专利名称：光学活性苯并硫杂庚英盐类的生产方法
技术领域：
本发明涉及可用作具有促进骨生成活性和抑制骨吸收活性的药物的原料，光学活性的苯并硫杂庚英衍生物胺盐，和生产它的方法。
本申请人发现了一种光学活性化合物，可用作具骨生成活性和骨吸收活性的药物，例如，骨疾病的预防和治疗药物，并对此化合物已经提出了一个专利申请[EP-A-719782，申请号95120444.5]。
作为光学拆分外消旋体-光学活性化合物的混合物-的方法，在实验室规模以及在非常有限的情况下在工业规模上，通常使用，(1)优选从外消旋体中结晶，(2)使用光学拆分剂的非对映体法，(3)使用填充了光学活性物的柱色谱分离法，(4)利用酶反应立体专一性的分离方法和(5)使用光学活性膜的分离方法。
作为对降麻黄碱进行光学异构体光学拆分的例子，其说明可在例如JPA S60(1985)-224672，JPA S48(1973)-23724(USP-3966752)，Liebigs Ann.Chem.P.1995(1982)和EP-A-128684中找到。然而，这些只不过是对某一特定化合物进行尝试的例子。换句话说，由于并没有对光学异构体的光学拆分确立一般的规则，当进行光学异构体的光学拆分时，就不得不在相关领域的现有技术水平下，对各个化合物试验各种各样的方法。
迄今，上述的可用作骨疾病预防和治疗药物的光学活性化合物原料的光学活性苯并硫杂庚英衍生物，尤其是光学活性3-苯并硫杂庚英-2-羧酸衍生物的生产是通过，例如将1、2、4、5-四氢-4-甲基-7、8-亚甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫杂庚英-2-羧酸的一种外消旋异构体与扁桃酸甲酯反应，随后利用产生的酯衍生物非对映体溶解性的差别，通过重结晶进行的。然而，这一方法需要酯键的形成和再断裂，并产生相当大量非目的副产物，这就需要复杂的纯化步骤，导致低产率，因此要实现工业规模的生产，需解决许多遗留问题。
在这种情况下，需要开发一种有效地生产光学活性苯并硫杂庚英衍生物，尤其是基本纯净的(2R，4S)-1、2、4、5-四氢-4-甲基-7、8-亚甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫杂庚英-2-羧酸的光学活性体的方法。
而且，由于上述的可用作骨疾病预防和治疗药物的光学活性化合物在其药物活性和可吸收性(尤其是口服可吸收性)不同，这取决于光学活性体的种类，需要生产一种药物活性和可吸收性优异的特定的光学活性化合物。因此，需要开发一种生产光学活性苯并硫杂庚英衍生物的方法，这种衍生物是生产特定的光学活性化合物的原料。
考虑到上面的情况，本发明人进行了刻苦的研究工作，以发现一种工业上有利的通过简单步骤高纯度高产率地生产光学活性苯并硫杂庚英衍生物的方法，结果，他们意外地发现，非常纯的光学活性苯并硫杂庚英衍生物可容易地高产率地生产，它是将外消旋混合物，反式-1、2、4、5-四氢-4-甲基-7、8-亚甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫杂庚英-2-羧酸与一光学活性胺反应形成一种新的光学活性胺盐，然后分离之，这样就完成了本发明。
更具体地，本发明涉及(1)一种生产光学活性苯并硫杂庚英衍生物胺盐的方法，其特征是将由式(I)表示的苯并硫杂庚英衍生物
其中R代表低级烷基，与一种光学活性的胺反应；(2)根据(1)的方法，其中光学活性胺是一种光学活性苯基氨基烷醇；(3)根据(2)的方法，其中光学活性苯基氨基烷醇是一种由式(II)表示的化合物的光学活性体
其中R1代表任意取代的苯基；R2，R3，R4独立地代表氢或低级烷基；并且R5代表氢，羟基，低级烷基或低级烷氧基，或其盐；(4)一种生产光学活性苯并硫杂庚英衍生物的方法，其特征是将上面(1)中所述的光学活性苯并硫杂庚英衍生物胺盐进行脱氨基作用；以及(5)一种由式(III)表示的化合物的光学活性体
其中R代表低级烷基；R1代表任意取代的苯基；R2，R3，R4独立地代表氢或低级烷基；并且R5代表氢，羟基，低级烷基或低级烷氧基。
下面进一步说明包含在上面的通式中的各种定义的解释以及本发明的范围和其优选的实施例。
在上述的式(I)和(III)中，由R表示的“低级烷基”由C1-6的直链或支链烷基举例说明，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基和己基，优选C1-4的烷基，例如甲基和乙基。它们中，尤其优选甲基。
