专利名称：复方丹参片抑制平滑肌细胞增生和防治血管再狭窄的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及复方丹参片，以及提高复方丹参片中人参皂苷Rgl、丹参酮IIA磺酸钠 两种单体的含量在抑制平滑肌细胞增生和预治冠状动脉扩张成形术(PTCA)术后再狭窄的 用途。
背景技术：
复方丹参片是由丹参、三七、冰片三种中药制成的，有活血化瘀，理气止痛功用，常 用于治疗冠心病、心绞痛以及支气管哮喘、消化道溃疡等疾病。丹参酮IIA是丹参的脂溶性 成分，我国现已用其磺酸钠盐制成注射液供临床使用。人参皂苷Rgl、人参皂苷Rbl是三七 总皂苷中的主要有效成分，三七总皂苷是从三七主根中提取的，能增加脑血流量、改善微循 环、降低血液粘稠度等。心血管疾病严重威胁着人类的健康，是全球范围造成死亡的最主要原因与其它 任何原因相比，心血管病每年造成的死亡最多。据世界卫生组织统计2004年约有1710万 人死于心血管病，占全球死亡的四％。在这些死亡中，估计有720万死于冠心病。冠心病是 中老年人最常见的心脏病之一，其病因是由于血脂代谢异常，胆固醇和甘油三酯等逐渐沉 积于血管壁上形成动脉粥样硬化斑块，导致心脏冠状动脉管腔变窄，引起心脏缺血。可表现 为心绞痛、心肌梗塞、心力衰竭和心源性猝死等。采用外科手术已能对冠状动脉疾病做有效的治疗。尤其是冠状动脉扩张成形术近 十余年取得了迅速的发展，其对冠心病的治疗价值已得到众多随机临床试验的证实，冠状 动脉管扩张成形术是从内部将动脉变窄部扩张，恢复正常血流。但经皮腔内冠状动脉扩张 成形术(PTCA)术后3 6个月约有30% 50%的患者会出现血管再狭窄，极大的限制了 其远期疗效。PTCA术后再狭窄的防治已经成为当今世界上心血管防治研究中最重要的课题 之一。
发明内容
本发明的目的在于提供复方丹参片在制备抑制平滑肌细胞增生和预治PTCA术后 再狭窄的药物中的用途。本实验室模拟PTCA术后血管再狭窄，用球囊损伤大鼠一侧颈总动脉作为模型，在 动物体内实验反复验证，证明复方丹参片可以有效的抑制血管内膜增生；改良的复方丹参 片(提高复方丹参片中丹参酮IIA磺酸钠、人参皂苷Rgl单体)能更加有效的抑制血管内 膜的增生，效果优于使用同等剂量的复方丹参片，从而完成了本发明。本发明中所述丹参酮II A磺酸钠、人参皂苷Rgl可以是从植物中提取的单体化合 物，也可以是化学合成的，还可以是含有这两种单体的提取物。在实际生产中也可以通过改 变生产工艺来提高这两种成分的含量。复方丹参片可在本领域已知方法内制备成其他不同剂型，如滴丸剂、胶囊剂、颗粒 剂、注射剂等；提高复方丹参片中人参皂苷Rgl、丹参酮IIA单体含量也可制成各种不同的剂型，通过不同的给药途径用于PTCA术后再狭窄的预防和治疗。本发明具有以下优点1、发现了复方丹参片的新的医疗用途。2、提高复方丹参片中丹参酮IIA、人参皂苷Rgl的含量可以更有效的地抑制血管 内膜的增厚。3、复方丹参片以及改良的复方丹参片可以有效的抑制血管平滑肌细胞的增殖，防 止内膜增厚和管腔狭窄，这些有助于提高冠状动脉成形术的远期疗效，改善患者生活质量。
图1.球囊损伤术后，不同浓度复方丹参片连续给药14天对血管内膜增生的影响 (A-模型组；B-阳性药物组；C-复方丹参片低剂量组；D-复方丹参片中剂量组；E-复方丹参 片高剂量组)图2.复方丹参片中提高丹参酮IIA磺酸钠、人参皂苷Rgl、人参皂苷Rbl单体对 血管内膜增生的影响(A-模型组；B-阳性药物组；C-复方丹参片组；D-丹参酮IIA磺酸钠 +复方丹参片组；E-人参皂苷Rbl+复方丹参片组；F-人参皂苷Rgl+复方丹参片组)
