作为歧化超氧化物有效催化剂的含氮大环配位体的锰或铁复合物的制作方法

专利名称：作为歧化超氧化物有效催化剂的含氮大环配位体的锰或铁复合物的制作方法
本申请是未决申请08/468，854(申请日期1995年6月6日)的部分继续申请。
本发明背景1.本发明的领域本发明涉及作为歧化超氧化物有效催化剂的化合物，更具体地说，本发明涉及催化歧化超氧化物的含氮的十五元大环配位体的锰或铁复合物。2.有关的技术按照反应式(1)，超氧化物歧化酶催化超氧化物转变成氧和过氧化氢(以下称为歧化作用)。由
超氧化物得到的反应活性的氧代谢产物对各种炎性疾病和病患的组织病理学有效，所述炎性疾病和病患有例如局部心肌缺血的再灌注损伤、炎性肠疾病、类风湿性关节炎、骨关节病、动脉粥样硬化、高血压、转移瘤、牛皮癣、器官移植排异反应、辐射引起的损伤、哮喘、流感、中风、烧伤和外伤。例如参见Bulkley，G.B.，反应活性氧代谢产物与再灌注损伤网状内皮细胞功能的异常触发，The Lancet，Vol.344，pp.934-36，October1，1994；Grisham，M.B.，肠道炎性疾病中的氧化剂和自由基，The Lancet，Vol.344，pp.859-86 l，September 24，1994；Cross，C.E.et al.，反应活性氧物质与肺，The Lancet，Vol.344，pp.930-33，October 1，1994；Jenner，P.，神经变性疾病中的氧化损伤，TheLancet，Vol.344，pp.796-798，September 17，1994；Cerutti，P.A.，Oxy-radicals和cancer，The Lancet，Vol.344，pp.862-863，Septermber24，1994，Simic，M.G.，et al，生物医学中的氧自由基，Basic LifeSciences，Vol.49，Plenum Press，New York和London，1988；WeissJ.Cell.Biochem.，1991 Suppl.15C，216 Abstract C110(1991)；Petkau，A.，Cancer Treat.Rev.13，17(1986)；McCord，J.Free RadicalsBiol.Med.，2，307(1986)；和Bannister，J.V.et al，Crit.Rev.Biochem.，22111(1987)。上述参考文献“The Lancet”叙述了由超氧化物得到游离基与各种疾病之间的联系。尤其是，Bulkley和Grisham专门叙述了超氧化物的歧化作用与最终疾病治疗之间的联系。
人们还知道，超氧化物与内皮细胞衍生血管舒张因子(EDRF)的损坏有关，所述超氧化物已被确定为氧化氮(NO)，并且超氧化物歧化酶可以使EDRF免于被破坏。这提示由超氧化物得到的活性氧在血管痉挛、血栓形成和动脉粥样硬化的发病机理中的重要作用。例如参见Gryglewski，R.J.et al.，“超氧化物阴离子与内皮细胞衍生的血管松驰因子衰竭有关”Nature，Vol.320，pp.454-56(1986)和Palmer，R.M.J.etal.，“氧化氮释放是内皮细胞衍生的松驰因子之生物活性的原因”Nature，Vol.327，pp.523-26(1987)。
为了表明降低超氧化物含量在上述疾病中的治疗作用，用天然的、重组的和改良的超氧化物歧化酶进行的临床试验和动物研究已经完成或正在进行。但是，应用超氧化物歧化酶作为有效的治疗药物已出现了许多问题，其中包括口服没有作用、在体内半衰期短、由非人得到的酶的免疫性以及不良的组织分布。
本发明概要本发明的目的是提供可作为至少部分由超氧化物介导所致炎性疾病或病患治疗剂的超氧化物歧化酶(SOD)的低分子量的模仿物，其为含氮十五元大环配位体的锰或铁复合物。本发明的另一目的是提供含氮十五元大环配位体的锰(II)或铁(III)复合物，它们可用作为具有改进的动力学稳定性、改进的氧化稳定性和改进的氢键的磁共振成象(MRI)的造影剂。本发明再一目的是提供其中磁共振成象(MRI)造影剂的生物分布可以被控制的磁共振成象(MRI)造影剂。
本发明提供了含氮十五元大环配位体的锰或铁复合物，其中大环配位体中至少一对相邻碳原子可以由烷基、链烯基、炔基、环烷基或环烯基取代，这里，在相邻的碳原子上至少一个取代基可以由下述基团取代-OR10、-NR10R11、-COR10、-CO2R10、-CONR10R11、-O-(-(CH2)a-O)b-R10、-SR10、-SOR10、-SO2R10、-SO2NR10R11、-N(OR10)(R11)、-P(O)(OR10)(OR11)、-P(O)(OR10)(R11)和-OP(O)(OR10)(OR11)，其中R10和R11独立地选自氢或烷基，a和b独立地选自1～6的整数。
本发明详细叙述本发明涉及催化超氧化物转变成氧和过氧化氢的含氮十五元大环配位体的锰或铁复合物。所述复合物可以用下式表示，
其中在该大环相邻碳原子上至少一对选自R9或R′9和R或R′、R1或R′1和R2或R′2、R3或R′3和R4或R′4、R5或R′5和R6或R′6以及R7或R′7和R8或R′8的“R”基团为取代的烷基、取代的链烯基、取代的炔基、取代的环烷基或取代的环烯基，其中取代基独立地选自以下一组基团-OR10、-NR10R11、-COR10、-CO2R10、-CONR10R11、-O-(-(CH2)a-O)b-R10、-SR10、-SOR10、-SO2R10、-SO2NR10R11、-N(OR10)(R11)、-P(O)(OR10)(OR11)、-P(O)(OR10)(R11)和-OP(O)(OR10)(OR11)；或者该大环相邻碳原子上至少一对选自R9或R′9和R或R′、R1或R′1和R2或R′2、R3或R′3和R4或R′4、R5或R′5和R6或R′6以及R7或R′7和R8或R′8的“R”基团独立地选择，其中所述对中的一个“R”基团为烷基、链烯基、炔基、环烷基或环烯基，而该大环相邻碳原子上的另一“R”基团为取代的烷基、取代的链烯基、取代的炔基、取代的环烷基或取代的环烯基，其中取代基独立地选自以下一组基团-OR10、-NR10R11、-COR10、-CO2R10、-CONR10R11、-O-(-(CH2)a-O)b-R10、-SR10、-SOR10、-SO2R10、-SO2NR10R11、-N(OR10)(R11)、-P(O)(OR10)(OR11)、-P(O)(OR10)(R11)和-OP(O)(OR10)(OR11)；或它们的组合基团；其中R10和R11独立地选自氢和烷基，a和b独立地选自1～6的整数；其余的“R”基团为氢或任意地独立选自烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烷基环烷基、环烯基烷基、烷基环烷基、链烯基环烷基、烷基环烯基、链烯基环烯基、杂环基、芳基和芳烷基以及与α-氨基酸的α-碳连接的基团；或者R1或R′1和R2或R′2、R3或R′3和R4或R′4、R5或R′5和R6或R′6、R7或R′7和R8或R′8以及R9或R′9和R或R′与它们连接的碳原子一起独立地形成有3～20个碳原子的饱和、部分饱和或不饱和的环；或者R或R′和R1或R′1、R2或R′2和R3或R′3、R4或R′4和R5或R′5、R6或R′6和R7或R′7以及R8或R′8和R9或R′9与它们连接的碳原子一起独立地形成有2～20个碳原子的含氮杂环；以及上述基团的组合；条件是当该含氮杂环为不含有与氮连接的氢的芳香族杂环时，那么在所述结构式中不存在氢连接到所述大环的氮原子上，并且不存在R基团与该大环的相同碳原子连接；其中M为Mn或Fe。
通常优选的“R”基团是烷基，与α-氨基酸的α-碳连接的基团以及有3～20个碳原子的饱和、部分饱和或不饱和的环状结构。通常R10和R11优选氢。
X、Y和Z代表合适的配位体或电荷中性的阴离子，它们是由单齿或多齿配位体或配位体系统或其相应的阴离子(如苯甲酸或苯甲酸盐阴离子、酚或酚盐阴离子、醇或醇盐阴离子)得到。X、Y和Z独立地选自以下一组基团卤素、氧合、水合、羟基、醇、酚、二氧、过氧、过氧化氢、过氧化烷基、过氧化芳基、氨、烷基氨基、芳基氨基、杂环烷基氨基、杂环芳基氨基、氧化胺类、肼、烷基肼、芳基肼、氧化氮、氰根、氰酸根、硫代氰酸根、异氰酸根、异硫氰酸根、烷基腈、芳基腈、烷基异腈、芳基异腈、硝酸根、亚硝酸根、叠氮基、烷基磺酸、芳基磺酸、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基芳基亚砜、烷基次磺酸、芳基次磺酸、烷基亚磺酸、芳基亚磺酸、烷基硫羟羧酸、芳基硫羟羧酸、烷基硫羟硫代羧酸、芳基硫羟硫代羧酸、烷基羧酸(如乙酸、三氟乙酸、草酸)、芳基羧酸(如苯甲酸、苯二甲酸)、脲、烷基脲、芳基脲、烷基芳基脲、硫脲、烷基硫脲、芳基硫脲、烷基芳基硫脲、硫酸根、亚硫酸根、硫酸氢根、亚硫酸氢根、硫代硫酸根、硫代亚硫酸根、连二亚硫酸根、烷基膦、芳基膦、烷基氧化膦、芳基氧化膦、烷基芳基氧化膦、烷基硫化膦、芳基硫化膦、烷基芳基硫化膦、烷基膦酸、芳基膦酸、烷基次膦酸、芳基次膦酸、烷基次亚膦酸、芳基次亚膦酸、磷酸根、硫代磷酸根、亚磷酸根、焦亚磷酸根、三磷酸根、磷酸氢根、磷酸二氢根、烷基胍基、芳基胍基、烷基芳基胍基、烷基氨基甲酸酯、芳基氨基甲酸酯、烷基芳基氨基甲酸酯、烷基硫代氨基甲酸酯、芳基硫代氨基甲酸酯、烷基芳基硫代氨基甲酸酯、烷基二硫代氨基甲酸酯、芳基二硫代氨基甲酸酯、烷基芳基二硫代氨基甲酸酯、碳酸氢根、碳酸根、高氯酸根、氯酸根、亚氯酸根、次氯酸根、高溴酸根、溴酸根、亚溴酸根、次溴酸根、四卤代锰酸根、四氟硼酸根、六氟磷酸根、六氟锑酸根、次磷酸根、碘酸根、高碘酸根、偏硼酸根、四芳基硼酸根、四烷基硼酸根、酒石酸根、水杨酸根、琥珀酸根、柠檬酸根、抗坏血酸根、糖精酸根、氨基酸、异羟肟酸、硫代甲苯磺酸根，以及离子交换树脂的阴离子，或下述系统其中一个或多个X、Y和Z独立地连接到一个或多个“R”基团上，其中n为0或1。其中X、Y和Z经选择的优选配位体包括卤化物、有机酸、硝酸盐和碳酸氢盐阴离子。