在由式(I)表示的化合物中(在下文中称作化合物(I))，存在R和S光学异构体，分别与3-苯并硫杂庚英环的2-和4-位的不对称碳原子相关，也就是说有四种类型的光学异构体，即(2R，4R)-配对的，(2S，4S)-配对的，(2S，4R)-配对的和(2R，4S)-配对的。当使用这四种异构体的混合物(外消旋混合物)时，尤其优选反式-配对的光学异构体，即，两种类型的光学异构物的混合物(外消旋混合物)，即(2S，4R)-配对的和(2R，4S)-配对的。
化合物(I)的实际例子包括(2R，4S)-1、2、4、5-四氢-4-甲基-7、8-亚甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫杂庚英-2-羧酸和(2S，4R)-1、2、4、5-四氢-4-甲基-7、8-亚甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫杂庚英-2-羧酸，优选其混合物(外消旋混合物)。
在上面的式(II)和(III)中，由R1表示的“任意取代的苯基”的苯基可任意地在任何可能的位置具有1到2个任意取代基，取代基的例子包括任意取代的烷氧基(例如C1-3的烷氧基，如甲氧基，乙氧基和丙氧基)，卤素原子(例如氟原子，氯原子，溴原子和碘原子)和任意取代的烷基(例如C1-3的烷基，如甲基，乙基和丙基)。烷氧基和烷基可任意地在任何可能的位置具有1到2个任意的取代基。取代基的例子包括膦酰基和单或二-C1-3烷氧基磷酰基(例如二甲氧基磷酰基和二乙氧基磷酰基)。作为R1，苯基是做为尤其优选的一个而提到的。
在上式(II)和(III)中，R2，R3和R4独立地代表氢或低基烷基。“低级烷基”的例子包括，如前所述由R表示的“低级烷基”，C1-6的直链或支链烷基，优选C1-4的直链或支链烷基，如甲基和乙基，尤其优选甲基。作为R2，更优选氢。当R2是氢时，R3或R4优选氢。尤其更优选所有的R2，R3和R4是氢。
在上述的式(II)和(III)中，R5代表氢，羟基，低级烷基或低级烷氧基。作为“低级烷基”，如上述的由R表示的“低级烷基”的情况一样，是指C1-6的直链或支链烷基，优选C1-4直链或支链烷基如甲基和乙基，尤其优选甲基。作为“低级烷氧基”，是指C1-3的烷氧基，如甲氧基，乙氧基和丙氧基，尤其优选甲氧基。更优选的R5的例子包括氢和羟基。
作为光学活性的胺，是指光学活性的苯基氨基烷醇。
光学活性的苯基氨基烷醇的实际例子包括由上述式(II)所表示的化合物(在下文中称作化合物(II))或其盐的光学活性体。
作为化合物(II)的盐，是指和无机碱的盐，和有机碱的盐，和无机酸的盐，和有机酸的盐以及和碱性或酸性的氨基酸的盐。
优选的和无机碱的盐的例子包括碱金属盐，如钠盐和钾盐；碱土金属盐，如钙盐和镁盐；以及铝盐，铵盐或诸如此类。优选的和有机碱的盐的例子包括那些和，例如三甲胺，三乙胺，吡啶，甲基吡啶，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，二环己基胺N，N′-二苄基乙二胺的盐。优选的和无机酸的盐的例子包括那些和，例如氢氯酸，氢溴酸，硝酸，硫酸和磷酸的盐。优选的和有机酸的盐包括那些和，例如甲酸，乙酸，三氟乙酸，富马酸，草酸，酒石酸，马来酸，柠檬酸，琥珀酸，苹果酸，甲磺酸，苯磺酸或对-甲苯磺酸的盐。优选的与碱性氨基酸的盐的例子包括那些和，例如精氨酸，赖氨酸或鸟氨酸的盐，并且优选的与酸性氨基酸的盐的例子包括那些和，例如天冬氨酸或谷氨酸的盐。化合物(II)的盐优选是与无机酸的盐，尤其优选与氢氯酸或硫酸的盐。
可以使用盐形式的化合物(II)，而优选使用游离形式的化合物(II)。
化合物(II)的实际例子包括降麻黄碱，例如(1R，2S)-降麻黄碱和(1S，2R)-降麻黄碱，或(1S，2S)-2-氨基-1-苯基-1，3-丙二醇，优选降麻黄碱。为了选择性地获得(2R，4S)-配对的化合物(I)光学活性体，化合物(II)更优选是(1R，2S)-降麻黄碱。
化合物(I)与光学活性的胺的反应是通过把化合物(I)与光学活性胺混合进行的，优选在有机溶剂中，随后结晶或重结晶。所用的光学活性胺可以与化合物(I)在特定大约0.3到2当量下的任意比例，并且优选在大约相对于化合物(I)0.5到1当量。反应的温度范围从-20℃到所用溶剂的沸点，优选从0℃(冰冷)到所用熔剂的沸点，更优选室温附近(0℃到30℃)。反应时间范围从刚结晶后到100小时，优选从0.5到50小时，更优选1到10小时。
作为有机溶剂，可使用任何有机溶剂，只要它能溶解化合物(I)并且不干扰反应。
