用作平滑肌细胞增殖抑制剂的2－取代苯并咪唑衍生物的制作方法

专利名称：：用作平滑肌细胞增殖抑制剂的2－取代苯并咪唑衍生物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及可用作平滑肌细胞增殖抑制剂的2-取代苯并咪唑衍生物，并涉及这些化合物和含有这些化合物的药物组合物在治疗与平滑肌细胞过度增殖有关的疾病如再狭窄中的应用，本发明还涉及这些化合物的制备方法。在这些如高血压诱发的血管改型，血管再狭窄，和动脉粥样硬化的病理过程中，血管平滑肌细胞的增殖和定向迁移是造成血管闭塞的重要因素(Gibbons，G.H.；Dzau，V.J.；NEJM，1994；3301431)。基于致病过程的病因学，所有这些病理过程均称之为过度增殖性血管疾病。血管闭塞发生在内膜平滑肌细胞增殖引起的狭窄之后(Clowes，A.W.；Reidy，M.A.；血管外科学杂志(J.Vasc.Surg.)，1991，13885)。内膜平滑肌细胞增殖的根本原因在于导致内皮和细胞外基质破坏的血管平滑肌细胞损伤(Schwartz，S.M.，Human人体病理学(HumanPathology)，1987；18240；Fingerle，J.，动脉硬化症(Arteriosclerosis)，1990；101082)。通常，动脉壁细胞处于封闭负控制之下并处于低基础增殖状态或处于静止非增殖状态。在血管损伤后，生长因子和细胞因子的释放导致平滑肌细胞增殖和迁移(Fagin，J.A.；Forrester，J.S.，TrendsinCardiovascularMed.，1992；290.；Shiratani，M.，；Yui，Y.；Kawai，C.，Endothelium，1993；15)。致使内膜增生的血管损伤可由免疫反应或由浸入性心血管手术引起。动脉粥样硬化症是生物物质介导的血管损伤的常见形式，并继发成狭窄。血管平滑肌细胞的异常增殖具有在内皮损伤部位上产生导致阻塞性新内膜损伤的动脉粥样硬化斑块的病理特征(Ross，R.，自然(Nature)，1993362；801；Cascells，W.，循环(Circulation)，1992；86723)。引起内膜增生的物理损伤可能发生在血管成形手术、器官移植外科手术和其它破坏血管完整性的血管浸入手术之后(Clowes，A.W.；Reidy，M.A.，血管外科学杂志(J.Vasc.Surg.)，1991；13885；Isik，F.F.；McDonald，T.O.；Ferguson，M.；Yanaka，E.，美国病理学杂志(Am.J.Pathol.)，1992；1411139)。对于冠状动脉狭窄的治疗，经皮经腔冠状动脉成形术已被广泛接受。在这种手术中，内皮被损伤并与各种造血性的或在损伤部位释放的化学引诱剂和促细胞分裂剂接触。这些物质中，血小板衍生的生长因子(PDGF)被认为在平滑肌细胞增殖和趋化性过程中起着重要作用(Reidy，M.A.；Fingerle，J.；Lindner，V.；循环(Circulation)，199386(supplIII)III-43；Ferns，G.A.A.；Raines，E.W.；Sprugel，K.H.；Montani，A.S.；Reidy，M.A.；Ross，R.；科学(Seience)，1991；2531129.；Jawien，A.等人，临床研究杂志(J.Clin.Invest.)，1992；89507；Nabel，E.G.等人，临床研究杂志(J.Clin.Invest.)，1993；911822)。在血管成形手术后的3至6个月内，大约有30-40％患者的血流量明显降低，这是由于应答此手术过程中造成的血管损伤而引起的再狭窄的结果。这些患者随后需要进行第二次手术(Pepine，C.，循环(Circulation)，1990；811753.；Hardoff，R.J.，美国心脏学院杂志(J.Am.Coll.Cardiol.)，1990；151486)。