通常，优选的化合物是下述化合物，其中在所述大环相邻碳原子上至少一对选自R9或R′9和R或R′、R1或R′1和R2或R′2、R3或R′3和R4或R′4、R5或R′5和R6或R′6以及R7或R′7和R8或R′8的“R”基团为取代的烷基、取代的链烯基、取代的炔基、取代的环烷基或取代的环烯基，其中取代基独立地选自-OR10、-NR10R11、-COR10、-CO2R10、-CONR10R11、-O-(-(CH2)a-O)b-R10、-SR10、-SOR10、-SO2R10、-SO2NR10R11、-N(OR10)(R11)、-P(O)(OR10)(OR11)、-P(O)(OR10)(R11)和-OP(O)(OR10)(OR11)，更优选-OR10或-NR10R11，最优选-OR10，其余的“R”基团为氢或任意地独立选自以下一组基团烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烷基环烷基、环烯基烷基、烷基环烷基、链烯基环烷基、烷基环烯基、链烯基环烯基、杂环、芳基和芳烷基以及与α-氨基酸的α-碳原子连接的基团；或者R1或R′1和R2或R′2、R3或R′3和R4或R′4、R5或R′5和R6或R′6、R7或R′7和R8或R′8以及R9或R′9和R或R′与它们所连接的碳原子一起独立地形成有3～20个碳原子的饱和、部分饱和或不饱和的环；或者R或R′和R1或R′1、R2或R′2和R3或R′3、R4或R′4和R5或R′5、R6或R′6和R7或R′7以及R8或R′8和R9或R′9与它们所连接的碳原子一起独立地形成有2～20个碳原子的含氮杂环；以及上述基团的组合；条件是当该含氮杂环为不含有与氮连接的氢的芳香族杂环时，那么在所述结构式中不存在氢连接到所述大环的氮原子上，并且不存在R基团与该大环的相同碳原子连接。较优选的化合物是其中在所述大环相邻的碳原子上至少一对“R”基团为取代的烷基、所述取代基优选-OR10，更优选-OH。
另一组优选的化合物的基团是其中在所述大环相邻碳原子上至少一对选自R9或R′9和R或R′、R1或R′1和R2或R′2、R3或R′3和R4或R′4、R5或R′5和R6或R′6以及R7或R′7和R8或R′8的“R”基团独立地选择，其中所述对中的一个“R”基团为烷基、链烯基、炔基、环烷基或环烯基、而在所述大环相邻碳原子上的另一“R”基团为取代的烷基、取代的链烯基、取代的炔基、取代的环烷基或取代的环烯基，其中取代基独立地选自以下一组基团-OR10、-NR10R11、-COR10、-CO2R10、-CONR10R11、-O-(-(CH2)a-O)b-R10、-SR10、-SOR10、-SO2R10、-SO2NR10R11、-N(OR10)(R11)、-P(O)(OR10)(OR11)、-P(O)(OR10)(R11)和-OP(O)(OR10)(OR11)，较优选-OR10或-NR10R11，最优选-OR10，其余的“R”基团为氢或任意地独立选自烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烷基环烷基、环烯基烷基、烷基环烷基、链烯基环烷基、烷基环烯基、链烯基环烯基、杂环、芳基和芳烷基以及与α-氨基酸的α-碳连接的基团；或者R1或R′1和R2或R′2、R3或R′3和R4或R′4、R5或R′5和R6或R′6以及R7或R′7和R8或R′8以及R9或R′9和R或R′与它们所连接的碳原子一起独立地形成有3～20个碳原子的饱和、部分饱和或不饱和的环；或者R或R′和R1或R′1、R2或R′2和R3或R′3、R4或R′4和R5或R′5、R6或R′6和R7或R′7以及R8或R′8和R9或R′9与它们所连接的碳原子一起独立地形成有2～20个碳原子的含氮杂环；以及上述基团的组合；条件是当该含氮杂环为不含与该氮相连的氢的芳香族杂环时，那么在所述结构式中不存在氢连接到所述大环的氮原子上，并且不存在R基团与该大环的相同碳原子连接；较优选的化合物是下述化合物，其中在所述大环相邻的碳原子上至少一对“R”基团中的一个“R”基团为烷基，而在所述大环相邻碳原子上的另一“R”基团为取代烷基、并且在所述大环相邻碳原子的至少一对“R”基团的碳原子上的取代基为-OR10，并且更优选-OH。
本文所用的“R”基团意指连接到所述大环碳原子上的所有R基团，即R、R′、R1、R′1、R2、R′2、R3、R′3、R4、R′4、R5、R′5、R6、R′6、R7、R′7、R8、R′8、R9。本发明复合物的实例包括(但不限于)下式化合物
本发明的另一具体实例是以单位剂量形式用作为歧化超氧化物的药用组合物，它包括(a)治疗或预防上有效剂量的如以上所述的复合物，(b)无毒的、药学上适用的载体、辅助剂或赋形剂。
本发明的又一具体实例是下式表示的大环配位体，
其中“R”基团的定义同上。
通常认可的以锰为基础的SOD酶作用的机理包括锰在二个氧化态(II，III)之间循环。参见J.V.Bannister，W.H.Bannister，和G.Rotilio，Crit，Rev.Biochem.，22，111-180(1987)。在pH＝7时，
和
对的表观氧化还原势能分别为-0.33v和0.87v参见A.E.G.CassMetalloproteins，Part1，MetalProteins with Redox Roles，P.Harrison编辑，P.121.Verlag Chemie(Weinheim，GDR)(1985)。对于上述公开的机理，所述势能要求一推想的SOD催化剂能在-0.33v～0.87v范围内迅速地进行氧化态变化。
这里所述由Mn(II)和一般类别的C-取代的〔15〕aneNs配位体得到的复合物其特征在于，应用循环伏安法来测量它们的氧化还原势能。这里所述以锰为基础的C-取代复合物具有约+0.7v(SHE)可逆的氧化作用。库仑分析法表明，该氧化作用是一单电子过程；即它是Mn(II)复合物氧化为Mn(III)复合物。这样，由于所述复合物作为SOD催化剂的作用，因此Mn(III)氧化状态包括在催化循环中。这意味全部所述配位体的Mn(III)复合物同样适合作为SOD催化剂，因为当超氧化物存在时，锰存在的形式(Mn(II)或Mn(III))是无关紧要的，这是因为超氧化物只是还原Mn(III)为Mn(II)并同时释放氧。
本发明的以铁为基础的复合物特别地有用，因为与相应的以锰为基础的复合物相比较，以铁为基础的复合物具有未曾预料到的提高的稳定性。在口服给药和靶组织具有很低pH值的地方(例如局部缺血组织)，提高稳定性是重要的。
本文所用的术语“烷基”(单独或合并应用)意指有1～约22个碳原子的直链或支链的烷基，优选有1～约18个碳原子的烷基，最优选有1～约12个碳原子的烷基，它们可任意地带有一个或多个选自以下的取代基，(1)-NR30R31，其中R30和R31独立地选自氢、烷基、芳基或芳烷基；或R30为氢、烷基、芳基或芳烷基，R31选自以下一组基团-NR32R33、-OH、-OR34，
-S-R37，和
其中R32和R33独立地为氢、烷基、芳基或酰基，R34为烷基、芳基或烷芳基，Z′为氢、烷基、芳基、烷芳基、-OR34、-SR34或-NR40R41，其中R40和R41独立地选自氢、烷基、芳基或烷芳基，Z″为烷基、芳基、烷芳基、-OR34、-SR34或-NR40R41，R35为烷基、芳基、-OR34或-NR40R41，R36为烷基、芳基或-NR40R41，R37为烷基、芳基或烷芳基，X′为氧或硫，并且R38和R39独立地选自氢、烷基或芳基；(2)-SR42，其中R42为氢、烷基、芳基、烷芳基、-SR34、-NR32R33，
或
其中R43为-OH、-OR34或-NR32R33，A和B独立地为-OR34、-SR34或-NR32R33；
其中x为1或2，R44为烷基、芳基、烷芳基、-OH、-OR34、-SR34或-NR32R33；(4)-OR45，其中R45为氢、烷基、芳基、烷芳基、-NR32R33，
-S＝O，
或
其中D和E独立地为-OR34或-NR32R33；
其中R46为-OH、-SH、-OR34、-SR34或-NR32R33；或者(6)式
的胺氧化物，条件是R30和R31不为氢；或者