有机溶剂的例子包括芳烃，如苯，甲苯，二甲苯；醚，如二噁烷，四氢呋喃(THF)和二甲氧基乙烷；醇，如甲醇，乙醇和丙醇；酯，如乙酸乙酯；腈，如乙腈；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺；亚砜，如二甲基亚砜；卤代烃，如氯仿，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，1、1、2、2-四氯乙烷；酮，如丙酮和2-丁酮。可以使用这些有机溶剂的适当比例的混合物或其与水的混合物。根据各个反应，当优选确定所用有机溶剂的适当体积时，通常体积的范围是化合物(I)重量的5到100倍。
为了有效地进行光学分析，选择性使用无机碱，如氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钠；或由叔胺，如吡啶，三乙胺和N，N-二甲基苯胺举例说明的有机碱。这些碱相对于化合物(I)的用量是例如0.1到5当量，优选0.5到2当量。
结晶或重结晶的方法是通过使用适当的溶剂按照原本已知的方法进行的。作为溶剂，指的是与上述有机溶剂大体相同的溶剂，优选醚和醇，更优选甲醇和四氢呋喃。在结晶或重结晶的过程中，当根据各个反应优选确定适宜的温度时，温度的实际范围是从-20℃到所用熔剂的沸点，优选从0℃(冰冷)到所用熔剂的沸点，更优选室温附近(0℃到30℃)。在上述的反应中，从过程的效率看，反应使用的有机溶剂优选是与结晶和重结晶过程中同样的溶剂。光学活性苯并硫杂庚英衍生物胺盐可根据需要，任意地按照已知方法通过结晶或重结晶进一步纯化。
利用本发明的方法，可以得到基本纯净的光学活性形式的光学活性的苯并硫杂庚英衍生物的胺盐，所说的胺盐可使用已知的外消旋混合物的光学拆分方法进一步光学纯化。
通过本发明的方法获得的光学活性苯并硫杂庚英衍生物胺盐可通过其脱氨基作用转化成期望的光学活性苯并硫杂庚英衍生物。脱氨基过程是按照已知方法进行的。对于脱氨基过程，是指(i)一个包含与酸(例如HCl，H2SO4和HNO3)反应的过程和(ii)一个包含与碱(NaOH，KOH，K2CO3和NaHCO3)反应的过程，尤其优选(i)。
这样得到的光学活性苯并硫杂庚英衍生物，可用作已经公开于EP-A-719782中的骨疾病预防和治疗药物的原料。
下文详细说明的是1)生产光学活性苯并硫杂庚英衍生物的本方法，和2)通过使用光学活性苯并硫杂庚英衍生物生产用作骨疾病预防和治疗药物的光学活性化合物的方法。
作为化合物(I)，例如在使用(2R，4S)-1、2、4、5-四氢-4-甲基-7、8-亚甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫杂庚英-2-羧酸和(2S，4R)-1、2、4、5-四氢-4-甲基-7、8-亚甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫杂庚英-2-羧酸混合物情况下，按照本发明的方法，可以获得很高纯度光学活性体的(2R，4S)-1、2、4、5-四氢-4-甲基-7、8-亚甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫杂庚英-2-羧酸或(2S，4R)-1、2、4、5-四氢-4-甲基-7、8-亚甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫杂庚英-2-羧酸之一，它不含明显量的另一光学活性体。随后，通过EP-A-719782中所述的方法，这些光学活性体可分别转化成(2R，4S)-N-[4-(二乙氧基磷酰甲基)苯基]-1、2、4、5-四氢-4-甲基-7、8-亚甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫杂庚英-2-甲酰胺和(2S，4R)-N-[4-(二乙氧基磷酰甲基)苯基]-1、2、4、5-四氢-4-甲基-7、8-亚甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫杂庚英-2-甲酰胺，它们是可用作骨疾病预防和治疗药物的光学活性化合物。
这些光学活性化合物的生产是通过上述的光学活性体或其在羧基上的活泼衍生物或盐，与式(IV)表示的化合物作用
其中R6和R7独立地代表低级烷基或将其结合起来的低级亚烷基，或其氨基的活泼衍生物或盐。
作为由R6和R7表示的“低级烷基”，是指如上所述的由R表示的“低级烷基”的C1-6的直链或支链烷基。当R6和R7相互结合形成一个低级亚烷基，
