胶囊内封闭有含均匀地分布于在药学上可接受的第二种聚合材料中的药学上有效量的可体内给药的药物的含药芯。药物控制释放膜具有良好的通透性，固体的含药芯便于快速、定量地置入释放膜制成的空心囊。药物缓慢控制释放体植入机体内后，组织液可以进入药物缓慢控制释放体，将药芯中的药物快速溶出，药物的释放速度由药物控释膜控制，使得药物长期缓慢释放并被机体吸收，达到长期给药的目的。
文档编号A61P25/00GK101926783SQ20101026823
公开日2010年12月29日 申请日期2010年8月31日 优先权日2010年8月31日
发明者孙洪范, 张超 申请人:中国医学科学院生物医学工程研究所