专利名称:制备新型的1，5-苯并硫氮杂庚因衍生物的方法
本发明是关于新型的1，5-苯并硫氮杂庚因衍生物及其制备工艺的。尤其是谈到具有下面分子式的化合物
或此化合物与酸加成生成的可以药用的盐。式中，R1为较低级的烷基或低级的烷氧基;R2为氧原子或低级的酰基;R3和R4均为低防的烷基而环A是一个取代了的具有结构式为
的苯环。式中，Ra为低级的烷基、低级的烷氧基、低级的烷硫基或苄氧基;Rb和Rc均为低级的烷基、低级的烷氧基或卤素原子;Rd和Re其中之一为氟原子而另一个为氢原子。
美国专利3562257披露出各种苯并硫氮杂庚因衍生物。如2-(4-甲氧苯基)-3-羟基(或乙酰氧基)-5-〔2-(二甲氨基)乙基〕-7-氯-2，3-二氢化-1，5-苯并硫氮杂庚因-4(5H)-酮。上述美国专利还透露这些苯并硫氮杂庚因衍生物显示出一种抗降压活性、镇静剂活性和/或冠状血管扩张的活性。
根据各种试验的结果发现本发明中的化合物(Ⅰ)或者它与酸加成而生成的可以药用的盐类，具有很强的降血压活性和有效的大脑或冠状血管扩张活性。本发明中的化合物(Ⅰ)在长疗效方面尤其突出(例如对于长效降血压活性，即使在用药后4小时仍显出其活性)。例如对患自发性高血压的老鼠(SHR)按30毫克/千克的剂量让其口服(±)-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酰氧基-5-〔2-(二甲氨基)乙基〕-8-甲氧基-2，3-二氢化-1，5-苯并硫氮杂庚因-4(5H)-酮，氢氯化物在服用实验用的化合物以后的1小时和4小时时，上述老鼠(SHR)的血压分别降低114毫米汞柱和94毫米汞柱。
此外，本发明的化合物(Ⅰ)还显示出有很强的阻止血小板聚凝的活性和低毒性。
本发明的代表性化合物其分子式由(Ⅰ)式所表示，其中R1为含有1-4个碳原子的低级烷基(如甲基、乙基、丙基或丁基)或含有1-4个碳原子的低级烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基);R2为氢原子或含有2-4个碳原子的低级酰基(如乙酰基、丙酰基或丁酰基);R3和R4均为含有1-4个碳原子的低级烷基(如甲基、乙基、丙基或丁基);环A为具有结构式为
的取代了的苯环，其中Ra为具有1-4个碳原子的低级烷基(如甲基、乙基、丙基或丁基);含有1-4个碳原子的低级烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基);含有1-4个碳原子的低级烷硫基(如甲硫基、乙硫基、丙硫基或丁硫基)或苄氧基;Rb和Rc为含有1-4个碳原子的低级烷基(如甲基、乙基、丙基或丁基);含有1-4个碳原子的烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基)或卤素原子(如氯原子、溴原子或氟原子);Rd及Re中任意一个为氟原子而另一个为氢原子。
上述化合物中，较佳的一类衍生物是在分子式(Ⅰ)中R1为甲基或甲氧基的那些化合物。另一类较好的化合物其分子式(Ⅰ)中R1为甲基或甲氧基，环A是结构为
的取代了的苯环。其中Ra为甲基或甲氧基，Rb和Rc为甲基、甲氧基或氯原子。另一较好的一类是那些在其分子式(Ⅰ)中R1为甲基或甲氧基，R2为低低酰基，环A是结构式为
的取代了的苯环。其中Ra为甲基或甲氧基，Rb和Rc为甲基的化合物。再次的一类是在分子式(Ⅰ)中R1为甲基或甲氧基，R2为乙酰基，R3和R4为甲基，而环A是结构式为
取代了的苯环的那些化合物。式中Ra为甲基或甲氧基，Rb和Rc为甲基。
本发明中的化合物(Ⅰ)，因为其中含有两个不对称的碳原子，因而可以以两种立体异构体的形式(即顺式和反式)或四种旋光异构体形式〔即(+)-顺式;(-)-顺式;(+)-反式;(-)-反式等异构体〕存在。所有这些异构物或它们的混合物均包括在本项发明的范围内。但是，在上述化合物(Ⅰ)的各种异构体中，顺式异构体，尤其是(+)-顺式异构体是最适宜在制药中使用。