表示
其中n是从2到4的整数。R6和R7优选C1-4的烷基，如甲基和乙基。
优选的羧基上的光学活性活泼衍生物包括酰基卤，酸酐，活化的酰胺和活化的酯，都由通常的方法获得。更特定地，这些优选的活泼衍生物包括酰基氯；酰基叠氮；混合酸酐，如那些与取代磷酸如二烷基磷酸，苯基磷酸，二苯基磷酸，二苄基磷酸和卤代磷酸这样的，或与二烷基亚磷酸，亚硫酸，硫代硫酸或硫酸，或与磺酸如甲磺酸，或与脂肪酸如乙酸，丙酸，丁酸，异丁酸，新戊酸，戊酸，异戊酸或三氯乙酸，或与芳香羧酸如苯甲酸；对称酸酐；与咪唑，4-取代咪唑，二甲基吡唑，三唑或四唑的活化酰胺；活化的酯，如氰甲基酯，甲氧基甲基酯，二甲基亚胺甲基酯，乙烯基酯，炔丙基酯，对-硝基苯酯，三氯苯酯，五氯苯酯，甲磺酰苯基酯，苯基偶氮苯基酯，苯硫基酯，对-硝基苯基酯，对-甲基苯硫基酯，羧基甲硫基酯，吡喃基酯，吡啶基酯，哌啶基酯和8-喹啉硫基酯；和与N-羟基化合物如N，N-二甲基羟胺，1-羟基-2-(1H)-吡啶酮，N-羟基琥珀酰亚胺，N-羟基邻苯二甲酰亚胺，1-羟基-1H-苯并三唑和N-羟基-5-降冰片烷-2，3-二甲酰亚胺的酯。这些活泼衍生物可根据所用光学活性体的种类任意选用。
化合物(IV)氨基处优选的活泼衍生物包括席夫碱型的由化合物(IV)与羰基化合物如醛(例如乙醛)或酮(例如丙酮)反应形成的亚氨或烯胺形的互变异构体；由化合物(IV)与甲硅烷基化合物如二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺，单(三甲基甲硅烷基)乙酰胺或二(三甲基甲硅烷基)脲反应形成的甲硅烷基衍生物；和由化合物(IV)与三氯化磷和光气反应生成的衍生物。
优选的光学活性体或化合物(IV)的活泼衍生物的盐包括与碱的盐，由碱金属盐如钠盐和钾盐举例说明；碱土金属盐如钙盐和镁盐；铵盐；和有机碱盐如三甲胺盐，三乙胺盐，吡啶盐，甲基吡啶盐，二环己基胺盐和N，N-二苄基乙二胺盐。
该反应一般在常规溶剂中进行，例如水，醇如甲醇，乙醇，丙酮，二噁烷，乙腈，氯仿，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，四氢呋喃，乙酸乙酯，N，N-二甲基甲酰胺或吡啶，但也可以在任何其它有机溶剂中进行，只要它不干扰反应。这些普通溶剂可与水混合使用。
当使用游离形式的光学活性体或化合物(IV)或其盐时，该反应优选在常规缩合剂存在下进行，如N，N′-二环己基碳二亚胺；N-环己基-N′-吗啉代乙基碳二亚胺；N-环己基-N′-(4-二乙氨基环己基)碳二亚胺；N，N′-二乙基碳二亚胺；N，N′-二异丙基碳二亚胺；N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺或它的氢氯化物；N，N′-羰基二(2-甲基咪唑)；1，5-亚戊基乙烯酮-N-环己基亚胺；二苯基乙烯酮-N-环己基亚胺；乙氧基乙炔；1-烷氧基-1-氯乙烯；亚磷酸三烷基酯；多聚磷酸乙酯；多聚磷酸异丙酯；氧氯化磷；二苯基磷酰基叠氮；亚硫酰氯；草酰氯；卤代甲酸低级烷基酯如氯代甲酸乙酯和氯代甲酸异丙酯；三苯膦；2-乙基-7-羟基苯并异噁唑鎓盐，2-乙基-5-(间磺基苯基)异噁唑鎓氢氧化物分子内盐；N-羟基苯并三唑；1-(对氯苯磺酰氧基)-6-氯-1H-苯并三唑；或N，N′-二甲基甲酰胺与亚硫酰氯，光气，氯代甲酸三氯甲基酯，氧氯化磷等的反应制备的所谓Vilsmeier′s试剂。还优选在N-羟基苯并三唑或N-羟基-5-降冰片烷-内-2，3-二甲酰亚胺存在下使用缩合剂如N，N′-二环己基碳二亚胺。
该反应也可以在无机或有机碱存在下进行，例如碱金属碳酸氢盐，三(低级)烷基胺，吡啶，N-(低级)烷基吗啉或N，N-二(低级)烷基苄基胺。虽然反应温度不受限制，但该反应一般在冷却至加热条件下(-10℃到120℃)进行。反应时间一般约0.5到100小时，优选约1到50小时。
这样得到的光学活性化合物可通过已知的分离纯化方法分离纯化，如浓缩，减压浓缩，溶剂萃取，结晶，重结晶，复溶和层析。
这样就生产出了一种药物活性和可吸收性优异的特定光学活性化合物。
由式(III)表示的化合物(下文中称化合物(III))的光学活性体是通过化合物(I)与化合物(II)的光学活性体或其盐反应生产的。该反应是按照上述的化合物(I)与光学活性胺的反应进行的。
这样得到的化合物(III)的光学活性体是用来合成基本纯净状态下的光学活性苯并硫杂庚英衍生物的非常有利的中间体。