因此，限制再狭窄过程的药物具有显著优点。能抑制血管平滑肌细胞增殖、特别是能抑制PDGF刺激增殖的药物将用于治疗血管增殖性疾病(Molloy，C.J.，DrugDev.Res.，1993；29148；Newby，A.C.；George，S.J.，心血管研究(Cardiovasc.Res.)，1993；271173)。美国专利5,387,600中公开了用作ACAT抑制剂的式I2-巯基苯并咪唑类化合物U.S.4,814,329公开了用作抗血脂过多药的下述式II的2-硫代苯并咪唑类化合物，其中R是C1-C4烷基和C2-C4羟烷基DE4212748公开了用作AII拮抗剂的N-联苯基甲基苯并咪唑类化合物。U.S.5,128,359中公开了用于治疗动脉粥样硬化症的1-苄基苯并咪唑-2-链烷酸衍生物。本发明提供了一组2-取代苯并咪唑衍生物，它们适用作平滑肌细胞增殖抑制剂，并用作治疗平滑肌细胞过度增殖表征的病症，如再狭窄的治疗组合物。因此，本发明提供了式I化合物或其可药用盐其中R1代表取代苯基，其中所述取代基独立地为一个或两个卤原子、各自含有1至6个碳原子的烷基、羧基或各自含有2至7个碳原子的烷氧羰基；R2代表H或含有1至6个碳原子的烷基；R3和R4独立地代表H，含有1至6个碳原子的烷基，卤素或硝基；以及n代表1，2或3。当R3或R4代表卤素时，优选氯或氟。当R1代表被卤素取代时，卤素优选氯或氟。R2优选代表H且n优选代表1。当R1代表烷氧羰基时，优选为甲氧基羰基或乙氧羰基。当任一基团代表含有1至6个碳原子的烷基时，它可以是直链或支链的，并优选含有1至4个碳原子的烷基，更具体讲，为甲基、乙基、正-或异丙基或为正-、异-、仲-或叔-丁基。特别优选的本发明化合物是·5(6)-氯-2-(3，4-二氯苄硫基)-6(5)-氟-1H-苯并咪唑或其可药用盐；·2-(3，4-二氯苄硫基)-5-硝基-1H-苯并咪唑或其可药用盐；·2-(3，4-二氯苄硫基)-1H-苯并咪唑或其可药用盐；·4-(1H-苯并咪唑-2-基硫基甲基)苯甲酸甲酯或其可药用盐；·4-(5-硝基-1H-苯并咪唑-2-基硫基甲基)苯甲酸甲酯或其可药用盐。本发明的2-取代苄硫基化合物可按下述反应流程中所示的一般反应步骤制备非市售的2-巯基苯并咪唑(1)可用标准方法制备。例如，通过将适当取代的1，2-二氨基苯与黄原酸乙酯钾在乙醇/水中回流4小时，可以得到化合物1。通过在乙醇中回流24小时用适当取代的苯烷基溴烷基化1，得到取代的硫代化合物2，为氢溴酸盐。通过用饱和碳酸钠溶液处理，将此化合物转化成碱。随后用标准方法将碱转化成盐酸盐。其中R2代表烷基的化合物用常规方法制备。因此，本发明提供了制备式I化合物的方法，包括(a)使其中的R3和R4定义同上的取代1，2-二氨基苯与下式黄原酸酯反应其中R5代表C1-C4烷基，且M代表碱金属，得到定义同上的式I化合物，(b)使式1化合物与R1(CH2)nBr(其中R1和n的定义同上)反应，得到如上定义的式2化合物，(c)将所得化合物转化成相应的碱或任选地将碱转化相应的盐，和(d)任选地在此方法的适当阶段转化其中R2代表氢的化合物成R2代表含1至6个碳原子的烷基的相应化合物。可药用的酸加成盐衍生自这些有机和无机酸乙酸，乳酸，柠檬酸，富马酸，酒石酸，琥珀酸，马来酸，丙二酸，盐酸，氢溴酸，磷酸，硝酸，硫酸，甲磺酸，甲基苯磺酸，以及已知的可接受的类似酸。对于具有酸性取代基的化合物如羧酸化合物，可药用盐还包括碱金属盐(钠或钾盐)，碱土金属盐(钙或镁盐)以及铵盐。本发明包括仅由本发明苯并咪唑类化合物本身或它们与赋形剂(即无药理作用的可药用物质)一起组成的药物组合物。这类组合物适用于治疗平滑肌细胞过度增殖表征的疾病，其中所述的增殖最常见的是由血管整复外科和移植，如气囊插入血管成形术，血管移植外科，冠状动脉分流术，和心脏移植引起的。其它其中存在有不希望的血管增殖的病症包括高血压，哮喘，和充血性心力衰竭。因此，本发明化合物适于治疗这些疾病和病症。