其中F和G独立地为-OH、-SH、-OR34、-SR34或-NR32R33；或者(8)卤素、氰基、硝基或叠氮基。在上述定义的烷基取代基上的烷基、芳基和烷芳基可以含有另外的取代基，但是优选未被取代的。所述基团的实例包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、十八烷基和二十烷基。术语“链烯基”(单独或并用)意指有一或多个双键的烷基。所述链烯基的实例包括(但不限于)乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、顺-2-丁烯基、反-2-丁烯基、异丁烯基、顺-2-戊烯基、反-2-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基、1-辛烯基、癸烯基、十二碳烯基、十四碳烯基、十六碳烯基、顺-和反-9-十八-碳烯基、1，3-戊二烯基、2，4-戊二烯基、2，3-戊二烯基、1，3-己二烯基、2，4-己二烯基、5，8，11，14-二十碳四烯基和9，12，15-十八碳三烯基。术语“炔基”(单独或并用)意指有一或多个三键的烷基。所述炔基的实例包括(但不限于)乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、1-辛炔基、9-十八碳炔基、1，3-戊二炔基、2，4-戊二炔基、1，3-己二炔基和2，4-己二炔基。术语“环烷基”(单独或并用)意指有3～约10个，优选3～约8个，最优选3～约6个碳原子的环烷基。所述环烷基的实例包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基和全氢化萘基。术语“环烷基烷基”意指由以上定义的环烷基取代的上述定义的烷基。所述环烷基烷基的实例包括(但不限于)环己基甲基、环戊基甲基、(4-异丙基环己基)甲基、(4-叔丁基环己基)甲基、3-环己基丙基、2-环己基甲基戊基、3-环戊基甲基己基、1-(4-新戊基环己基)甲基己基和1-(4-异丙基环己基)甲基庚基。术语“环烷基环烷基”意指由另一以上定义的环烷基取代的上述定义的环烷基。所述环烷基环烷基的实例包括(但不限于)环己基环戊基和环己基环己基。术语“环烯基”(单独或并用)意指有一或多个双键的环烷基。所述环烯基的实例包括(但不限于)环戊烯基、环己烯基、环辛烯基、环戊二烯基、环己二烯基和环辛二烯基。术语“环烯基烷基”意指由以上定义的环链烯基取代的上述定义的烷基。环烯基烷基的实例包括(但不限于)2-环己烯-1-基甲基、1-环戊烯-1-基甲基、2-(1-环己烯-1-基)乙基、3-(1-环戊烯-1-基)丙基、1-(1-环己烯-1-基甲基)戊基、1-(1-环戊烯-1-基)己基、6-(1-环己烯-1-基)己基、1-(1-环戊烯-1-基)壬基和1-(1-环己烯-1-基)壬基。术语“烷基环烷基”和“链烯基环烷基”意指由以上定义的烷基或链烯基取代的上述定义的环烷基。所述烷基环烷基和链烯基环烷基的实例包括(但不限于)2-乙基环丁基、1-甲基环戊基、1-己基环戊基、1-甲基环己基、1-(9-十八碳烯基)环戊基和1-(9-十八碳烯基)环己基。术语“烷基环烯基”和“链烯基环烯基”意指由以上定义的烷基或链烯基取代的上述定义的环烯基。所述烷基环烯基和链烯基环烯基的实例包括(但不限于)1-甲基-2-环戊烯基、1-己基-2-环戊烯基、1-乙基-2-环己烯基、1-丁基-2-环己烯基、1-(9-十八碳烯基)-2-环己烯基和1-(2-戊烯基)-2-环己烯基。术语“芳基”(单独或并用)意指任意地带有一或多个选自下述取代基的苯基或萘基烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂环、烷氧基芳基、烷芳基、烷氧基、卤素、羟基、胺、氰基、硝基、烷硫基、苯氧基、醚、三氟甲基等，所述芳基有例如苯基、对甲苯基、4-甲氧基苯基、4-(叔丁氧基)苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-羟基苯基、1-萘基、2-萘基等。术语“芳烷基”(单独或并用)意指其中一个氢原子由以上定义的芳基取代的上述定义的烷基或环烷基，例如苄基、2-苯基乙基等。术语“杂环”意指在环中除碳原子之外还有至少一个其他种类原子的环状结构。最常见的所述其他种类原子包括氮、氧和硫。所述杂环的实例包括(但不限于)吡咯烷基、哌啶基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、三唑基和四唑基。术语“饱和的、部分饱和的或不饱和的环”意指其中该环的二个碳也是所述十五元大环配位体部分的稠合的环结构。该环结构可以有3～20个，优选5～10个碳原子，并且除碳原子外还可以含有一个或多个其他种类的原子。最常用的其他种类的原子包括氮、氧和/或硫，所述的结构还可以含有1个以上的环。术语“饱和的、部分饱和的或不饱和的环结构”意指其中该环的一个碳也是十五元大环配位体部分的环状结构。该环状结构可以含有3～20个，优选5～10个碳原子，并且还可以含有氮、氧和/或硫原子。术语“含氮杂环”意指其中该环的2个碳和1个氮也是十五元大环配位体部分的环状结构。该环状结构可以含有2～20个，优选4～10个碳原子，可以是部分或完全不饱和或饱和的，并且在不是所述十五元大环配位体的环部分中还可以含有氮、氧和/或硫原子。术语“有机酸阴离子”是指有1～约18个碳原子的羧酸阴离子。术语“卤化物”意指氯化物或溴化物。
用于本发明复合物的大环配位体可以按照下面反应路线A所示一般方法进行制备。因此，将氨基酸的酰胺(它是天然或非天然的α-氨基酸的相应酰胺衍生物)还原，生成相应取代的亚乙基二胺。所述氨基酸的酰胺是任一众多已知氨基酸的酰胺衍生物。优选的氨基酸的酰胺以下式表示，
其中R可由下述D或L型氨基酸得到丙氨酸、天冬氨酸、精氨酸、天冬酰胺、半胱氨酸、甘氨酸、谷氨酸、谷酰胺、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、脯氨酸、苯基丙氨酸、丝氨酸、色氨酸、苏氨酸、酪氨酸、缬氨酸、和/或为非天然α-氨基酸的R基团，如烷基、乙基、丁基、叔丁基、环烷基、苯基、链烯基、烯丙基、炔基、芳基、杂芳基、多环烷基、多环芳基、多环杂芳基、亚胺类、氨基烷基、羟基烷基、羟基、酚、胺氧化物类、硫代烷基、羰烷氧基烷基、羧酸及其衍生物、酮基、醚、醛、胺、腈、卤素、硫羟、亚砜、砜、磺酸、硫醚、二硫化物、膦酸、次膦酸、膦氧化物类、磺酰胺类、酰胺类、氨基酸类、肽类、蛋白质类、糖类、核酸类、脂肪酸类、类脂类、硝基、羟胺类、异羟肟酸类、硫代羰基类、硼酸盐类、硼烷类、boraza、甲硅烷基、甲硅烷氧基、silaza以及它们的组合物。最优选的是其中R代表氢、烷基、环烷基烷基和芳烷基。然后将该二胺进行甲苯磺酰化，得到二-N-甲苯磺酰基衍生物，再使其与二-邻-甲苯磺酰化的三-N-甲苯磺酰化的三氮杂烷二醇反应，得到相应取代的N-五甲苯磺酰基五氮杂环烷烃。然后脱去甲苯磺酰基，再使得到的化合物在基本上无水和无氧的条件下与锰(II)或铁(III)化合物反应，得到相应取代的锰(II)或铁(III)五氮杂环烷烃复合物。如果所述配位体或电荷中性的阴离子(即X、Y和Z)是不能直接与锰或铁化合物作用的阴离子或配位体，那么具有所述阴离子或配位体的复合物可以通过与所述大环和某一锰或铁化合物反应制得的某一复合物进行交换反应得到。
本发明的复合物还可以按照下面反应路线B所示一般方法，应用本技术领域中制备锰(II)或铁(III)五氮杂双环〔12.3.1〕十八碳五烯复合物前体的已知方法进行制备，其中R9和R2为烷基，R3、R′3、R4、R′4、R5、R′5、R6、R′6、R7、R′7、R8和R′8可以是烷基、芳烷基或环烷基烷基，并且R或R′和R1或R′1与它们可连接的碳原子一起形成含氮杂环。例如参见Alexander等，Inorg.Nucl.Chem.Lett.，6,445(1970)。因此，将2，6-二酮基吡啶与三亚乙基四胺在锰(II)或铁(III)化合物存在下进行缩合，形成锰(II)或铁(III)五氮杂双环〔12.3.1〕十八碳五烯复合物。在10～1000psi压力下用氧化铂将锰(II)或铁(III)五氮杂双环〔12.3.1〕十八碳五烯复合物进行氢化，得到相应的锰(II)或铁(III)五氮杂双环〔12.3.1〕十八碳三烯复合物。
用于本发明复合物中的大环配位体还可以按下面所示反应路线C由二酸二氯化物途径制备。因此，将三氮杂烷烃于合适的溶剂系统中进行甲苯磺酰化，得到相应的三(N-甲苯磺酰基)衍生物。使该衍生物与合适的碱反应，得到相应的二磺酰胺阴离子。用合适的亲电子试剂使该二磺酰胺阴离子进行二烷基化，得到二羧酸衍生物。处理该二羧酸衍生物，得到二羧酸，再将该二羧酸与合适的试剂反应，得到二羧酸二氯化物。所需的连二胺可以由几个方法中的任一方法得到。其中一个常用的方法是从醛开始进行制备，使所述醛与氰化物于氯化铵存在下进行反应，接着与酸反应，得到α-腈化铵。于酸存在下使α-腈化铵还原，再与合适的碱反应，得到连二胺。将上述二酸二氯化物与该连二胺于合适的碱存在下进行缩合，得到三(甲苯磺酰基)二酰胺大环。脱去甲苯磺酰基，并将酰胺进行还原，得到的化合物与锰(II)或铁(III)化合物于绝对无水和无氧条件下反应，得到相应取代的五氮杂环烃锰(II)或铁(III)复合物。
所述连二胺已根据所述路线制得(称为斯特雷克尔合成)，并且该连二胺可以买到。可以应用任一制备连二胺的方法进行合成。
用于本发明复合物的大环配位体还可以按下面反应路线D所示由吡啶二酰胺线路制备。因此，将含有二个伯胺的多胺如四氮杂化合物与2，6-吡啶二羧酸二甲酯于合适的溶剂(如甲醇)中进行加热缩合，得到有吡啶环(如2，6-二甲酰胺)的大环。将大环中的吡啶环还原，得到有相应哌啶环的大环，再将该二酰胺类化合物还原，并将得到的化合物与锰(II)或铁(III)于基本上无水和无氧条件下反应，得到相应取代的五氮杂环烷烃锰(II)或铁(III)复合物。