化合物(III)的光学活性体尤其优选(2R，4S)-1、2、4、5-四氢-4-甲基-7、8-亚甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫杂庚英-2-羧酸·(1R，2S)-降麻黄碱盐。
下面的工作实施例和参考实施例将更详细地阐述本发明，但这些只不过是实施例，决不是要限制本发明的范围。在不背离本发明的范围下，这些实施例可被一定程度的修改。
NMR谱是由Bruker DPX-300光谱仪测定，使用四甲基硅烷作为内标或外标，并且所有的δ值用PPM表示。用于表示溶液的百分数(％)是指在100ml的溶液中的克数。
光学活性体的光学纯度是依据面积百分比表示的，它是通过使用反相柱，使20μl的溶解有2mg光学活性苯并硫杂庚英衍生物的胺盐于20ml的流动相中的溶液经过高效液相色谱测定的。(高效液相色谱条件)柱ULTRON ES-CD(Shinwa Kako KK)150×6.0mmI.D.流动相0.02M KH2PO4(pH3.0)∶甲醇∶乙腈＝9∶1∶1(V/V/V)洗脱速度1.4ml/分检测紫外236nm工作实施例中各符号意思如下。
s单峰d双重峰t三重峰q四重峰dd双二重峰br s宽单峰J偶合常数Hz赫兹工作实施例1(2R，4S)-1、2、4、5-四氢-4-甲基-7、8-亚甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫杂庚英-2-羧酸·(1R，2S)-降麻黄碱盐的生产。
在5ml甲醇中悬浮0.5g的1、2、4、5-四氢-4-甲基-7、8-亚甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫杂庚英-2-羧酸的外消旋混合物(含量99.5％；反式化合物88.1％，顺式化合物11.4％)。向此悬浮物中加入0.27g(1当量)的(1R，2S)-降麻黄碱，它一度变成一溶液，在大约5分钟后结晶。然后，让晶体在室温(25℃)老化30分钟。过滤收集晶体，用5ml冷的甲醇洗涤并在室温减压干燥过夜，得到0.25g基本上纯净的(2R，4S)-1、2、4、5-四氢-4-甲基-7、8-亚甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫杂庚英-2-羧酸·(1R，2S)-降麻黄碱盐的无色结晶[HPLC面积百分比(2R，4R)∶(2S，4S)∶(2S，4R)∶(2R，4S)＝0.7％∶0％∶3.7％∶95.3％]。
降麻黄碱盐通过从甲醇中重复的重结晶进一步纯化得到无色结晶[HPLC面积百分比(2R，4R)∶(2R，4S)＝1.3％∶98.1％]，m.p.197.0-198.5℃。施光度[α]D23-195.5℃(C0.1，MeOH)IR(cm-1，KBr)3290，1663，1630，1400，1258，1075，10501H-NMR(CD3OD，300MHz)δ1.08(3H，d，J＝6.8Hz，Me)，1.42(3H，d，J＝6.8Hz，Me)，3.23(1H，dd，J＝2.2，12.8Hz)，3.36(1H，dd，J＝2.2，12.7Hz)，3.43(1H，d，J＝12.7Hz)，3.47-3.51(1H，m)，4.22(1H，q，J＝7.0Hz)，4.59(1H，br s)，4.93(1H，d，J＝3.5Hz)，6.02(2H，s)，6.81(1H，s)，7.29-7.33(1H，m)，7.39(4H，m)，7.44(1H，s)对C22H25NO6S·H2O的元素分析计算值C，58.78；H，6.05；N，3.12测定值C，58.65；H，6.00；N，3.01工作实施例2(2R，4S)-1、2、4、5-四氢-4-甲基-7、8-亚甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫杂庚英-2-羧酸·(1S，2S)-2-氨基-1-苯基-1、3-丙二醇盐的生产在15ml的THF中悬浮0.5g的1、2、4、5-四氢-4-甲基-7、8-亚甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫杂庚英-2-羧酸的外消旋混合物(含量99.5％；反式化合物88.1％，顺式化合物11.4％)。向此悬浮物中加入0.3g(1当量)的(1S，2S)-2-氨基-1-苯基-1、3-丙二醇，使成为溶液，随后结晶。然后让晶体在室温(25℃)老化30分钟。