根据本发明，化合物(Ⅰ)可以通过下述的工艺过程制备过程A化合物(Ⅰ)可以由分子式为
的化合物或者它的一种盐与另一种分子式为
的化合物或它的一种盐进行缩合而制得。式中R1，R2及环A的规定如前所述。R3和R4的规定也如前述，而X为卤素原子。
过程B分子式中R2为低级酰基的化合物(Ⅰ)，即分子式为
的化合物，可以通过将分子式为
的化合物或它的一种盐，与分子式为R5-OH(Ⅳ)的化合物或它的一种活性衍生物，进行缩合而制得。上述二式中，R1、R3、R4及环A的规定如前所述，R5为低级酰基。
化合物(Ⅱ)或它的一种盐与化合物(Ⅲ)或它的一种盐之间的缩合反应，可以在溶剂中进行。合适的化合物(Ⅱ)的盐包括碱金属盐类(例如钠盐及钾盐)。当化合物(Ⅱ)以单体形式应用时，最好在碱的存在下进行反应。碱包括碱金属氢氧化物(如氢氧化钾、氢氧化钠)、碱金属的碳酸盐(如碳酸钾)以及碱金属的氢化物(如氢化钠)。化合物(Ⅲ)的盐类包括它与酸加成生成的盐，如氢氯化物、氢溴化物等等。合适的溶剂有丙酮、乙酸乙酯、二甲基亚砜、二甲替甲酰胺、乙腈、四氢呋喃和二噁烷。推荐在0～100℃下进行反应，尤其20-70℃为佳。
化合物(Ⅰ-b)或它的盐与化合物(Ⅳ)的一种活性衍生物之间的缩合反应既可在有酸体受体也可在没酸性受体的溶剂中进行。化合物(Ⅰ-b)的盐类实例，包括它与酸加成生成的盐类，例如氢氯化物、氢溴化物等。化合物(Ⅳ)的活性衍生物包括诸如低级饱和脂肪酸酸酐(如醋酸酐、丙酸酐)和低级的酰基卤化物(如乙酰氯、丙酰氯、丁酰氯)。酸性受体包括诸如吡啶、三乙胺、甲替哌啶、N-甲基吗啡啉、N-甲基吡咯烷和N-乙基-N，N-二异丙胺。合适的溶剂有醋酸、三氯甲烷、(氯仿)、二氯甲烷、二甲替甲酰胺和四氢呋喃。当把过量的醋酸酐作为化合物(Ⅳ)的活性衍生物时，由于上述的醋酸酐已起着溶剂的作用，所以不一定再需要别的溶剂。如果采用低级饱和脂肪酸酸酐作为化合物(Ⅳ)的活性衍生物，建议在-10～140℃温床下进行反应。尤以20～140℃为佳;如果是采用酰基卤化物作为化合物(Ⅳ)的活性衍生物时，则推荐反应温度为-10～100℃。
另一方面，当化合物(Ⅳ)是以游离酸的形式应用时，它与化合物(Ⅰ-b)或它的盐之间的缩合反应，可以在有缩合剂存在的情况下于溶剂中进行。缩合剂包括诸如双环己基碳化二亚胺，N，N′-羰基二咪唑，碘化1-甲基-2-卤吡啶盐(如碘化1-甲基-2-溴吡啶盐)，甲氧基乙炔和(C6H5)3P-CCl4。合适的溶剂有二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、苯、甲苯、四氢呋喃和二噁烷。推荐的反应温度为0～50℃，以0～25℃为佳。
本发明的初始化合物(Ⅱ)或(Ⅰ-b)由于在苯并硫氮杂庚因骨架的2-位上有两个不对称的碳原子，因而包括有四种旋光异构体〔即(+)-顺式，(-)-顺式;(+)-反式和(-)-反式〕。但是既然上述本发明的所有反应均能进行而不存在消旋作用，故本发明具有一单旋光性的化合物(Ⅰ)就可以利用化合物(Ⅱ)或(Ⅰ-b)的具有相应旋光性的异构物，作为起始原料而很容易地制得。
本发明的起始化合物(Ⅱ)是一种新型的可制备的化合物。例如可根据下面的反应图表所示出的方法来制备
上图中R1，R5和环A的规定与前述相同，而R6为低级烷基。
上述反应图表中的步骤(Ⅰ)可以通过在150～165℃的温度下加热化合物(Ⅴ)和(Ⅵ)的混合物的方法来实现。此过程可在溶剂(例如二甲苯、二苯醚、对-异丙基苯甲烷)中进行，也可以在无溶剂情况下进行。最好在惰性气体(如氩气)中进行此反应。如果得到的化合物(Ⅱ-a)是两种立体异构体的混合物(即顺式和反式异构体)那么可根据它们在低级饱和脂肪醇溶剂(如乙醇)中溶解度不同将它们彼此分离开来，也可以用柱型色层分离法进行分离。