具体实施例方式下面通过以下实施例来阐述本发明所述复方丹参片以及改良的复方丹参片对抑 制血管内膜增厚作用的评价，但并不限于以下途径。这些生物实验主要包括1.不同浓度 的复方丹参片连续给药7天对血管内膜增生的影响；2.不同浓度的复方丹参片连续给药14 天对血管内膜增生的影响；3.提高复方丹参片中人参皂苷Rgl、人参皂苷Rbl、丹参酮IIA 磺酸钠单体的含量对血管内膜增生的影响。[实施例一]不同浓度的复方丹参片连续给药7天对血管内膜增生的影响1.SD大鼠培养选用健康成年雄性SD大鼠36只，体重220士20g，由军事医学科学院动物实验中心 购买。大鼠饲养环境为SPF级实验环境。2.不同浓度的复方丹参片对血管内膜增生的影响动物模型的制备腹腔注射2%戊巴比妥钠40mg/kg进行麻醉，麻醉后将大鼠固 定在手术固定板上，取颈部正中切口，逐层分离暴露左侧动脉，结扎颈外动脉的远心端，将 2F(0. 16mm)球囊导管经左颈外动脉插入颈总动脉至起始部，球囊注入空气，感觉有一定的 阻力感时，回拉至颈内、外动脉分叉处，120°不同方向重复两次，结扎左颈外动脉，青霉素 盐水冲洗切口后，逐层缝合皮下组织和皮肤。术后连续3天给予青霉素20万IU/kg。动物分组及处理36只大鼠中随机选用6只为假手术组(生理盐水)。将其余30 只造成血管损伤模型，均造模成功。随机分为6组，每组6只模型对照组(生理盐水)、阳 性药物组C3mg/kg阿托伐汀钙片)、复方丹参片低剂量组(150mg/kg)、复方丹参片中剂量组 (300mg/kg)、复方丹参片高剂量组(600mg/kg)。手术后第二天开始给药，1次/天，连续7天 灌胃给药。第8天麻醉大鼠心脏灌注，取左侧损伤段颈总动脉，固定、包埋、切片、HE染色。检测指标血管内膜面积、血管中膜面积、新生内膜与中膜面积比3.结果
复方丹参片组、阳性药物组新生内膜和中膜面积比与模型组相比P < 0. 01，证明 此两种药物可以抑制血管平滑肌细胞增值，抑制内膜增厚；复方丹参片中剂量组与高剂量 组相比无显著性差异，复方丹参片中剂量组与低剂量组相比P < 0. 01存在显著性差异。检 测结果见表1表1.球囊损伤后连续给药7天对血管内膜增生的影响
权利要求
1.复方丹参片用于抑制血管平滑肌细胞的增生和防治扩张成形术后再狭窄相关疾病 的新用途，其特征在于抑制血管平滑肌细胞的增殖，防止管腔变小，对术后血管再狭窄相 关疾病起到预防和治疗的作用。
2.根据权利要求1的应用，其特征在于，所述复方丹参片主要成份是丹参、三七和冰片 组成的中药复方制剂。
3.根据权利要求1的应用，改变复方丹参片中三七总皂苷、丹参脂溶性成分的含量能 增强药物抗血管术后再狭窄的疗效。
4.根据权利要求3的应用，提高复方丹参片中人参皂苷Rgl的含量能增强药物抗血管 术后再狭窄的疗效。
5.根据权利要求3的应用，提高复方丹参片中丹参酮IIA及其盐类的含量能增强药物 抗血管术后再狭窄的疗效。
6.根据权利要求5的药物，丹参酮IIA的盐类可选用磺酸钠盐。
7.根据权利要求1-6所述的药物，还可被制备成胶囊、滴丸、颗粒剂、缓释制剂、控释制 剂、注射剂和其他适宜的剂型。
8.根据权利要求1-7所述的药物在制备抑制平滑肌细胞增生和防治血管术后再狭窄 药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及复方丹参片、以及提高复方丹参片中人参皂苷Rg1或丹参酮ⅡA磺酸钠两单体的含量在抑制血管平滑肌细胞增生和防治冠状动脉扩张成形术后再狭窄的用途。实验证明复方丹参片可以有效的抑制血管平滑肌细胞的增生，防治球囊术后血管内膜增厚；提高复方丹参片中丹参酮ⅡA磺酸钠、人参皂苷Rg1两单体的含量能更有效的抑制血管内膜的增生，效果优于使用同等剂量的复方丹参片。
文档编号A61K36/537GK102068490SQ20101055032
公开日2011年5月25日 申请日期2010年11月19日 优先权日2010年11月19日
发明者崔向君, 潘从泽, 王云飞, 王升启, 赵海峰 申请人:中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所