本发明化合物可系统施用，例如可通过静脉注射方式，典型的剂量为0.1-10mg/kg/h，连续施用5-30天，或以低于静脉注射的剂量皮下注射方式或以高于静脉注射的剂量口服方式施用。如果合适的话，采用适当的连续释放装置如支持基质，采用经膜、经皮或其它局部施用途径，还可实现本发明化合物的定域传送。本发明的组合物可与常规赋形剂一同配制，所述赋形剂是例如填料、崩解剂、粘结剂、润滑剂、矫味剂等。它们按常规方式配制。本发明化合物可单独或与固体或液体药用载体一同施用于需要这种治疗的患者。适用的固体载体可包括一种或多种也可以作为矫味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填料、助流剂、压片助剂、粘结剂或片剂崩解剂的物质或胶囊包封材料。对于粉剂，载体为能与细碎活性成分混合的细碎固体。对于片剂，可将活性成分以适当比例与具有需要压制特性的载体混合，并压制成具有所需形状和大小的片剂。粉剂和片剂优选含有多至99％活性成分。合适的固体载体包括，例如，磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、蔗糖、乳糖、糊精、淀粉、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、低熔点蜡和离子交换树脂。液体载体可用于制备溶液、悬浮液、乳剂、糖浆和酏剂。本发明的活性成分可溶于或悬浮在可药用液体载体中，这些载体是例如水、有机溶剂、它们的混合物或可药用的油或脂肪。液体载体中可包含其它合适的药用添加剂如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或渗透调节剂。适合口服和非肠道给药用的液体载体的合适例子包括水(特别是含有上述添加剂如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)，醇(包括一元醇和多元醇如二元醇)及其衍生物，以及油(如精制椰子油和花生油)。对于非肠道给药，载体还可以为油酯如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。无菌液体载体可用于非肠道给药用的灭菌液体形式组合物中。灭菌溶液或悬浮液形式的液体药物组合物可通过如肌内，腹膜内或皮下注射施用。灭菌溶液还可以通过静脉内注射施用。经口给药用的组合物可以是液体或固体组合物形式。优选的药物组合物为单位剂量形式，如片剂或胶囊。在这种形式中，组合物可被细分成含有适当量活性成分的均分单位剂量；单位剂量形式可以是包装组合物，例如包装粉剂、小瓶、安瓿、预填装注射器或含有液体的小囊(sachets)。单位剂量形式可以是，例如，胶囊或片剂本身，或可以是适当数量任何这些组合物的包装形式。因此，本发明的另一方面是提供了药物组合物，其中包括本文所定义的式I化合物或其可药用盐，和可药用载体。治疗平滑肌细胞增殖相关疾病的特定患者所用的剂量必须由主治医生本人决定。其它可变因素包括特定病症和疾病的严重程度、患者的年龄和反应情况。因此，本发明的再一方面提供了用于治疗哺乳动物的本发明所述的式I化合物或其可药用盐。如下所述，采用离体猪主动脉平滑肌细胞，按照改进的Castellot等人(J.Biol.Chem257(19)11256(1982))的方法，测定本发明化合物抑制平滑肌细胞增殖的能力将已仔细去除了脂肪组织的新鲜猪主动脉用含2％抗生素-抗菌素(100x)液体(每毫升含10,000单位青霉素(碱)，10,000μg链霉素(碱)，和25μg两性霉素B；此溶液通过使用青霉素G(钠盐)，硫酸链霉素和商标为Fungizone的两性霉素B溶于0.85％盐水配成，购自GibcoLaboratories，GrandIslandBiologicalCo.，GrandIsland，NY)的无菌磷酸盐缓冲的盐水溶液冲洗。然后将组织在含有I型胶原酶，165U/mL；III型弹性蛋白酶，15U/mL；BSA，2mg/mL；和大豆胰蛋白酶，0.375mg/mL的10-15mL酶溶液中消化，接着在5％CO2气氛中于37℃温育10至15分钟。