过滤收集结晶，例如使用玻璃滤器，用5ml THF洗涤结晶，随后在室温减压干燥过夜，得到0.37g基本纯净的(2R，4S)-1、2、4、5-四氢-4-甲基-7、8-亚甲二氧基-5苯并硫杂庚英-2-羧酸·(1S，2S)-2-氨基-1-苯基-1、3-丙二醇盐的无色结晶[HPLC面积百分比(2R，4R)∶(2S，4S)∶(2S，4R)∶(2R，4S)＝0.6％∶0.6％∶8.3％∶85.6％]。工作实施例3(2S，4R)-1、2、4、5-四氢-4-甲基-7、8-亚甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫杂庚英-2-羧酸·(1S，2R)-降麻黄碱盐的生产在340ml甲醇中悬浮20.00g1、2、4、5-四氢-4-甲基-7、8-亚甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫杂庚英-2-羧酸的外消旋混合物(含量100％；反式化合物87.1％，顺式化合物12.9％)。在室温下向此悬浮物中加入11.01g(1当量)的(1S，2R)-降麻黄碱，随后搅拌1小时。过滤收集产生的晶体，用80ml冷甲醇洗涤晶体，并在室温下减压干燥一夜以上，得到10.39g基本纯净的(2S，4R)-1、2、4、5-四氢-4-甲基-7、8-亚甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫杂庚英-2-羧酸·(1S，2R)-降麻黄碱盐的无色结晶[HPLC面积百分比(2R，4R)∶(2S，4S)∶(2S，4R)∶(2R，4S)＝0％∶0.7％∶94.2％∶4.0％]。通过从甲醇中重复重结晶进一步纯化降麻黄碱盐得到无色结晶(3.85g)[HPLC面积百分比(2S∶4S)∶(2S，4R)＝1.5％∶97.9％]。工作实施例4(2S，4R)-1、2、4、5-四氢-4-甲基-7、8-亚甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫杂庚英-2-羧酸的生产在20ml水中溶解3.85g大体上纯粹的(2S，4R)-1、2、4、5-四氢-4-甲基-7、8-亚甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫杂庚英-2-羧酸·(1S，2R)降麻黄碱盐[HPLC面积百分比(2S，4S)∶(2S，4R)＝1.5％∶97.9％]。向此溶液中加入1N HCl30ml，通过加入50mlTHF和50ml乙酸乙酯进行萃取。合并有机层并每次用30ml水洗涤两次，无水MgSO4干燥，随后在减压下浓缩得2.42g基本纯净的(2S，4R)-1、2、4、5-四氢-4-甲基-7、8-亚甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫杂庚英-2-羧酸的无色结晶[HPLC面积百分比(2S，4S)∶(2S，4R)＝0.9％∶98.9％]。工作实施例5(2S，4R)-1、2、4、5-四氢-4-甲基-7、8-亚甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫杂庚英-2-羧酸·(1R，2S)-降麻黄碱盐的生产在12ml甲醇中悬浮2.42g基本纯净的(2S，4R)-1、2、4、5-四氢-4-甲基-7、8-亚甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫杂庚英-2-羧酸(含量99.8％；反式化合物98.9％，顺式化合物0.9％)。向此悬浮物加入1.33g(1当量)的(1R，2S)-降麻黄碱。
然后，通过与工作实施例1中大体相同的步骤，得到了1.47g基本纯净的(2S，4R)-1、2、4、5-四氢-4-甲基-7、8-亚甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫杂庚英-2-羧酸·(1R，2S)-降麻黄碱盐的无色结晶[HPLC面积百分比(2S，4S，)∶(2S，4R)＝0.4％∶99.3％]。m.p.193.0-194.0℃。