化合物(Ⅴ)和(Ⅵ)的反应，即步骤(Ⅱ)，可在溶剂(如甲苯、乙腈、苯、二噁烷)中加热化合物(Ⅴ)和(Ⅵ)的混合物而实现。此加热过程也可以不用溶剂。最好在25～110℃温度下进行此反应。当使用化合物(Ⅵ)的反式异构体作为起始反应物时，就可得到化合物(Ⅶ)的苏(threo)式异构体。
下一步是化合物(Ⅶ)的水解，即步骤(Ⅳ)。可以用碱金属氢氧化物(如氢氧化钾、氢氧化钠)或碱金属的碳酸盐(如碳酸钾、碳酸钠)在0～100℃的温度下，于溶剂(如甲醇水溶液、乙醇水溶液)中处理化合物(Ⅶ)来实现此步骤。
如果需要，所得到的化合物(Ⅷ)可以利用一种解析剂，如用对-羟苯基甘氨酸酯将其解析为每一种单一的旋光异构体。例如(±)-苏-2-羟基-3-(2-氨基-5-甲基苯基硫代)-3-(4-甲氧苯基)-丙酸或(±)-苏-2-羟基-3-(2-氨基-4，5-二甲基苯基硫代)-3-(4-甲氧苯基)丙酸的旋光体解析过程可以按下述步骤进行先用一有旋光性的对一羟苯基甘氨酸甲酯与上述化合物反应以便生成它的非对映异构体盐类，而后再用选择性结晶法将此非对映异构体盐类彼此分离。选择性结晶是通过将非对映(立体)异构体盐类从溶剂(例如甲醇、乙醇)中重结晶出来。在旋光解析过程完成之后，可以用酸(如盐酸)或离子交换树脂处理所得到的非对映(立体)异构体的盐，从而回收以游离形式存在的具有旋光性的化合物(Ⅷ)。
所得到的外消旋或具有旋光性的化合物(Ⅶ)或(Ⅷ)的分子内环化过程，即步骤(Ⅲ)或(Ⅴ)，可以在溶剂中(如二甲苯)，也可以不用溶剂，在110～160℃的条件下加热而实现。化合物(Ⅶ)的分子内环化过程也可以在有甲亚磺酰负碳离子(CH3SOCH
)(它由二甲基亚砜和氢化钠来制备)存在的情况下，在二甲基亚砜中于0～50℃温度条件下进行。此外，化合物(Ⅷ)分子内环化作用还可以在溶剂(如二甲替甲酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃或它们的混合物)中，并且有缩合剂(如双环己基碳化二亚胶或它与N-羟基苯并三唑的混合物)存在的情况下于-10～70℃的条件下进行。
再往下就是化合物(Ⅱ-a)的酰化过程，即步骤(Ⅵ)。它可以用一分子式为R5-OH(R5的规定与前述相同)的化合物或比化合物的一种活性衍生物来处理化合物(Ⅱ-a)而实现。处理的方法与前述化合物(Ⅰ-a)的酰化过程相同。
如果需要，所得到的化合物(Ⅱ-a)的外消旋变体可以采用(S)-1-(2-萘基磺酰基)-吡咯烷-2-碳酰氯作为解析剂将其解析为它的每一种旋光对映体来，即按下述步骤进行首先用上述的吡咯烷碳酰氯处理化合物(Ⅱ-a)，得到一对非对映异构体，而后利用选择性结晶法或者柱型色层分离法将上述的非对映异构体分离开。将每种非对映异构体水解就得到具有旋光性的化合物(Ⅱ-a)。
此外，化合物(Ⅱ)还可以用下述的方法制备使分子式为
的一种化合物与化合物(Ⅵ)进行反应，然后还原分子式为
的反应生成物，从而得到化合物(Ⅶ)，最后再用前述反应图表中步骤(Ⅲ)至步骤(Ⅵ)中所介绍的方法处理上述化合物。在(Ⅸ)及(Ⅹ)式中，环A、R1和R6的规定同前。
化合物(Ⅸ)及化合物(Ⅵ)之间的反应可在一种溶剂(如乙腈、甲苯、苯)中，于20～80℃的温度条件下加热这两种化合物的混合物来完成。化合物(Ⅹ)的还原过程可按下法进行让化合物(Ⅹ)与还原剂(如溶于盐酸中的氯化亚锡)在溶剂(如醋酸)中于0～50℃条件下反应。化合物(Ⅹ)的还原过程还可以用催化加氢的方法来完成。
本发明中的化合物(Ⅰ)既可以游离碱，也可以它与酸加成的产物用于制药中。化合物(Ⅰ)与酸加成所得到的并且可以药用的盐类中，有象氢氯化物、氢溴化物、氢碘化物、高氯酸盐、硫酸盐或磷酸盐那样的与无机酸加成得到的盐;也有象草酸盐、马来酸盐或甲磺酸盐那样的与有机酸加成所得到的盐等等。制备这些盐类，例如用酸来中和化合物(Ⅰ)就可达到目的。