用于本发明复合物的大环配位体也可以按下面反应路线E所示由双(卤代乙酰胺)线路制备。因此，将三氮杂环烷于合适的溶剂系统中进行甲苯磺酰化，得到相应的三(N-甲苯磺酰基)衍生物。将该衍生物与合适的碱反应，得到相应的二磺酰胺阴离子。将上述二胺与过量的卤代乙酰卤(如氯代乙酰氯)于碱存在下反应，制得连二胺的双(卤代乙酰胺)(例如双(氯代乙酰胺))。再将三(N-甲苯磺酰基)三氮杂烷烃的二磺酰胺阴离子与上述二胺的双(氯代乙酰胺)反应，得到取代的三(N-甲苯磺酰基)二酰胺大环。脱去甲苯磺酰基，并将酰胺还原，再将生成的化合物与锰(II)或铁(III)化合物于基本上无水和无氧条件下反应，得到相应取代的五氮杂环烷烃锰(II)或铁(III)复合物。
用于本发明复合物的大环配位体可以按照下面反应路线F所示的假肽方法进行制备，其中R1、R′1、R2、R′2系由二氨基起始原料得到，R5、R′5、R7、R′7和R9、R′9可以为氢或以前已叙述的任一官能团。以下式表示的取代的1，2-二氨基乙烷可用于本方法中与任一氨基酸进行反应，
其中R1、R′1、R2和R′2为上述产物大环配位体中相邻碳原子上的取代基。所述二胺可按本技术领域专业人员熟知的一般方法制备。从α-氨基酸的α-碳上取代基得到的大环配位体中的取代基R，即R5、R′5、R7、R′7、R9和R′9可以从D或L型氨基酸得到，所述氨基酸有丙氨酸、天冬氨酸、精氨酸、天冬酰胺、半胱氨酸、甘氨酸、谷氨酸、谷酰胺、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、脯氨酸、苯基丙氨酸、丝氨酸、色氨酸、苏氨酸、酪氨酸、缬氨酸、和/或为非天然α-氨基酸的R基团如烷基、乙基、丁基、叔丁基、环烷基、苯基、链烯基、烯丙基、炔基、芳基、杂芳基、多环烷基、多环芳基、多环杂芳基、亚胺类、氨基烷基、羟基烷基、羟基、酚、胺氧化物类、硫代烷基、羰烷氧基烷基、羧酸及其衍生物、酮基、醚、醛、胺、腈、卤素、硫羟、亚砜、砜、磺酸、硫醚、二硫化物、膦酸、次膦酸、膦氧化物类、磺酰胺类、酰胺类、氨基酸类、肽类、蛋白质类、糖类、核酸类、脂肪酸类、类脂类、硝基、羟胺类、异羟肟酸类、硫代羰基类、硼酸盐类、硼烷类、boraza、甲硅烷基、甲硅烷氧基、silaza以及它们的组合物。作为一实例，将1，8-二羟基，4，5-二氨辛烷进行单甲苯磺酰化，并且与Boc酸酐反应，得到不同的N-Boc、N-甲苯磺酰基衍生物。用氢化钠作为碱，将所述磺酰胺用溴代乙酸甲酯进行烷基化并进行皂化，得到游离酸。将含有N-甲苯磺酰基甘氨酸的二胺作为二肽代用品用于一般溶液相肽合成。因此，与官能化的氨基酸酯进行偶合，得到相应的假-三肽。进行二次连续的TFA裂解-偶合，得到假-五肽，应用HCl/AcOH使假-五肽一步进行N-和C-末端脱保护。用DPPA作为环合的媒介，接着用LiAlH4或甲硼烷进行还原，得到相应的大环配位体。使该配位体与锰(II)或铁(III)化合物(如氯化锰(II)或氯化铁(III))于基本上无氧条件下反应，得到相应官能化的锰(II)或铁(III)五氮杂环烷烃复合物。当所述配位体或电荷中性的阴离子(即X、Y和Z)为不能直接与锰或铁化合物作用的阴离子或配位体，具有所述阴离子或配位体的复合物可以通过与所述大环和某一锰或铁化合物反应制得的某一复合物进行交换反应得到。
本发明锰复合物的制备以下示反应路线说明。用铁化合物代替应用的锰化合物可以制得本发明的铁复合物。
反应路线A
反应路线B
反应路线C
反应路线D
本实用新型属于一种发电机，尤其是指与动力车柴油机飞轮配套的发电器。
发电机的发电原理与制造方法是所众周知的，它们由定子和转子构成，其感应电压
由下式确定
。(dΦ/dt)Sr，式中H为磁场强度，Bm为磁路材料的磁感应强度，N。为每一绕组的匝数，(dΦ/dt)为磁通变化率，Sr为磁路截面积，K为系数、与材料特性、形状有关。所以，在同一动力下，它们采用的结构和材料不同，效果则不同。
目前，拖拉机、农用运输车等动力都用柴油机，柴油机飞轮上装的发电机功率都是12V、90W或60W。有的拖拉机还另外加装励磁90W发电机或可控磁场发电机或端面发电机等，而原装发电机仍在但不起作用。这些另加的发电机功率最大也只有120W或150W。而且它们输出的是交流电，向电瓶充电时需附加调节器，成本相应提高了。况且拖拉机行驶的道路在乡村，道路级别不高，田间作业更是泥泞难行。夜间行驶或作业，照明是相当重要的。但是慢速时，这些发电机发不出电来，灯不亮。怠速(慢速)500转/分～800转/分，只有3V～5V电压，一只12V、28W的灯泡也不亮，根本看不见路面。但中速、快速时1500转/分～2500转/分，升压至16V～25V，甚至升到32V或更高，此时早已烧坏所有的灯泡。这一快一慢的问题给驾驶员带来难言之苦。因此，很多人为解决这个问题进行技术攻关，但<p>反应路线F(续)
本发明的五氮杂大环可以具有一个或多个不对称碳原子，因此能够以其旋光异构体以及外消旋或非外消旋混合物的形式存在。旋光异构体可以按一般方法通过拆分外消旋混合物得到，例如通过用具有旋光性的酸处理，形成非对映的异构的盐。合适的酸的实例有酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯磺酰基酒石酸和樟脑磺酸，然后用结晶法分离非对映异构体混合物，接着从所述盐中使具有旋光性的碱析出。分离旋光异构体的一种不同方法包括应用经最佳选择的手性层析柱，以便最大量地分离对映体。另一适用的方法包括通过本发明化合物的一个或多个仲胺基团与活化形式旋光纯的酸反应或与旋光纯的异氰酸盐反应合成共价的非对映异构体分子。按一般方法(如层析、蒸馏、结晶或升华)将合成得到的非对映异构体进行分离，然后进行水解，以便得到对映体纯的配位体。本发明具有旋光性的化合物同样可以用具有旋光性的起始原料如天然氨基酸制得。
本发明的化合物或复合物是新的，并且可以用于治疗许多炎性疾病和病患。例如局部缺血器官的再灌注损伤(如局部心肌缺血的再灌注损伤)、外科手术引起的局部缺血、炎性肠疾病、类风湿性关节炎、骨关节病、牛皮癣、器官移植排异反应、辐射引起的损伤、氧化剂引起的组织损伤和伤害、动脉粥样硬化、血栓形成、血小板聚集、中风、急性胰腺炎、胰岛素依赖型糖尿病、分散的血管内凝结、脂肪栓塞、成人和婴儿呼吸窘迫、转移瘤和癌发生。
本发明化合物或复合物催化超氧化物歧化作用的活性可以用Riley，D.P.，Rivers，W.J.和Weiss，R.H.所述(“Stopped-Flow KineticAnalysis for Monitoring Superoxide Deeay in AqueousSystems”，Anal.Biochem.，196，344-349(1991))截流动力学分析技术来说明，将上述文献收编在本申请中作为参考。截流动力学分析是定量检测超氧化物在水中减少速度的精确和直接的方法。截流动力学分析适用于筛选化合物的SOD活性和本发明化合物或复合物催化歧化超氧化物的活性，按截流分析所示，可以表明其与治疗上述疾病和病患的关系。
以单次或均分剂量每天给患者服用的总剂量为例如每天约1～100mg/公斤体重，更通常为约3～30mg/公斤体重。单位剂量组合物可以含有上述剂量的亚多倍剂量，以构成每天剂量。
可以与载体组合得到单次剂量的有效成分的量应根据治疗的患者和具体的给药方式改变。
用本发明化合物和/或组合物治疗疾病的给药方案应根据多种因素进行选择，所述因素包括患者的类型、年龄、体重、性别、饮食和医疗条件、疾病的严重程度、给药途径、药理学方面的考虑(如应用的具体化合物的活性、效果、药代动力学和毒理学的情况、是否利用药物释放系统以及所述化合物是否作为合并药物部分给药)。因此，实际应用的给药方案可以广泛地变化，并且可以与上述优选的给药方案有所不同。
本发明化合物能够以含有常用的、无毒的药学上适用的载体、辅助剂和赋形剂的单位剂量配方形式经口服给药，非经胃肠道给药、吸入喷雾形式给药、直肠给药或局部给药。局部给药还可以包括经皮给药如经皮给药的膏药或离子透入法。这些应用的术语非经胃肠道给药包括皮下注射、静脉注射、肌内注射、胸骨内注射或输注方法。
注射制剂(例如无菌注射水或含油混悬液)可以按已知方法，应用合适的分散剂或湿润剂和混悬剂配制。无菌注射制剂也可以是以无毒的非经胃肠道给药适用的稀释剂或溶剂配制的无菌的注射溶液剂或混悬液剂，例如，作为溶液剂可以用1，3-丁二醇。可以应用的适用赋形剂和溶剂有水、林格氏溶液以及等张的氢化钠溶液。此外，通常可以应用无菌的固定油作为溶剂或混悬介质。为此，可以应用任一刺激性小的固定油(包括合成的单或二甘油酯类)。此外，脂肪酸如油酸可用于注射制剂。
直肠给药的栓剂可以按下法制备将药物与合适的无刺激性的赋形剂如可可脂和聚乙二醇混合，所述赋形剂在常温下为固体，但在直肠温度下为液体，因此它们在直肠中熔融并释放出药物。
口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、小丸剂、粉剂、颗粒剂和凝胶剂。在所述固体剂型中，有效化合物与至少一种惰性稀释剂如蔗糖、乳糖或淀粉混合。按通常的惯例，所述固体剂型除含有惰性稀释剂之外还可以包括另外的物质如润滑剂例如硬脂酸镁。在胶囊剂、片剂和小丸剂的情况下，所述剂型还可以包括缓冲剂。片剂和小丸剂还可以制成肠包衣剂。
