专利名称：十字孢碱卤代衍生物及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种具有蛋白激酶C(PKC)抑制活性并具有抗肿瘤作用的卤代吲哚咔唑生物碱，本发明公开了其制备方法，及其在肿瘤治疗的应用。
背景技术：
癌症(恶性肿瘤)是危害人类生命健康的重大疾病，其发病率每年成上升趋 势；到2010年，癌症已超过心血管疾病，成为世界上致死率最高的疾病和医学上的最大 难关。在癌症的药物治疗探索中，分子靶向药物已成为当今抗癌药物研发的主要趋势。 2004年，全球癌药市场规模已突破240亿美元，占全球药品市场总销售额的4. 5%，年增 长17% ；2007年全球抗癌药市场规模已突破414亿美元，2008年猛增至480亿美元，2009 年达到550亿美元，成为市场份额最大的药物。其中，分子靶向药物已成为了全球抗癌 药物市场中增长最快的单元，市场份额则将由2005的23%提高到2010的53. 6% ！研究 表明，蛋白激酶C(Protein Kinase C，PKC)在多种肿瘤细胞中高表达，对肿瘤细胞的生 长、增殖和分化起重要作用，是重要的细胞信号传导分子(Jussi K. , Vesa A. , Juha P.， Protein kinase C (PKC) family in cancer progression, Cancer Lett. 2006,235,1-10 ； Hoffman J.The potential for isoenzyme-selective modulation of protein kinase C, FASEB J.1997,11 649-669 ；Czifra G.Τ.I., Marincsak R.，et al Insulin-like growth factor-I-coupled mitogenic signaling in primary culturedhuman skeletal muscle cells and in C2C12 myoblasts. A central role of protein kinase C δ . Cell Signal 2006,18 1461-1472 ；Steinberg S.F. , Distinctive activation mechanisms and functions for protein kinase C δ . Biochem2004，384 :449_459.)。因此，一些 能够封闭PKC活性、阻断细胞因子与受体结合、或干扰细胞信号传导通路的PKC的小分 子抑制剂可以开发为新一代的抗肿瘤药物。目前已有6种吲哚咔唑生物碱类PKC抑制 剂(如PKC412和UCN-01)进入了 I - III期临床研究，其中Lestaurtinib (C印halon公 司)已被FDA于2006年4月核准作为孤儿药(患者人数少于20万人或盛行率小于万分 之一)，用于治疗急性骨髓性白血病(AML) (ClinicalTrials. gov (a service of the US National Institutes of Health). Available at http://clinicaltrials. gov ；Further information available at http://www. cephalon. com ；Undevia S. D. , Vogelzang N.J·, et al, Phase I clinicaltrial of CEP-2563 dihydro chloride,a receptor tyrosine kinase inhibitor, in patients with refractory solid tumors. Invest. New Drugs, 2004，22，449-458.)，表明此类化合物具有广阔的成药前景。研究表明卤素原子的引入可 以提高小分子化合物抑制剂和蛋白酶的结合力(Yunxiang Lu，Ting Shi，et al, Halogen Bondings, A NovelInteraction for Rational Drug Design ？ J. Med. Chem. 2009,52, 2854-2862)。为了获得活性更好、毒性更低的化合物，我们对吲哚咔唑生物碱——十字孢碱 (星形孢菌素)进行卤代修饰，合成了一系列新的具有细胞毒和PKC抑制活性的卤代十字孢 碱衍生物。