化合物(Ⅰ)或它与酸加成后生成的可以药用的盐，既可以用于口服，也可以用非口服的方法施药。另外，化合物(Ⅰ)或它的盐可制成医药制剂使用。此类制剂是与适合于口服或非口服施用的赋形剂并用，或混合而制成，但所含的化合物是相同的。可用的赋形剂有淀粉、乳糖、磷酸钾、玉米淀粉、阿拉伯树胶、硬脂酸以及其它常用的药用赋形剂。药用制剂可以是固体，例如片剂、丸剂、胶囊制剂或栓剂;也可以是液体，比如溶液、悬浮液或乳剂。另外，当采用非口服施药方法时，也可以采用针剂注射。
正如上文所述，本发明中的化合物(Ⅰ)具有很强的降血压活性，有效的大脑或冠状血管扩张活性以及阻止血小板聚凝的活性，所以，化合物(Ⅰ)对于治疗、缓解或予防高血压、大脑疾病(如大脑血管痉孪或大脑血管梗塞)以及心脏病(例如心绞痛、心律不齐、冠状动脉血栓或心肌梗塞)是很有效的。
化合物(Ⅰ)或它的盐类在治疗上所用的剂量取决于施药方法、病人的年令、体重以及身体条件，及所犯疾病的种类。但是，一般地说，在口服情况下可用的剂量为0.05～1.0毫克/公斤体重/天，尤以0.2～10毫克/公斤体重/天为宜;而在非口服用药的情况下(如静脉注射)所用的剂量可为0.05～5毫克/公斤体重/天。
下面说明本项发明中实际应用的以及目前推荐使用的一些术语。在整个说明书及专利申请书中所用的术语“低级烷基”、“低级烷氧基”、“低级酰基”、“低级饱和脂肪酸酐”和“低级烷硫基”应理解为它们所指的分别为含有1～4个碳原子的烷基，含有1～4个碳原子的烷氧基，含有2～4个碳原子的酰基，含有4～8个碳原子的饱和脂肪酸酸酐和含有1～4个碳原子的烷硫基。
此外，贯穿于说明书及专利申请书中的术语“threo”(苏)意味着羟基和被取代的苯硫基是取代在丙酸的2-和3-位上。具有苏(threo)式构形〔即在费休(Fisher)投影式中上述两个基团处在中心键的相对的位置上〕。
实验1(降血压活性实验)以口服的方法对一组(三只)已禁食一整夜的并患有自发性高血压症的老鼠(SHR)施用溶于水中的某种实验用化合物(剂量100或30毫克/公斤)。这些小鼠的心脏收缩血压用tail Plethy-smographic技术测量。〔见实验室及临床医学杂志(The Jour-nal of Laboratory and Clinical Medicine)78(1971)第957页〕
实验结果列于表1中表1
注＊化合物NO.1(±)-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酰氧基-5-〔2-(二甲氨基)乙基〕-7-甲氧基-2，3-二氢化-1，5-苯并硫氮杂庚因-4(5H)-酮氢氯化物 1/2 H2O H2O化合物NO.2(±)-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酰氧基-5-〔2-(二甲氨基)-乙基〕-7-甲基-2，3-二氢化-1，5-苯并硫氮杂庚因-4(5H)-酮氢氯化物化合物NO.3(±)-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酰氧基-5-〔2-(二甲氨基)乙基〕-8-甲氧基-2，3-二氢化-1，5-苯并硫氮杂庚因-4(5H)-酮草酸盐化合物NO.4(±)-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酰氧基-5-〔2-(二甲氨基)乙基〕-8-甲氧基-2，3-二氢化-1，5-苯并硫氮杂庚因-4(5H)-酮氢氯化物乙醇化合物NO.5(±)-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酰氧基-5-〔2-(二甲氨基)乙基〕-6-甲氧基-2，3-二氢化-1，5-苯并硫氮杂庚因-4(5H)-酮草酸盐 