口服给药的液体剂型可以包括药学上适用的乳剂、溶液剂、混悬液剂、糖浆剂和酏剂，所述液体剂型含有本技术领域中常用的惰性稀释剂如水。所述组合物也可以含有辅助剂如湿润剂、乳化剂和混悬剂以及甜味剂、矫味剂和芳香剂。
虽然本发明化合物可以作为单独有效的药物服用，但是它们也可以用于与一种或多种已知对特定疾病治疗有效的化合物合并应用。
本发明化合物或复合物还可以用作为MRI造影剂。在MRI中应用造影剂的讨论见专利申请08/397,469，将该申请收编在本申请中作为参考。
设计的与上述通式等效的化合物、衍生物以及中间体是不同情况下的相应化合物，并且具有同样的一般特性(如化合物的互变异构)，例如，其中一个或多个不同的R基团是该文所定义的取代基的简单变化，例如与所示相比，其中R可为较高级烷基，或者其中甲苯磺酰基是另一氮或氧保护基，或者其中邻-甲苯磺酰基为一卤化物。具有除1以外电荷的阴离子如碳酸盐、磷酸盐和酸式磷酸盐可用来代替电荷为1的阴离子，只要它们不有害地影响复合物的总体活性。但是，应用具有电荷不是1的阴离子将会引起上述复合物通式的轻微变化。此外，如果某一取代基被指定为或可以是氢，那么在该位置上除氢以外的取代基确切的化学性质(如烃基或卤素、羟基、氨基和类似的官能团)不是决定性的，只要它们不有害地影响总体活性和/或合成方法。此外，预计锰(III)和铁(II)复合物将与上述主题锰(II)和铁(III)复合物是等效的。
上述化学反应通常根据制备本发明化合物最广泛应用进行叙述。偶而，所述反应可能不适用于叙述公开范围内包括的每个化合物。对于发生这种情况的化合物，本技术领域的专业人员是容易认识的。在上述所有的情况下，或者该反应可以按本技术领域专业人员已知的常用的改进方法(例如相互影响基团的适当保护、改变另一常用的试剂、反应条件的常规改变等)成功地实施，或者本申请所述的其他反应或另一普通的方法可适用于制备相应的本发明化合物。在所有的制备方法中，所有的起始原料均是已知的，或者可以容易地从已知起始原料制得。
无需再进一步详细叙述，可以相信，本技术领域的专业人员均可利用上面的叙述最充分地应用本发明。因此，下面优选的具体实施例仅是为了详细说明本发明，无论如何不是限制本发明的公开内容。
实施例除非另有说明，否则所有应用的试剂无需进行纯化即可应用。全部核磁共振谱是在Varian VXR-300或VXR-400核磁共振仪上得到的。定性和定量质谱是应用间-硝基苄醇(NBA)、间-硝基苄醇/氯化锂(NBA-Li)或间-硝基苄醇(NBA-HC)在FinniganMAT90、Finnigan 4500和VG40-250T上进行的。熔点(mp)未经校正。
按照通常习惯应用下述缩写DMSO二甲基亚砜THF 四氢呋喃DMF 二甲基甲酰胺实施例1〔锰(II)二氯(反式-2、3-双-(3-羟基丙基)-1，4，7，10，13-五氮杂环十五碳烷)〕的合成1.A. D，L-4，5-二氨基-1，7-辛二烯的合成按照(1)用下述改进的方法制备D，L-4，5-二氨基-1，7-辛二烯在干燥的氩气氛下将D，L-4，5-双(二苯基甲基氨基)-1，7辛二烯(76.2g，161mmol)溶于三氟乙酸(150ml)中，然后加入三乙基硅烷(75.0g，645mmol)。将红棕色溶液回流30分钟并真空除去溶剂。残余物溶于1N HCl(500ml)中并真空浓缩至体积为200ml。然后加入1N HCl(800ml)，溶液用CH2Cl2(3×500ml)和乙醚(500ml)洗涤。真空除去溶剂，粗产品用甲醇-乙醚结晶，得到28.1g(产率81.9％)盐酸盐，为无色针状结晶，mp 190～3℃；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.37(m，2H)，2.63(m，2H)，3.58(m，2H)，5.20(d，J＝10.2Hz，2H)，5 28(dd，J＝1.47，18.6Hz，2H)，5.79(m，2H)，8.65(br，s，6H)；13C NMR(DMSO-d6，100MHz)δ31.59，51.01，119.71，132.33；FAB质谱(GT-HCl)m/z 141[M+H]+。
将D，L-4，5-二氨基-1，7-辛二烯二盐酸盐(28.0g，131mmol)于甲醇(50ml)中制成泥浆状物，并于氩气氛和搅拌下滴加氢氧化钾(14.7g，262mmol)的甲醇(30ml)溶液。加入乙醚(11)，然后混合物用Na2SO4干燥。将盐过滤并用乙醚洗涤。滤液真空浓缩，得到17.7g(产率95.9％)二胺，为淡黄色液体。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.34(s，4H)，2.07(m，2H)，2.31(m，2H)，2.69(m，2H)，5.12(m，4H)，5.81(m，2H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ39.68，54.43，117.29，135.98。
参考文献(1)Neumann，W.L.，Rogic，M.M.和Dunn，J.T.，TetrahedronLett，32，5865-8(1991)。1.B.D，L-N，N′-双(氯代乙酰基)-4，5-二氨基-1，7-辛二烯的合成向按实施例1A制得的D，L-4，5-二氨基-1，7-辛二烯(17.5g，124mmol)的无醇氯仿(590ml)的搅拌溶液中加入水(120ml)，并将得到的混合液冷至0℃。在氩气氛下于1.75小时同时地加入氯代乙酰氯(43.1g，382mmol)在无醇氯仿(235ml)中的溶液和碳酸钾(49.3g，357mmol)在水(495ml)中的溶液，并同时保持温度在0℃。然后使混合物温热至室温，并再搅拌2h。分离各层，水层用氯仿(11)萃取。合并的氯仿层用水(3×500ml)、饱和氯化钠溶液洗涤并干燥(MgSO4)。真空除去溶剂，得到35.9g(产率98.4％)产物，为白色结晶状固体mp 120-2℃；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.37(m，2H)，2.44(m，2H)，4.03(m，6H)，5.16(m，4H)，5.76(m，2H)，6.90(d，J＝5.4Hz，2H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ36.08，42.59，52.33，119.07，132.83，166.68；CI质谱(CH4)m/z 293[M+H]+。1.C.D，L-5，6-双(2-丙烯基)-1，10，13-三-(对甲苯磺酰基)-1，4，7，10，13-五氮杂环十五碳烷-3，8-二酮的合成于干燥的氩气氛下，在室温和4.5h，将按照EP专利申请0 524 161A1的实施例1所述制得的1，4，7-三(对-甲苯磺酰基)-1，4，7-三氮杂庚烷-1，7-二钠盐(61.0g，100mmol)的脱气无水DMF(11)溶液和D，L-N，N′-双(氯代乙酰基)-4，5-二氨基-1，7-辛二烯(29.3g，100mmol)的脱气无水DMF(11)溶液同时加到脱气无水DMF(41)中。然后将混合物于室温下再搅拌18小时，并于真空下除去溶剂。残余物溶于CH2Cl2(11)中，用水(2×11)和饱和氯化钠溶液(500ml)洗涤并干燥(MgSO4)。于真空下除去溶剂，得到粗产品，为黄色结晶状固体。将该固体溶于CH2Cl2中并加入MeOH(21)。于真空下除去CH2Cl2使其结晶，得到47.7g(产率60.7％)产品，为无色针状结晶mp 180-2℃；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.60(br，s，2H)，2.26(m，2H)，2.45(s，9H)，3.19(m，4H)，3.45(m，4H)，3.70(dd，J＝11.6，16.1Hz，4H)，4.01(m，2H)，5 16(s，2H)，5.21(d，J＝6.1Hz，2H)，5.75(m，2H)，6.55(d，J＝7.3Hz，2H)，7.33(m，6H)，7.70(m，6H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ21.58，36.00，49.63，51.50，51.71，54.33，119.63，127.51，127.69，129.95，130.09，132.14，133.99，134.40，143.92，144.44，168.37；FAB质谱(NBA-Li)792.2[M+Li]+。1.D.D，L-5，6-双(3-羟基丙基)-1，10，13-三-(对甲苯磺酰基)-1，4，7，10，13-五氮杂环十五碳烷-3，8-二酮的合成于干燥的氩气氛下，在0℃，于30分钟向按实施例1C制备的D，L-5，6-双(2-丙烯基)-1，10，13-三-(对甲苯磺酰基)-1，4，7，10，13-五氮杂环十五碳烷-3，8-二酮(20.0g，25.5mmol)在无水THF(300ml)中搅拌混悬液中滴加甲硼烷的THF溶液(63.6ml，1.0M，63.6mmol)。在加入结束时固体溶解并于0℃再搅拌3h。然后加入水(10ml)以破坏过量的硼氢化物，再于0℃加入3M氢氧化钠(21.2ml)。