旋光度[α]D23+157.0℃(C0.1，MeOH)IR(cm-1，KBr)3610，1670，1625，1510，1490，1250，10421H-NMR(CD3OD，300MHz)δ1.08(3H，d，J＝6.8Hz，Me)，1.42(3H，d，J＝6.8Hz，Me)，3.23(1H，dd，J＝1.9，12.7Hz)，3.35(1H，s)，3.37(1H，dd，J＝2.0，13.0Hz)，3.42(1H，d，J＝12.6Hz)，3.48-3.51(1H，m)，4.21(1H，q，J＝7.0Hz)，4.94(1H，d，J＝3.5Hz)，6.02(2H，s)，6.80(1H，s)，7.30-7.33(1H，m)，7.39(4H，m)，7.44(1H，s)对C22H25NO6S·0.5MeOH·0.5H2O的元素分析计算值C，59.19；H，6.18；N，3.07测定值C，58.95；H，6.19；N，2.94工作实施例6(2R，4S)-1、2、4、5-四氢-4-甲基-7、8-亚甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫杂庚英-2-羧酸的生产在20ml 1N HCl中溶解2g基本纯净的(2R，4S)-1、2、4、5-四氢-4-甲基-7、8-亚甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫杂庚英-2-羧酸·(1R，2S)-降麻黄碱盐[HPLC面积百分比(2R，4R)∶(2R，4S)＝0.5％∶99.5％]。溶液用每次20ml乙酸乙酯萃取两次。乙酸乙酯层用每次20ml水洗涤两次，无水MgSO4干燥，随后通过减压浓缩得到1.22g基本纯净的(2R，4S)-1、2、4、5-四氢-4-甲基-7、8-亚甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫杂庚英-2-羧酸的无色结晶[产率94％，HPLC面积百分比(2R，4R)∶(2R，4S)＝0.6％、99.4％]，m.p.194.0-195.0℃。旋光度[α]D23-210.8℃(C0.50，MeOH)IR(cm-1，KBr)1730，1700，1660，1620，1500，1480，1375，1280，1250，10401H-NMR(CDCl3)δ1.54(3H，d，J＝7Hz，Me)，3.22(1H，dd，J＝5，15Hz)，3.41(1H，dd，J＝12，14Hz)，3.60(1H，dd，J＝5，12Hz)，4.05(1H，q，J＝7Hz)，6.05(2H，q，J＝1Hz)，6.69(1H，s)，7.52(1H，s)对C13H12O5S的元素分析计算值C，55.71；H，4.32测定值C，55.54；H，4.38工作实施例7(2R，4S)-1、2、4、5-四氢-4-甲基-7、8-亚甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫杂庚英-2-羧酸·(1R，2S)-降麻黄碱盐的生产在500ml的甲醇-水(体积比1∶1)中悬浮50.6g1、2、4、5-四氢-4-甲基-7、8-亚甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫杂庚英-2-羧酸的外消旋混合物(含量98.8％；反式化合物90.2％，顺式化合物9.6％)。向此悬浮物中加入25ml三乙胺，加热使之变成溶液。向此溶液中加入13.6g(0.5当量)的(1R，2S)-降麻黄碱。混合物一度成为溶液，大约10分钟后结晶，随后冷却到30℃约60分钟以上，然后到5℃。晶体在同样的温度老化60分钟。过滤收集产生的晶体，用200ml冷的甲醇-水(体积1∶1)洗涤，在35℃减压干燥得到29.9g基本纯净的(2R，4S)-1、2、4、5-四氢-4-甲基-7、8-亚甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫杂庚英-2-羧酸·(1R，2S)-降麻黄碱盐的无色结晶[HPLC面积百分比(2R，4R，)∶(2S，4S)(2S，4R)∶(2R，4S)＝0.86％∶0.46％∶0.50％∶97.9％]。工作实施例8(2R，4S)-1、2、4、5-四氢-4-甲基-7、8-亚甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫杂庚英-2-羧酸·(1R，2S)-降麻黄碱盐的生产向1.33L的甲醇中加入300g的1、2、4、5-四氢-4-甲基-7、8-亚甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫杂庚英-2-羧酸的外消旋混合物(含量99.9％；反式化合物82.4％，顺式化合物17.5％)，随后搅拌5分钟。通过加入1.33L的水使混合物悬浮。向此悬浮物中加入109.4g三乙胺，加热(50℃)使之成为溶液。向此溶液中一气加入81.6g(0.5当量)事前已溶于甲醇-水(体积比1∶1)的(1R，2S)-降麻黄碱盐。