经过此处理之后，通过用镊子去皮除去外表面外膜。尔后沿纵向切割动脉并铺展开，刮去内皮层。将细胞的中层在酶溶液中冲洗并置于含有10mL酶溶液的新制100mm培养皿内。用小剪刀将细胞中层切碎并在30mL新鲜酶溶液中于37℃下酶切消化2-3小时。消化之后，利用带火焰抛光吸头的无菌巴氏吸管或带200-1000μL无菌吸管吸头的Eppendorf吸管均化中层组织。随后以8000rpm离心悬浮液10分钟，将沉淀悬浮在4-6mL新鲜酶溶液并铺到4-6个带有通气瓶塞的100mm瓶内。然后使细胞生长至融合并用0.25％胰蛋白酶分裂。采用SMC肌动蛋白的抗体测定细胞的纯度和总数量。在次融合条件下，在早期传代(一般3-7次传代)阶段测定细胞。使培养物在16mm(24孔)多孔培养板中于补加有10％胎牛血清和2％抗生素/抗菌素的199培养基中生长。在次融合条件下，将细胞在已知成分的无血清淋巴细胞培养基(AIM-V；Gibco)中放置24-48小时，随后开始试验。通过向除去血清的同步细胞中加入试验化合物、3H-胸苷和血清或特异性生长因子，启动标准试验步骤。对于每一细胞类型，使生长因子和血清刺激物最佳化。将试验化合物以50倍稀释加到每一孔中(20μL/孔)并将培养板在5％CO2气氛下于37℃温育24-36小时。将试验化合物溶于50％乙醇中并以1、10和100μM浓度进行测定。作为对照，在其中RG50872为5μM浓度的每一细胞标本条件下，常规测定RG50872(Bilder，G.A.等人，Am.J.CellPhysiol.，1991；260C721)。当实验完成时，将培养板置于冰上，用冰冷的PBS洗涤三次，并在冰冷的10％三氯乙酸(TCA)中孵育30分钟以除去酸溶蛋白。将每孔中的溶液移入到含有0.4NHCl(500μL/瓶，用于中和NaOH)的闪烁瓶内，并用水(500μL)冲洗每孔两次，达到2mL/闪烁瓶总体积。将闪烁瓶在闪烁计数器上计数测定，无论是对照组还是试验样品，均一式三份。对照组(100％)值由最大刺激细胞得到(由生长因子或血清刺激物产生的结果)。试验值由经生长因子或血清最大刺激并被试验化合物处理过的细胞得到(测定中所用的血小板衍生生长因子为人重组PDGF-AB，购自UpstateBiotechnologyInc.，LakePlacid，NY)。数值以对照的百分数表示，并由这些数值测定IC50。为辨别细胞毒性和化合物预防增殖的能力，采用商业化改进的MTT测定法测试受试化合物。简短地说，是将细胞在24孔培养板中培养至70-80％融合。在开始试验之前，将细胞除血清24-48小时。为确保MTT测定法监测的是细胞毒性而不是增殖作用，在潮湿的CO2培养箱中，于37℃下，将细胞与50mM受试化合物在不含血清的新鲜培养基中温育24小时。当化合物处理完成后，加入MTT指示染料在37℃温育4小时。然后加溶细胞，并将每孔中的等份液样转移到96孔培养板中供分析用。采用ELISA平板读数器记录570nm波长处的吸光度(参考波长630nm)。结果用存活百分率报道，采用无药物(100％存活率)和预加溶(0％存活率)标准。如表I中的数据所示，本发明化合物为有效的平滑肌细胞增殖抑制剂。表1</tables>对于本发明代表性化合物的制备，下面提供了非限制性的说明实施例。实施例15(6)-氯-2-(3，4-二氯苄硫基)-6(5)-氟-1H-苯并咪唑将5(6)-氯-6(5)-氟-1H-苯并咪唑-2-硫醇(2.0g；0.01mol)；3，4-二氯苄基溴(2.4g；0.01mol)，三乙胺(5mL)和乙醇(100mL)的混合物加热回流24小时。蒸除溶剂。残留物溶于乙酸乙酯中并水洗。蒸发有机相，并将残留物用乙酸乙酯结晶。所得固体用乙醇合氯化氢重结晶。收集固体得到标题化合物(2.4g，产率66.5％)，为一盐酸盐，灰白色固体，m.p.243-245℃。