然后于0℃加入30％过氧化氢(7.23ml)，并使所得的无色溶液温热至室温，同时再搅拌30分钟。向该溶液中加入饱和氯化钠溶液(200ml)，得到的产物用乙醚萃取(2×500ml)。合并有机层，并用饱和氯化钠溶液洗涤(2×100ml)。产物开始从乙醚溶液中结晶。真空除去溶剂，得到结晶固体。从甲醇-乙醚中结晶，得18.2g(产率87.0％)含仲醇副产物的产品。将其用氯仿-乙醚重结晶，得13.8g(产率65.9％)产品，为无色针状结晶mp 220-2℃；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.62(m，6H)，1.80(m，2H)，2.42(s，6H)，2.43(s，3H)，2.63(br，s，2H)，3.17(m，2H)，3.21(m，2H)，3.45(m，4H)，3.60(m，6H)，3.91(d，J＝17.1Hz，2H)，3.97(m，2H)，7.15(d，J＝8.3Hz，2H)，7.32(d，J＝8.3Hz，6H)，7.65(d，J＝8.3Hz，2H)，7.71(d，J＝8.3Hz，4H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ21.58，27.96，28.80，49.51，51.56，52.68，54.18，62.09，127.45，127.66，129.94，130.09，133.96，134.44，143.86，144.46，168.73；FAB质谱(NBA-Li)m/z 828[M+H]+。1.E.D，L-2，3-双(3-羟基丙基)-1，4，7，10，13-五氮杂环十五碳烷的合成于干燥的氩气氛下，在5分钟，向按实施例1D制得的D，L-5，6-双(3-羟基丙基)-1，10，13-三(对甲苯磺酰基)-1，4，7，10，13-五氮杂环十五碳烷-3，8-二酮(5.00g，6.08mmol)在无水THF(100ml)的搅拌混悬液中滴加1.0M氢化铝锂的THF(76.0ml，76.0mmol)溶液。将黄色均匀的溶液回流30 h(到这时溶液变得不均匀)然后将其冷至0℃。然后于冰浴冷却下滴加饱和硫酸钠溶液(15ml)，以使混合物终止反应。真空除去溶剂，残余的水通过与甲苯(3×500ml)然后与己烷(3×500ml)共沸蒸馏除去。固体用回流的、无水的、无抑制剂的THF(2×500ml和2×700ml)萃取，每次均在氩气氛下过滤固体。真空除去萃取液中溶剂，得到油状物，该油状物迅速结晶。粗产品通过用乙腈-乙醚结晶进行纯化，得到500mg(产率24.8％)无色结晶状固体mp 105-6℃；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.59(m，4H)，1.70(m，4H)，2.73(m，25H)，3.51(m，2H)，3.66(m，2H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ26.85，27.32，46.89，47.97，48.28，48.70，58.17，62.95；CI质谱(CH4)332[M+H]+。1.F.〔锰(II)二氯(反式-2，3-双(3-羟基丙基)-1，4，7，10，13-五氮杂环十五碳烷)〕的合成向无水二氯化锰(126mg，1.00mmol)在甲醇的搅拌溶液中加入按实施例1E制备的D，L-2，3-双(3-羟基丙基)-1，4，7，10，13-五氮杂环十五碳烷(331mg，1.00mmol)，并将该溶液回流2h，然后于室温搅拌过夜。真空除去溶剂，将白色固体重新溶于THF(20ml)和乙醇(3ml)的混合溶剂中并通过CeliteTM硅藻土过滤。将滤液浓缩至体积为3ml，加入乙醇(3ml)，并将溶液加热至回流。将THF(20ml)加到该溶液中，收集生成的结晶，得到820mg(产率69％)产物，为白色固体FAB质谱(NBA-HCl)m/z(相对强度)421/423〔(M-Cl)+。100/33〕；元素分析C16H37N5MnCl2计算值C，42.02；H，8.15；N，15.31；Cl，15.50。测定值C，42.11；H，8.14；N，15.29；Cl，15.59。
实施例2截流动力学分析截流动力学分析已被用于测定某一化合物是否能催化超氧化物的歧化作用〔Riley，D.P.，Rivers，W.J.和Weiss，R.H.，“Stopped-FlowKinetic Analysis for Monitoring Superoxide Decay in AqueousSystems”，Anal Biochem.，196，344-349(1991)〕。为了获得一致和精确的测定结果，全部试剂应在生物学上是纯净的并且没有金属。为此，所有的缓冲液(Calbiochem)应是生物学等级的和没有金属的缓冲液，并且它们应装在依次用0.1N盐酸，纯化水洗涤过的并在104MEDTA浴(pH8)中漂洗，再经纯化水漂洗，最后于65℃干燥数小时的器具中。应用干燥的玻璃仪器，于干燥和惰性的氩气下，在真空和干燥的手套箱中制备超氧化钾(Aldrich)的无水DMSO溶液。在每次截流试验之前立即制备上述DMSO溶液。用研钵和研杵研磨黄色超氧化钾固体(约100mg)。然后将超氧化钾粉末与几滴DMSO一起研磨，并将泥浆状物转移到含有25ml DMSO的烧瓶中。所得的泥浆状物搅拌1/2h，过滤、上述方法可重复得到约2mM浓度超氧化物的DMSO溶液。在氮气下装入注射器之前，于氮气下将上述溶液转移到手套袋的封口管形瓶中。应当注意，DMSO/超氧化物溶液对水、热、空气和外来的金属是十分敏感的。新鲜的纯净的溶液具有非常淡的淡黄色色泽。
将缓冲液用的水从室内去离子水系统传送到Barnstead NanopureUltrapure 550系列水系统，然后进行双蒸馏，第一次从碱性高锰酸钾中蒸馏，然后从稀释的EDTA溶液中蒸馏。例如，将含有1.0g高锰酸钾，2升水和需要调到pH9.0另外加的氢氧化钠的溶液加到装有溶剂蒸馏头的2升烧瓶中。该蒸馏会使水中的微量有机化合物氧化。在氮气下，于含有1500ml从第一次蒸馏得到水和1.0×106M EDTA的2.5升烧瓶中进行最后的蒸馏。该步可除去超纯水中的微量金属。为了避免EDTA湿气通过回流臂挥发至蒸馏头，将40-cm垂直臂用玻璃珠装填并用绝缘体包裹。该系统可得到脱氧水，经测量其导电率小于2.0纳姆欧/cm2。
截流分光仪系统内Kinetic Instruments Inc.(Ann Arbor，MI)设计和制造，并将其与MAC IICX个人计算机连接。截流分析用的软件由Kinetics Instrument Inc.提供并用MacAdios装置存入QuickBasic。常用的注射器体积(0.10ml缓冲液和0.006ml DMSO)经校正，以使DMSO溶液与大量过量的水相互混合。实际的比例为约19/1，因此超氧化物在水溶液中最初的浓度在60～120μM范围内。由于公布的超氧化物在245nm在水中的消光系数为约2250M-1cm-1(1)，因此对于2cm长比色杯预计的最初吸收值约为0.3-0.5，这是实验观察的结果。用浓度为80mM Hepes缓冲液(pH8.1，游离酸+Na形式)制备与超氧化物的DMSO溶液混合的水溶液。一只蓄积注射器装有5ml DMSO溶液，而另一只装有5ml水缓冲溶液。将全部的注射块、混合器和分光仪比色杯浸入温度为21.0±0.5℃的恒温循环水浴中。
在收集超氧化物减少的最初数据之前，通过将缓冲液和DMSO溶液几次注入混合室得到基线平均值。将几次注射收集的数据平均并作为基线贮存。在一系列试验中收集的第一次注射的数据是不含催化剂的水溶液的结果。这保证了各系列试验均没有受到产生一级超氧化物减少的污染。如果几次注射缓冲溶液观察到的减少均是二级的，那么就可以在应用该锰(II)复合物的溶液。一般来讲，可以在广泛的浓度范围内筛选可能有效的SOD催化剂。由于DMSO和水缓冲液混合时超氧化物的最初浓度为约1.2×10-4M，因此我们希望应用锰(II)复合物浓度至少低于底物超氧化物浓度20倍。因此，我们通常应用浓度范围5×10-7～8×10-6M来筛选对SOD活性有催化作用的化合物。将实验中得到的数据输入适当的数学程序(如Cricket程序)中，以便进行标准的动力学数据分析。从观察的速率常数(Kobs)与所述锰(II)复合物浓度绘制的直线图测定实施例1锰(II)复合物对超氧化物歧化作用的催化速率常数。Kobs值可从245nm处1n吸光度与所述锰(II)复合物对超氧化物歧化作用时间所绘制的直线图中得到。在pH8.1和21℃，测得实施例1锰(II)复合物的Kcal(M-1sec-1)为1.8×10+7M-1sec-1。
实施例1中含氮大环配位体的锰(II)复合物是超氧化物歧化作用有效的催化剂，这可从上述Kcal值看出。
权利要求
1.一种化合物，它是下式表示的复合物，