1/2 H2O化合物NO.6(±)-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酰氧基-5-〔2-(二甲氨基)乙基〕-7，8-二甲基-2，3-二氢化-1，5-苯并硫氮杂庚因-4(5H)-酮氢氯化物 1/3 H2O化合物NO.7(±)-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酰氧基-5-〔2-(二甲氨基)乙基〕-8-氟代-2，3-二氢化-1，5-苯并硫氮杂庚因-4(5H)-酮氢氯化物 1/3 H2O实验2(大脑血管扩张活性)用戊基巴比妥钠(剂量为30毫克/公斤体重，静脉注射)将体重为11～14公斤的雄性狗麻醉，然后在人工呼吸的条件下利用电磁流量计测量脊椎动脉内的血液流量。将实验用的化合物注射进雄性狗的脑动脉血管中，根据上述化合物对罂粟碱的效能比，确定此化合物的大脑血管扩张活性，该效能比，由剂量～应答曲线计算出来。结果表明(+)-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酰氧基-5-〔2-(二甲氨基)乙基〕-8-甲基-2，3-二氢比-1，5-苯并硫氮杂庚因-4(5H)-酮氢溴化物与(+)-顺式-2-(4-甲氧苯基)-乙酰氧基-5-〔2-(二甲氨基)乙基〕-7-甲基-2，3-二氢化-1，5-苯并硫氮杂庚因-4(5H)-酮氢溴化物 1/4 水合物的大脑血管扩张活性大约为罂粟碱的12倍。
实验3(冠状血管扩张活性)利用Langendorff法来测定被分离开的几内亚猪心脏(约280克)的冠状血管血液流动能力。向这个被分离开的心脏注入含有2%已脱纤免血的Lock-Riner溶液(30℃)(上述溶液由含O295%、含CO25%的混合气体所饱和)。注入压力保持在40厘米水柱。将溶于5%葡萄糖水溶液中的实验化合物溶液以每只心脏0.1毫升的剂量，注射入灌注溶液中。注入流量由液滴计数器测量。
试验化合物的冠状血管扩张活性依下法表示如果用药量为每只心脏100微克，而冠状血管血液流量的增加量小于0.5毫升/分时，则以“±”表示;如果药量为每只心脏100微克而血液流量的增加量不少于0.5毫升/分时，以“+”表示;如果用药量为每只心脏30微克，而血液流量的增加量不少于0.5毫升/分时，以“++”表示;如果用药量不大于每只心脏用药10微克而血液流量的增加量不少于0.5毫升/分时，则以“+++”表示。
实验结果列于表2中表2
实验4(抑制血小板聚凝的活性)用乙醚将Spraque-Dawley雄性老鼠(体重200～250克)麻醉，而后由其腹部主动脉收集血液。将此血液与浓度为3.8%的柠檬酸三钠水溶液按9比1的体积比相混合，而后将此混合物于250Xg条件下离心分离5分钟以便得到浮在上层的溶液-含富血小板血浆(在下文中将此血浆称它为“PPP”。下层液体在750Xg条件下进一步离心分离十分钟，又得到一层浮在上面的溶液-含贫血小板的血浆(在下文中将称它为“PPP”)。用PPP来稀释PRP使血浆中血小板数量为0.8～1×106/毫米3，而后将200微升上述已稀释的PRP每25微升实验化合物溶液(最终浓度为100微克/毫升)组成的混合液引入一台(凝聚计)aggre-gonaeter的玻璃槽中，在37℃温度下搅拌此混合物二分钟后，再加入25微升骨胶原溶液，根据采用Born法估算的血小板聚凝程度计算出对血小板聚凝的抑制百分率。骨胶原溶液是按照Holmsen等人提出的方法〔见Biochem Biophys Acta，186 254页(1969)〕制备的，而Born法可参阅〔Nature，194 927页(1962)〕。而后根据上面计算出的抑制百分率，按如下方法来表示实验化合物抑制血小板聚凝的活性如果实验化合物显示出的血小板聚凝抑制率低于10%，则以(-)表示其抑制活性;如果显示出的血小板聚凝抑制率不低于10%但是低于乙酰水杨酸(100微克/毫升)的百分抑制率，则以(+)表示;如果实验化合物显示出的抑制血小板聚凝的活性至少与乙酰水杨酸(100微克/毫升)的抑制活性一样强，那么就用(++)表示其抑制活性。