元素分析C14H8Cl3FN2S·HCl计算值C，42.24；H，2.28；N，7.04.实测值C，42.16；H，2.25；N，7.14.质谱(+FAB，[M+H]+)m/z361/363/365.1HNMR(DMSO-d6；400MHz)δ12.5(brs，2H)，7.77(s，1H)，7.72(d，1H)，7.58(d，1H)，7.55(d，1H)，7.46(d，1H)和4.68ppm(s，2H).实施例22-(3，4-二氯苄硫基)-5-硝基-1H-苯并咪唑将5-硝基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(1.95g，0.01mol)和3，4-二氯苄基溴(2.4g，0.01mol)的混合物在乙醇(100mL)中加热回流20小时。然后浓缩混合物。过滤收集固体，并将固体溶于EtOAc/H2O混合物中，加碳酸氢钠至呈碱性。分离有机相并蒸发溶剂。将残留物溶于乙醇，并将此溶液用氯化氢饱和。随后浓缩溶液至沉淀点。尔后收集固体，得到标题化合物(2.3g，产率59％)，为一盐酸盐，灰白色固体，m.p.232-234℃(分解)。质谱(EI；M+)m/z353/355/347.元素分析C14H9Cl2N3O2S·HCl计算值C，43.04；H，2.58；N，10.76.实测值C，43.24；H，2.47；N，10.69.1HNMR(DMSO-d6；400MHz)δ8.32(s，1H)，8.07(d，1H)，7.78(s，1H)，7.62(d，1H)，7.56(d，1H)，7.49(d，1H)和4.64ppm(s，2H).实施例32-(3，4-二氯苄硫基)-1H-苯并咪唑采用1.5g(0.01mol)1H-苯并咪唑-2-硫醇，按照实施例2所述方法制备标题化合物。得到(2.5g，产率72.4％)标题化合物，为一盐酸盐，白色固体，m.p.247-248℃(分解)。元素分析C14H10Cl2N2S·HCl计算值C，48.64；H，3.21；N，8.10.实测值C，48.74；H，3.07；N，8.15.质谱(EI，M+)m/z308/310/312.1HNMR(DMSO-d6；400MHz)δ7.81(s，1H)，7.63(m，2H)，7.58(d，1H)，7.47(d，1H)，7.37(m，2H)和4.77ppm(s，2H).实施例44-(1H-苯并咪唑-2-基硫基甲基)-苯甲酸甲酯将1H-苯并咪唑-2-硫醇(1.5g，0.01mol)和4-溴甲基苯甲酸甲酯(2.29g；0.01mol)在甲醇(100mL)中加热回流24小时。蒸除溶剂，将残留物溶于乙酸乙酯并用饱和碳酸氢钠溶液和水依次洗涤。蒸发有机相，将残留物溶于甲醇。所得溶液用氯化氢饱和。然后浓缩溶液至沉淀点。收集固体并干燥，得到(1.8g，产率54％)标题化合物，为一盐酸盐，白色固体，m.p.229-231℃。元素分析C16H14N2O2S·HCl计算值C，57.40；H，4.52；N，8.37.实测值C，57.54；H，4.47；N，8.36.质谱(EI，M+)m/z298.1HNMR(DMSO-d6；400MHz)δ7.89(d，2H)，7.62-7.65(m，4H)；7.39(m，2H)，4.89(s，2H)和3.81(s，3H).实施例54-(5-硝基-1H-苯并咪唑-2-基硫基甲基)-苯甲酸甲酯将5-硝基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(1.95g，0.01mol)、4-溴甲基苯甲酸甲酯(2.29g，0.01mol)、三乙胺(2mL)和乙醇(100mL)的混合物加热回流4.5小时。蒸除溶剂，将残留物溶于乙酸乙酯并水洗。蒸发有机相，残留物用乙酸乙酯/己烷结晶。将所得固体溶于甲醇并将溶液用氯化氢饱和。蒸发甲醇。残留物用乙酸乙酯处理。收集固体，得到标题化合物(1.4g，41％)，为一盐酸盐，白色固体，m.p.228-230℃(分解)。