发明内容
本发明旨在提供一类吲哚咔唑类卤代化合物，它们对肿瘤细胞以及调节肿瘤细胞 代谢、增长、生殖和分化的关键激酶——蛋白激酶C(PKC)具有良好的抑制活性，从而治疗与 之相关的肿瘤，是潜在的、极具成药前景的治疗癌症的药物。本发明的目的还在于提供一类新的十字孢碱卤代衍生物的制备方法及其新衍生 物在制备肿瘤细胞增殖抑制剂或抗癌药物中的用途。本发明合成了一类十字孢碱的卤代衍 生物，其结构如式I、式II所示
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权利要求
1.式I、式II化合物
2.权利要求1所述的式I、式II化合物的药学上可接受的有机或无机酸的盐。例如可 以由盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、杏 仁酸、苹果酸、樟脑磺酸以及类似的已知可以接受的酸形成盐。
3.权利要求1所述的式I、式II化合物的前药形式，如磷酸酯、氨基甲酸酯等，当以这 种形式给药时，其在体内转变为活性形式起效。
4.权利要求1所述的式I、式II化合物，其中化合物1-5的其中R1 =-F，-Cl，-Br, - I，-CF3 ；R2R3 = -H2, -H、-OH, = O ;X = -Cl，结构式分别为
5.权利要求1所述的十字孢碱卤代衍生物(I)的制备方法，其特征在于按以下步骤 进行十字孢碱(星形孢菌素)与卤代苯甲酰化试剂发生酰化反应得到通式I中R1为卤原 子取代的该类化合，含X化合物经芳环卤代含R1的化合物得到，含R2R3的化合物可有含R1 的化合物氧化得到。
6.权利要求1所述的吲哚咔唑衍生物(II)的制备方法，其特征在于按以下步骤进行 十字孢碱(星形孢菌素)与卤代苯磺酰化试剂发生磺酰化反应得到通式II中R1为卤原子 取代的该类化合，含X化合物经芳环商代含R1的化合物得到，含R2R3的化合物可有含R1的 化合物氧化得到。
7.权利要求5所述的制备方法，其特征在于按以下步骤进行①将十字孢碱溶于二氯 甲烷，然后加入三乙胺，与不同的卤代苯甲酰化试剂发生酰化反应得到通式I中R1为卤原 子取代的该类化合；②所得含R1基团的十字孢碱衍生物在甲醇溶剂中与卤代丁二酰亚胺 室温下发生卤代反应得到含X的该类衍生物；③所得含R1基团的十字孢碱衍生物用试剂如 02、DMS0、t-Bu0K、Na0H氧化可得到含R2R3为_Η、_0Η和=O的该类化合物；或制备顺序颠倒 先将十字孢碱氧化、再发生芳环卤代、最后酰化得到该类化合物；④得到含R2R3为-H、-OH 的该类化合物与PX3或POX3反应可得到含R2R3为-H、-X(X = CUBr, I )的该类化合物，与 DAST反应可得到含R2R3为-H、-F的该类化合物。
8.权利要求6所述的制备方法，其特征在于按以下步骤进行①将十字孢碱溶于二氯 甲烷，然后加入三乙胺，与不同的卤代苯磺酰化试剂发生磺酰化反应得到通式11中R1为卤原子取代的该类化合；②所得含R1基团的十字孢碱衍生物在甲醇溶剂中与卤代丁二酰亚胺 室温下发生卤代反应得到含X的该类衍生物；③所得含R1基团的十字孢碱衍生物用试剂如 02、DMS0、t-Bu0K、Na0H氧化可得到含R2R3为_Η、_ΟΗ和=O的该类化合物；或制备顺序颠倒 先将十字孢碱氧化、再发生芳环卤代、最后磺酰化得到该类化合物；④得到含R2R3为-Η、-ΟΗ 的该类化合物与PX3或POX3可得到含R2R3为-H、-X(X = Cl、Br、I )的该类化合物，与DAST 反应可得到含R2R3为-H、-F的该类化合物。
9.权利要求1所述的式I、式II化合物在制备细胞增殖抑制剂或肿瘤细胞杀伤剂及其 在制备抗肿瘤药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及十字孢碱卤代衍生物及其制备方法和应用。本发明从十字孢碱(星形孢菌素)出发，经化学反应制备了上述结构新颖的化合物。经实验证实，该类化合物具有较强的肿瘤细胞毒活性和蛋白激酶C(PKC)抑制活性，可作为细胞增殖抑制剂或抗肿瘤剂。
文档编号A61K31/553GK102101866SQ20101054178
公开日2011年6月22日 申请日期2010年11月4日 优先权日2010年11月4日
发明者刘培培, 庄以彬, 朱伟明, 王乂 申请人:中国海洋大学