其中在该大环相邻碳原子上至少一对选自R9或R′9和R或R′、R1或R′1和R2或R′2、R3或R′3和R4或R′4、R5或R′5和R6或R′6以及R7或R′7和R8或R′8的“R”基团为取代的烷基、取代的链烯基、取代的炔基、取代的环烷基或取代的环烯基，其中所述取代基独立地选自以下一组基团-OR10、-NR10R11、-COR10、-CO2R10、-CONR10R11、-O-(-(CH2)a-O)b-R10、-SR10、-SOR10、-SO2R10、-SO2NR10R11、-N(OR10)(R11)、-P(O)(OR10)(OR11)、-P(O)(OR10)(R11)和-OP(O)(OR10)(OR11)；或者该大环相邻碳原子上至少一对选自R9或R′9和R或R′、R1或R′1和R2或R′2、R3或R′3和R4或R′4、R5或R′5和R6或R′6以及R7或R′7和R8或R′8的“R”基团独立地选择，其中所述对中的一个“R”基团为烷基、链烯基、炔基、环烷基或环烯基，而该大环相邻碳原子上的另一“R”基团为取代的烷基、取代的链烯基、取代的炔基、取代的环烷基或取代的环烯基，其中所述取代基独立地选自以下一组基团-OR10和-NR10R11、-COR10、-CO2R10、-CONR10R11、-O-(-(CH2)a-O)b-R10、-SR10、-SOR10、-SO2R10、-SO2NR10R11、-N(OR10)(R11)、-P(O)(OR10)(OR11)、-P(O)(OR10)(R11)和-OP(O)(OR10)(OR11)；或上述基团的组合；其中R10和R11独立地选自氢和烷基，a和b独立地选自1～6的整数；其余的“R”基团为氢或任意地独立选自烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烷基环烷基、环烯基烷基、烷基环烷基、链烯基环烷基、烷基环烯基、链烯基环烯基、杂环基、芳基和芳烷基以及与α-氨基酸的α-碳连接的基团；或者R1或R′1和R2或R′2、R3或R′3和R4或R′4、R5或R′5和R6或R′6、R7或R′7和R8或R′8以及R9或R′9和R或R′与它们连接的碳原子一起独立地形成有3～20个碳原子的饱和、部分饱和或不饱和的环；或者R或R′和R1或R′1、R2或R′2和R3或R′3、R4或R′4和R5或R′5、R6或R′6和R7或R′7以及R8或R′8和R9或R′9与它们连接的碳原子一起独立地形成有2～20个碳原子的含氮杂环；以及上述基团的组合；条件是当该含氮杂环为不含有与氮连接的氢的芳香族杂环时，那么在所述结构式中不存在氢连接到所述大环的氮原子上，以及不存在R基团与该大环的相同碳原子连接；其中M为Mn或Fe；并且其中X、Y和Z是独立地选自以下一组的配位体卤素、氧合、水合、羟基、醇、酚、二氧、过氧、过氧化氢、过氧化烷基、过氧化芳基、氨、烷基氨基、芳基氨基、杂环烷基氨基、杂环芳基氨基、氧化胺类、肼、烷基肼、芳基肼、氧化氮、氰根、氰酸根、硫代氰酸根、异氰酸根、异硫氰酸根、烷基腈、芳基腈、烷基异腈、芳基异腈、硝酸根、亚硝酸根、叠氮基、烷基磺酸、芳基磺酸、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基芳基亚砜、烷基次磺酸、芳基次磺酸、烷基亚磺酸、芳基亚磺酸、烷基硫羟羧酸、芳基硫羟羧酸、烷基硫羟硫代羧酸、芳基硫羟硫代羧酸、烷基羧酸、芳基羧酸、脲、烷基脲、芳基脲、烷基芳基脲、硫脲、烷基硫脲、芳基硫脲、烷基芳基硫脲、硫酸根、亚硫酸根、硫酸氢根、亚硫酸氢根、硫代硫酸根、硫代亚硫酸根、连二亚硫酸根、烷基膦、芳基膦、烷基氧化膦、芳基氧化膦、烷基芳基氧化膦、烷基硫化膦、芳基硫化膦、烷基芳基硫化膦、烷基膦酸、芳基膦酸、烷基次膦酸、芳基次膦酸、烷基三价膦酸、芳基三价膦酸、磷酸根、硫代磷酸根、亚磷酸根、焦亚磷酸根、三磷酸根、磷酸氢根、磷酸二氢根、烷基胍基、芳基胍基、烷基芳基胍基、烷基氨基甲酸酯、芳基氨基甲酸酯、烷基芳基氨基甲酸酯、烷基硫代氨基甲酸酯、芳基硫代氨基甲酸酯、烷基芳基硫代氨基甲酸酯、烷基二硫代氨基甲酸酯、芳基二硫代氨基甲酸酯、烷基芳基二硫代氨基甲酸酯、碳酸氢根、碳酸根、高氯酸根、氯酸根、亚氯酸根、次氯酸根、高溴酸根、溴酸根、亚溴酸根、次溴酸根、四卤代锰酸根、四氟硼酸根、六氟磷酸根、六氟锑酸根、次磷酸根、碘酸根、高碘酸根、偏硼酸根、四芳基硼酸根、四烷基硼酸根、酒石酸根、水杨酸根、琥珀酸根、柠檬酸根、抗坏血酸根、糖精酸根、氨基酸、异羟肟酸、硫代甲苯磺酸根，以及离子交换树脂的阴离子，或其相应的阴离子，或X、Y和Z独立地连接到一个或多个“R”基团上，并且n为0或1。
2.权利要求1所述的化合物，其中在该大环相邻碳原子上至少一对选自R9或R′9和R或R′、R1或R′1和R2或R′2、R3或R′3和R4或R′4、R5或R′5和R6或R′6以及R7或R′7和R8或R′8的“R”基团为取代的烷基、取代的链烯基、取代的炔基、取代的环烷基或取代的环烯基，这里取代基独立地选自以下一组基团-OR10、-NR10R11、-COR10、-CO2R10、-CONR10R11、-O-(-(CH2)a-O)b-R10、-SR10、-SOR10、-SO2R10、-SO2NR10R11、-N(OR10)(R11)、-P(O)(OR10)(OR11)、-P(O)(OR10)(R11)和-OP(O)(OR10)(OR11)；并且其余的“R”基团为氢或任意地独立选自烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烷基环烷基、环烯基烷基、烷基环烷基、链烯基环烷基、烷基环烯基、链烯基环烯基、杂环基、芳基和芳烷基以及与α-氨基酸的α-碳连接的基团；或者R1或R′1和R2或R′2、R3或R′3和R4或R′4、R5或R′5和R6或R′6、R7或R′7和R8或R′8以及R9或R′9和R或R′与它们连接的碳原子一起独立地形成有3～20个碳原子的饱和、部分饱和或不饱和的环；或者R或R′和R1或R′1、R2或R′2和R3或R′3、R4或R′4和R5或R′5、R6或R′6和R7或R′7以及R8或R′8和R9或R′9与它们连接的碳原子一起独立地形成有2～20个碳原子的含氮杂环；以及上述基团的组合；条件是当该含氮杂环为不含有与氮连接的氢的芳香族杂环时，那么在所述结构式中不存在氢连接到所述大环的氮原子上，并且不存在R基团连接到该大环的相同碳原子上。
3.权利要求2所述的化合物，其中R10和R11为氢。
4.权利要求2所述的化合物，其中所述取代基独立地选自基团-OR10和-NR10R11。
5.权利要求4所述的化合物，其中在大环相邻的碳原子上至少一对“R”基团为取代的烷基。
6.权利要求2所述的化合物，其中在大环相邻的碳原子上至少一对“R”基团为取代的烷基。
7.权利要求6所述的化合物，其中在大环相邻的碳原子上至少一对“R”基团上的所述取代基独立地选自-OR10。
8.权利要求7所述的化合物，其中所述复合物是
9.权利要求1所述的化合物，其中在该大环相邻碳原子上至少一对选自R9或R′9和R或R′、R1或R′1和R2或R′2、R3或R′3和R4或R′4、R5或R′5和R6或R′6以及R7或R′7和R8或R′8的“R”基团独立地选择，其中所述对中的一个“R”基团为烷基、链烯基、炔基、环烷基或环烯基、而该大环相邻碳原子上的另一“R”基团为取代的烷基、取代的链烯基、取代的炔基、取代的环烷基或取代的环烯基，其中所述取代基独立地选自以下一组基团-OR10、-NR10R11、-COR10、-CO2R10、-CONR10R11、-O-(-(CH2)a-O)b-R10、-SR10、-SOR10、-SO2R10、-SO2NR10R11、-N(OR10)(R11)、-P(O)(OR10)(OR11)、-P(O)(OR10)(R11)和-OP(O)(OR10)(OR11)；并且其余的“R”基团为氢或任意地独立选自烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烷基环烷基、环烯基烷基、烷基环烷基、链烯基环烷基、烷基环烯基、链烯基环烯基、杂环、芳基和芳烷基以及与α-氨基酸的α-碳连接的基团；或者R1或R′1和R2或R′2、R3或R′3和R4或R′4、R5或R′5和R6或R′6、R7或R′7和R8或R′8以及R9或R′9和R或R′与它们所连接的碳原子一起独立地形成有3～20个碳原子的饱和、部分饱和或不饱和的环；或者R或R′和R1或R′1、R2或R′2和R3或R′3、R4或R′4和R5或R′5、R6或R′6和R7或R′7以及R8或R′8和R9或R′9与它们所连接的碳原子一起独立地形成有2～20个碳原子的含氮杂环；以及上述基团的组合；条件是当该含氮杂环是不含与该氮相连的氢的芳香族杂环时，那么在所述结构式中不存在氢连接到所述大环的氮原子上，并且不存在R基团与该大环的相同碳原子连接。
10.权利要求9所述的化合物，其中R10和R11为氢。
11.权利要求9所述的化合物，其中所述取代基独立地选自-OR10和-NR10R11。
12.权利要求11所述的化合物，其中在大环相邻的碳原子上至少一对“R”基团中的一个“R”基团为烷基，并且在大环相邻的碳原子上的另一“R”基团为取代的烷基。
13.权利要求9所述的化合物，其中在大环相邻的碳原子上至少一对“R”基团中的一个“R”基团为烷基，并且在大环相邻的碳原子上的另一“R”基团为取代烷基。
14.权利要求13所述的化合物，其中在大环相邻的碳原子上至少一对“R”基团的碳原子上所述取代基为取代基团-OR10。
15.权利要求1所述的化合物，其中X、Y和Z独立地选自卤素、有机酸、硝酸根和碳酸氢根阴离子。
16.权利要求1所述的化合物，其中M为Fe。
17.权利要求1所述的化合物，其中M为Mn。