实验结果列于表3中表3
例1将0.9克(±)-顺式-2-(4-甲基苯基)-3-羟基-5-〔2-(二甲氨基)乙基〕-8-甲氧基-2，3-二氢化-1，5-苯并硫氮杂庚因-4(5H)-酮和10毫升醋酸酐的混合物在110℃温度下搅拌4小时。反应完成后，减压蒸发上述混合物除去醋酸酐和醋酸。将苯加至残留物中，再次减压蒸发此混合物，除去溶剂。残留物被转化为主的草酸盐。然后用氯仿、乙醇和乙醚的混合物重结晶。得到1.15克(±)-顺式-2-(4-甲基苯基)-3-乙酰氧基-5-〔2-二甲氨基)乙基〕-8-甲氧基-2，3-二氢化-1，5-苯并硫氮杂庚因-4(5H)-酮草酸盐。收率95%熔点209～211℃(分解)例2至5按照例1所述同样方法，可得到下面的化合物
注表内所列化合物都是(±)-顺式异构体例6将1克(±)-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-羟基-5-〔2-(二甲氨基)乙基〕-7-甲氧基-2，3-二氢化-1，5-苯并硫氮杂庚因-4(5H)-酮氢氯化物和1.5毫升醋酸酐、1.5毫升醋酸的混合物在110℃下搅拌4小时。反应完成后，减压蒸发混合物以除去醋酸酐和醋酸。将苯加到残留物中，并在减压条件下蒸发此混合物，除去醋酸酐和醋酸。残余物用乙醇和乙醚的混合物重结晶，得到0.87克(±)-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酰氧基-5-〔2-(二甲氨基)乙基〕-7-甲氧基-2，3-二氢化-1，5-苯并硫氮杂庚因-4(5H)-酮氢氯化物 1/2 水合物。
收率78%熔点216-218℃例7、8按照例6所述同样方法，可得到下面的化合物
注表中所列的化合物都是(±)-顺式异构体例9将5.05克(+)-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-羟基-5-〔2-(二甲氨基)乙基〕-8-甲基-2，3-二氢化-1，5-苯并硫氮杂庚因-4(5H)-酮，与20毫升醋酸酐和0.1毫升吡啶的混合物，在110℃下搅拌4小时。反应完成后，使该混合物减压蒸发，除去醋酸酐、醋酸和吡啶。将苯加至残留物中，然后让这个混合物再次减压蒸发除去溶剂，得到的残留物被转化为它的氢溴化物;用乙醇和乙醚的混合物重结晶，得到6.374克(+)-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酰氧基-5-〔2-(二甲氨基)乙基〕-8-甲基-2，3-二氢化-1，5-苯并硫氮杂庚因-4(5H)-酮氢溴化物。
收率96%熔点151-152℃(分解)〔α〕20D+82.5℃(C＝0.308，甲醇)例10至17按照例9所述同样方法，可得到下面的化合物
注表中所列化合物全部是顺式异构体例18将2.81克(±)-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-羟基-6-甲基-2，3-二氢化-1，5-苯并硫氮杂庚因-4(5H)-酮，与1.35克2-(二甲氨基)乙基氯化物的氢氯化物，2.7克碳酸钾和40毫升丙酮的混合物，回流16小时。反应完成后，过滤除去无机物料后，用氯仿洗涤。将滤液和洗涤液合并，然后蒸发除去溶剂，该残留物便被转化为它的氢氯化物;再用乙醇和乙醚的混合物重结晶，得到2.39克(±)-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-羟基-5-〔2-(二甲氨基)乙基〕-6-甲基-2，3-二氢化-1，5-苯并硫氮杂庚因-4(5H)-酮的氢氯化物-3/4水合物。