元素分析C16H13N3O4S·HCl计算值C，50.60；H，3.72；N，11.06.实测值C，50.82；H，3.68；N，10.92.质谱(+FAB，[M+H]+)m/z344.1HNMR(DMSO-d6；400MHz)δ8.32(s，1H)，8.06(d，1H)，7.88(d，2H)，7.62(m，3H)，5.0-7.4(brs，4H)，4.67(s，2H)，和3.81ppm(s，3H).权利要求1.下式化合物或其可药用盐其中R1代表取代苯基，其中所述取代基独立地代表一个或两个卤原子、各自含有1至6个碳原子的烷基、羧基或各自含有2至7个碳原子的烷氧羰基；R2代表H或含有1至6个碳原子的烷基；R3和R4独立地代表H，含有1至6个碳原子的烷基，卤素或硝基；以及n代表1，2或3。2.权利要求1的化合物，其中R2代表H，R3和R4独立地代表H，氟，氯或硝基以及n代表1。3.权利要求1的化合物，所述化合物为5(6)-氯-2-(3，4-二氯苄硫基)-6(5)-氟-1H-苯并咪唑或其可药用盐。4.权利要求1的化合物，所述化合物为2-(3，4-二氯苄硫基)-5-硝基-1H-苯并咪唑或其可药用盐。5.权利要求1的化合物，所述化合物为2-(3，4-二氯苄硫基)-1H-苯并咪唑或其可药用盐。6.权利要求1的化合物，所述化合物为4-(1H-苯并咪唑-2-基硫基甲基)苯甲酸甲酯或其可药用盐。7.权利要求1的化合物，所述化合物为4-(5-硝基-1H-苯并咪唑-2-基硫基甲基)苯甲酸甲酯或其可药用盐。8.一种药物组合物，包括下式化合物或其可药用盐以及可药用载体其中R1代表取代苯基，其中所述取代基独立地代表一个或两个卤原子、各自含有1至6个碳原子的烷基、羧基或各自含有2至7个碳原子的烷氧羰基；R2代表H或含有1至6个碳原子的烷基；R3和R4独立地代表H，含有1至6个碳原子的烷基，卤素或硝基；以及n代表1，2或3。9.用于治疗哺乳动物的下式化合物或其可药用盐其中R1代表取代苯基，其中所述取代基独立地代表一个或两个卤原子、各自含有1至6个碳原子的烷基、羧基或各自含有2至7个碳原子的烷氧羰基；R2代表H或含有1至6个碳原子的烷基；R3和R4独立地代表H，含有1至6个碳原子的烷基，卤素或硝基；以及n代表1，2或3。10.如权利要求9所述的化合物，其中所述化合物用于治疗与平滑肌细胞增殖有关的疾病或病症。11.预防哺乳动物平滑肌细胞增殖的方法，包括给哺乳动物口服或非肠道施用下式化合物或其可药用盐其中R1代表取代苯基，其中所述取代基独立地代表一个或两个卤原子、各自含有1至6个碳原子的烷基、羧基或各自含有2至7个碳原子的烷氧羰基；R2代表H或含有1至6个碳原子的烷基；R3和R4独立地代表H，含有1至6个碳原子的烷基，卤素或硝基；以及n代表1，2或3。12.根据权利要求11的方法，其中所述平滑肌细胞增殖在血管成形术之后表现为再狭窄。13.制备下式化合物或其可药用盐的方法其中R1代表取代苯基，其中所述取代基独立地代表一个或两个卤原子、各自含有1至6个碳原子的烷基、羧基或各自含有2至7个碳原子的烷氧羰基；R2代表H或含有1至6个碳原子的烷基；R3和R4独立地代表H，含有1至6个碳原子的烷基，卤素或硝基；以及n代表1，2或3；该方法包括(a)将具有下式结构的取代1，2-二氨基苯其中R3和R4的定义同上，与下式黄原酸酯反应其中R5代表C1-C4烷基，且M代表碱金属，产生式1化合物(b)使式1化合物与R1(CH2)nBr反应，其中R1和n的定义同上，产生下式化合物(c)将所得化合物转化成相应的碱或任选地将碱转化相应的盐；(d)并任选地在此方法的适当阶段转化其中R2代表氢的化合物形成R2代表含1至6个碳原子烷基的相应化合物。全文摘要本发明公开了式(Ⅰ)化合物或其可药用盐,其中R文档编号C07D235/28GK1192207SQ96195886公开日1998年9月2日申请日期1996年6月3日优先权日1995年6月7日发明者H·M·艾罗达,C·西-伊尔,T·S·苏尔科斯基申请人:美国家用产品公司