向这样得到的混合物中加入(2R，4S)-1、2、4、5-四氢-4-甲基-7、8-亚甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫杂庚英-2-羧酸·(1R，2S)-降麻黄碱盐的晶种，搅拌12分钟使结晶。在冷却至32℃约60分钟以上和然后冷却至5℃约60分钟以上后，在3到5℃进行结晶和老化60分钟。过滤收集产生的晶体，用1000ml冷的甲醇-水(体积比1∶1)洗涤，并在35℃减压干燥得174.8g基本纯净的(2R，4S)-1、2、4、5-四氢-4-甲基-7、8-亚甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫杂庚英-2-羧酸·(1R，2S)-降麻黄碱盐的无色结晶[HPLC面积百分比(2R，4R)∶(2S，4S)∶(2S，4R)∶(2R，4S)＝0.94％∶0.31％∶0.46％∶98.0％]。工作实施例9(2R，4S)-1、2、4、5-四氢-4-甲基-7、8-亚甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫杂庚英-2-羧酸的生产在554ml丙酮中悬浮138.4g基本纯净的(2R，4S)-1、2、4、5-四氢-4-甲基-7、8-亚甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫杂庚英-2-羧酸·(1R，2S)-降麻黄碱盐[HPLC面积百分比(2R，4R)∶(2S，4S)∶(2S，4R)∶(2R，4S)＝0.94％∶0.31％∶0.46％∶98.0％]。向此溶液中加入353ml 1N HCl，当溶解时开始结晶。在室温(28℃)进行结晶和老化30分钟，并且在加入478ml水后再进行结晶和老化30分钟。过滤收集产生的晶体，用830ml水洗涤并在40℃减压干燥得81.4g基本纯净的(2R，4S)-1、2、4、5-四氢-4-甲基-7、8-亚甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫杂庚英-2-羧酸的无色结晶[产率90.4％，HPLC面积百分比(2R，4R)∶(2S，4S)∶(2S，4R)∶(2R，4S)＝0.09％∶0％∶0％∶99.9％]。
根据本发明的方法，可以通过简单方便的步骤以良好的收率高纯度地高效地生产出可用做骨疾病预防和治疗药物的光学活性化合物原料的光学活性苯并硫杂庚英衍生物，也就是(2R，4S)-1、2、4、5-四氢-4-甲基-7、8-亚甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫杂庚英-2-羧酸。因此本发明提供了一种工业规模的非常有利的方法。
而且，可以通过本发明的方法生产的光学活性苯并硫杂庚英衍生物可用作合成在EP-A-719782中所述的用作骨疾病预防和治疗药物的光学活性化合物的原料。
权利要求
1.一种生产光学活性苯并硫杂庚英衍生物胺盐的方法，其特征是将式
表示的苯并硫杂庚英衍生物，其中R代表低级烷基，与光学活性的胺反应。
2.根据权利要求1的方法，其中R是甲基。
3.根据权种要求1的方法，其中光学活性的胺是一种光学活性苯基氨基烷醇。
4.根据权利要求3的方法，其中光学活性苯基氨基烷醇是一种由式
表示的化合物的光学活性体，其中R1代表任意取代的苯基；R2，R3和R4独立地代表氢或低级烷基；并且R5代表氢，羟基，低级烷基或低级烷氧基，或其盐。
5.根据权利要求4的方法，其中式(II)表示的化合物是降麻黄碱。
6.一种生产光学活性苯并硫杂庚英衍生物的方法，其特征是将如权利要求1中所要求的光学活性苯并硫杂庚英衍生物胺盐进行脱氨基作用。
7.一种由式
表示的化合物的光学活性体，其中R代表低级烷基，R1代表任意取代的苯基；R2，R3和R4独立地代表氢或低级烷基；并且R5代表氢，羟基，低级烷基或低级烷氧基。
8.根据权利要求7的光学活性体，它是(2R，4S)-1、2、4、5-四氢-4-甲基-7、8-亚甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫杂庚英-2-羧酸·(1R，2S)-降麻黄碱盐。
全文摘要
一种生产光学活性苯并硫杂庚英衍生物胺盐的方法,其特征是将由式(Ⅰ)表示的苯并硫杂庚英衍生物与光学活性胺反应,其中R代表低级烷基。
文档编号C07D495/04GK1191538SQ96195800
公开日1998年8月26日 申请日期1996年7月23日 优先权日1995年7月24日
发明者前田祥治, 池内元树, 薮野繁男 申请人:武田药品工业株式会社