收率77%熔点112-115℃例19至33按照例18所述同样方法，可得到下面的化合物。
注表中所列化合物全部是顺式异构体例34将0.828克(±)-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-羟基-7-甲氧基-2，3-二氢化-1，5-苯并硫氮杂庚因-4(5)-酮，与0.307克氢氧化钾和15毫升二甲基亚砜的混合物，在室温下搅拌2小时，然后向混合物中加入0.396克2-(二甲氨基)乙基氯化物的氢氯化物，让该混合物在室温下再搅拌16小时。反应完成后，将这个混合物倒入冰水中;先用乙酸乙酯萃取这个水溶液，然后再用10%的盐酸溶液萃取这个乙酸乙酯溶液。抽出物用碳酸钾将其PH值调至10左右，继而再用乙酸乙酯萃取这个碱性溶液;用水洗涤萃取层，经干燥后蒸发除去溶剂。残留物用乙酸乙酯和正-己烷的混合物重结晶，得到0.82克(±)-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-羟基-5-〔2-(二甲氨基)乙基〕-7-甲氧基-2，3-二氢化-1，5-苯并硫氮杂庚因-4(5H)-酮。
收率82%熔点127-129℃氢氯化物熔点212-214℃(用氯仿、乙醇和乙醚的混合物重结晶)
例35按照例34所述同样方法，可得到下面的化合物
注表中所列化合物是顺式异构体例36将1克(±)-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-羟基-5-〔2-(二甲氨基)乙基〕-7，8-二甲基-2，3-二氢化-1，5-苯并硫氮杂庚因-4(5H)-酮和10毫升醋酸酐的混合物，在110℃下搅拌4小时。反应完成后，使该混合物减压蒸发，除去醋酸酐和醋酸。将苯加入至残留物中，让这个混合物再次减压蒸发除去溶剂。残留物便被转化为它的氢氯化物;用氯仿、乙醇和乙醚的混合物重结晶，得到1.15克(±)-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酰氧基-5-〔2-(二甲氨基)乙基〕7，8-二甲基-2，3-二氢化-1，5-苯并硫氮杂庚因-4(5H)-酮的氢氯化物。
熔点209-211℃(分解)例37将4.75克(+)-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-羟基-5-〔2-(二甲氨基)乙基〕-7，8-二甲基-2，3-二氢化-1，5-苯并硫氮杂庚因-4(5H)-酮，与50毫升醋酸酐和1毫升吡啶的混合物，在110℃下加热4小时。反应完成后，使该混合物减压蒸发除去醋酸酐、醋酸和吡啶。将苯加至残留物中，使这个混合物再次减压蒸发。该残留物便被转化为它的草酸盐。用氯仿和乙醇的混合物重结晶，得到5.37克(+)-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酰氧基-5-〔2-(二甲氨基)乙基〕-7，8-二甲基-2，3-二氢化-1，5-苯并硫氮杂庚因-4(5H)-酮的含1/2水的草酸盐。
熔点191-192℃(分解)〔α〕20D+101.9°(C＝0.736，二甲基甲酰胺)例38至41按照例37所述的方法，可得到下面的化合物。