18.用作为歧化超氧化物的单位剂量形式的药物组合物，所述药物组合物包括(a)治疗或预防上有效剂量的权利要求1所述复合物，以及(b)无毒的、药学上适用的载体、辅助剂或赋形剂。
19.预防或治疗至少部分地由于超氧化物介导所致疾病或病患的方法，该方法包括给需要该预防或治疗的对象治疗上、预防上、病理学上或复苏有效剂量的权利要求1所述复合物。
20.权利要求19所述方法，其中所述疾病或病患选自以下一组疾病局部缺血再灌注损伤、外科手术引起的局部缺血、炎性肠疾病、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、血栓形成、血小板聚集、氧化物引起的组织损伤和损害、骨关节炎、牛皮癣、器官移植排异反应、辐射引起的损伤、中风、急性胰腺炎、胰岛素依赖型糖尿病、成人或婴儿呼吸窘迫、转移瘤和癌发生。
21.权利要求20所述的方法，其中所述疾病或病患选自以下疾病局部缺血再灌注损伤、中风、动脉粥样硬化和炎性肠疾病。
22.权利要求19所述方法，其中所述复合物以下式表示，
23.应用权利要求1所述复合物的方法，该方法包括将所述复合物配制在药物组合物中，并且给需要预防或治疗至少部分由于超氧化物或氧游离基介导的疾病或病患的对象施用该组合物。
24.下式表示的化合物，
其中在该大环相邻碳原子上至少一对选自R9或R′9和R或R′、R1或R′1和R2或R′2、R3或R′3和R4或R′4、R5或R′5和R6或R′6以及R7或R′7和R8或R′8的“R”基团为取代的烷基、取代的链烯基、取代的炔基、取代的环烷基或取代的环烯基，其中所述取代基独立地选自以下一组基团-OR10、-NR10R11、-COR10、-CO2R10、-CONR10R11、-O-(-(CH2)a-O)b-R10、-SR10、-SOR10、SO2R10、-SO2NR10R11、-N(OR10)(R11)、-P(O)(OR10)(OR11)、-P(O)(OR10)(R11)和-OP(O)(OR10)(OR11)；或者在该大环相邻碳原子上至少一对选自R9或R′9和R或R′、R1或R′1和R2或R′2、R3或R′3和R4或R′4、R5或R′5和R6或R′6以及R7或R′7和R8或R′8的“R”基团独立地选择，其中所述对中的一个“R”基团为烷基、链烯基、炔基、环烷基或环烯基，而在所述大环相邻碳原子上的另一“R”基团为取代的烷基、取代的链烯基、取代的炔基、取代的环烷基或取代的环烯基，其中所述取代基独立地选自以下一组基团-OR10和-NR10R11、-COR10、-CO2R10、-CONR10R11、-O-(-(CH2)a-O)b-R10、-SR10、-SOR10、-SO2R10、-SO2NR10R11、-N(OR10)(R11)、-P(O)(OR10)(OR11)、-P(O)(OR10)(R11)和-OP(O)(OR10)(OR11)；或上述基团的组合；其中R10和R11独立地选自氢和烷基，a和b独立地选自1～6的整数；其余的“R”基团为氢或任意地独立选自烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烷基环烷基、环烯基烷基、烷基环烷基、链烯基环烷基、烷基环烯基、链烯基环烯基、杂环基、芳基和芳烷基以及与α-氨基酸的α-碳连接的基团；或者R1或R′1和R2或R′2、R3或R′3和R4或R′4、R5或R′5和R6或R′6、R7或R′7和R8或R′8以及R9或R′9和R或R′与它们连接的碳原子一起独立地形成有3～20个碳原子的饱和、部分饱和或不饱和的环；或者R或R′和R1或R′1、R2或R′2和R3或R′3、R4或R′4和R5或R′5、R6或R′6和R7或R′7以及R8或R′8和R9或R′9与它们连接的碳原子一起独立地形成有2～20个碳原子的含氮杂环；以及上述基团的组合；条件是当该含氮杂环为不含有与氮连接的氢的芳香族杂环时，那么在所述结构式中不存在氢连接到所述大环的氮原子上，并且不存在R基团与该大环的相同碳原子连接。
25.权利要求24所述的化合物，其中在所述大环相邻碳原子上至少一对选自R9或R′9和R或R′、R1或R′1和R2或R′2、R3或R′3和R4或R′4、R5或R′5和R6或R′6以及R7或R′7和R8或R′8的“R”基团为取代的烷基、取代的链烯基、取代的炔基、取代的环烷基或取代的环烯基，其中所述取代基独立地选自-OR10、-NR10R11、-COR10、-CO2R10、-CONR10R11、-O-(-(CH2)a-O)b-R10、-SR10、-SOR10、-SO2R10、-SO2NR10R11、-N(OR10)(R11)、-P(O)(OR10)(OR11)、-P(O)(OR10)(R11)和-OP(O)(OR10)(OR11)；并且其余的“R”基团为氢或任意地独立选自以下一组基团烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烷基环烷基、环烯基烷基、烷基环烷基、链烯基环烷基、烷基环烯基、链烯基环烯基、杂环、芳基和芳烷基以及与α-氨基酸的α-碳原子连接的基团；或者R1或R′1和R2或R′2、R3或R′3和R4或R′4、R5或R′5和R6或R′6、R7或R′7和R8或R′8以及R9或R′9和R或R′与它们所连接的碳原子一起独立地形成有3～20个碳原子的饱和、部分饱和或不饱和的环；或者R或R′和R1或R′1、R2或R′2和R3或R′3、R4或R′4和R5或R′5、R6或R′6和R7或R′7以及R8或R′8和R9或R′9与它们所连接的碳原子一起独立地形成有2～20个碳原子的含氮杂环；以及上述基团的组合；条件是当该含氮杂环为不含有与氮连接的氢的芳香族杂环时，那么在所述结构式中不存在氢连接到所述大环的氮原子上，并且不存在R基团与该大环的同一碳原子连接。
26.权利要求25所述的化合物，其中R10和R11为氢。
27.权利要求26所述的化合物，其中所述取代基独立地选自-OR10和-NR10R11。
28.权利要求27所述的化合物，其中在大环相邻碳原子上至少一对“R”基团的所述“R”基团为取代的烷基。
29.权利要求25所述的化合物，其中在大环相邻碳原子上至少一对“R”基团的所述“R”基团为取代的烷基。
30.权利要求29所述的化合物，其中在大环相邻碳原子上至少一对“R”基团上所述取代基独立地选自-OR10。
31.权利要求30所述的化合物，其可以下式表示，
32.权利要求24所述的化合物，其中在所述大环相邻碳原子上至少一对选自R9或R′9和R或R′、R1或R′1和R2或R′2、R3或R′3和R4或R′4、R5或R′5和R6或R′6以及R7或R′7和R8或R′8的“R”基团独立地选择，其中所述对中的一个“R”基团为烷基、链烯基、炔基、环烷基或环烯基、而在所述大环相邻碳原子上的另一“R”基因为取代的烷基、取代的链烯基、取代的炔基、取代的环烷基或取代的环烯基，其中所述取代基独立地选自以下一组基团-OR10、-NR10R11、-COR10、-CO2R10、-CONR10R11、-O-(-(CH2)a-O)b-R10、-SR10、-SOR10、-SO2R10、-SO2NR10R11、-N(OR10)(R11)、-P(O)(OR10)(OR11)、-P(O)(OR10)(R11)和-OP(O)(OR10)(OR11)；其余的“R”基团为氢或任意地独立选自烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烷基环烷基、环烯基烷基、烷基环烷基、链烯基环烷基、烷基环烯基、链烯基环烯基、杂环、芳基和芳烷基以及与α-氨基酸的α-碳连接的基团；或者R1或R′1和R2或R′2、R3或R′3和R4或R′4、R5或R′5和R6或R′6、R7或R′7和R8或R′8以及R9或R′9和R或R′与它们所连接的碳原子一起独立地形成有3～20个碳原子的饱和、部分饱和或不饱和的环；或者R或R′和R1或R′1、R2或R′2和R3或R′3、R4或R′4和R5或R′5、R6或R′6和R7或R′7以及R8或R′8和R9或R′9与它们所连接的碳原子一起独立地形成有2～20个碳原子的含氮杂环；以及上述基团的组合；条件是当该含氮杂环为不含与该氮相连的氢的芳香族杂环时，那么在所述结构式中不存在氢连接到所述大环的氮原子上，并且不存在R基团与该大环的相同碳原子连接。
33.权利要求32所述的化合物，其中R10和R11为氢。
34.权利要求32所述的化合物，其中所述取代基独立地选自-OR10和-NR10R11。
35.权利要求34所述的化合物，其中在大环相邻的碳原子上至少一对“R”基团中的一个“R”基团为烷基，并且在大环相邻的碳原子上的另一“R”基团为取代的烷基。
36.权利要求32所述的化合物，其中在大环相邻的碳原子上至少一对“R”基团中的一个“R”基团为烷基，并且在大环相邻的碳原子上的另一“R”基团为取代烷基。
37.权利要求36所述的化合物，其中在大环相邻的碳原子上至少一对“R”基团的碳原子上所述取代基为取代基团-OR10。
全文摘要
以右式(1)表示超氧化物歧化酶(SOD)的低分子量模仿物，其中R、R′、R
文档编号C07D259/00GK1191530SQ96195778
公开日1998年8月26日 申请日期1996年5月31日 优先权日1995年6月6日
发明者W·L·纽曼, D·P·里莱, R·H·维斯, S·L·亨克, P·J·伦龙, K·W·, 阿斯顿 申请人:孟山都公司