例42将0.618克(±)-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-羟基-5-〔2-(二甲氨基)乙基〕6，7-二甲基-2，3-二氢化-1，5-苯并硫氮杂庚因-4(5H)-酮的氢氯化物，与6毫升醋酸酐和6毫升醋酸的混合物，在105℃下加热18小时。反应完成后，使混合物在减压下蒸发除去溶剂，将苯加到残留物中，然后再次减压蒸发除去溶剂。该残留物用乙醇和乙醚的混合物重结晶，得到0.44克(±)-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酰氧基-5-〔2-(二甲氨基)乙基〕-6，7-二甲基-2，3-二氢化-1，5-苯并硫氮杂庚因-4(5H)-酮的含3/2水的氢氯化物。
熔点245℃(分解)(在150-152℃混浊熔融)例43至44按照例42所述同样方法，可得到下面的化合物
注表中所列化合物都是(±)-顺式异构体例45将8.2克(±)-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-羟基-7，8-二甲基-2，3-二氢化-1，5-苯并硫氮杂庚因-4(5H)-酮，与3.1克氢氧化钾和100毫升二甲亚砜，在室温下搅拌30分钟，然后将4克2-(二甲胺基)乙基氯化物的氢氯化物加至该混合物中，让其在室温下再搅拌20分钟，反应完成后，将混合物倒入冰水中。用乙酸乙酯萃取这个含水混合物，进一步再用20%的盐酸萃取乙酸乙酯层，然后用浓氨水碱化盐酸层;过滤收集沉淀出的结晶，经水洗、干燥后得到6.4克(±)-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-羟基-5-〔2-(二甲氨基)乙基〕7，8-二甲基-2，3-二氢化-1，5-苯并硫氮杂庚因-4(5H)-酮。
熔点179-181℃氢氯化物
熔点248-250℃(分解)(用氯仿、乙醇和乙醚的混合物重结晶)例46将4.4克(+)-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-羟基-7，8-二甲基-2，3-二氢化-1，5-苯并硫氮杂庚因-4(5H)-酮，与2.12克2-(二甲氨基)乙基氯化物的氢氯化物，4.06克碳酸钾和200毫升丙酮的混合物回流20小时。反应完成后，过滤除去不溶物，然后用乙醇洗涤。合并滤液和洗涤液，蒸发除去其中溶剂;将残留物溶解在乙酸乙酯中，用水洗涤这个溶液，干燥后蒸发，再次除去溶剂;残留物用乙酸乙酯和正-己烷的混合物重结晶，得到4.85克(+)-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-羟基-5-〔2-(二甲氨基)乙基〕7，8-二甲基-2，3-二氢化-1，5-苯并硫氮杂庚因-4(5H)-酮。
熔点117-118℃〔α〕20D+149.7°(C＝0.68，甲醇)例47至51按照例46所述同样方法，可得到下面的化合物。
注表中所列化合物都是顺式异构体例52将1.48克(±)-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-羟基-7，8-二氯-2，3-二氢化-1，5-苯并硫氮杂庚因-4(5H)-酮，与0.64克2-(二甲氨基)乙基氯化物的氢氯化物，1.66克碳酸钾，45毫升丙酮和0.5毫升水的混合物，回流22小时。反应完成之后，过滤除去不溶物;使滤液蒸发除去溶剂;将二异丙醚加至残留物中;过滤收集沉淀的结晶，然后用乙酸乙酯重结晶。得到1.18克(±)-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-羟基-5-〔2-(二甲氨基)乙基〕-7，8-二氯-2，3-二氢化-1，5-苯并硫氮杂庚因-4(5H)-酮。
熔点178-179.5℃氢氯化物熔点232.5-234℃(分解)(用甲醇重结晶)例53按照例52所述同样方法，可得到下面的化合物
注表中所列化合物为(±)-顺式异构体例54将0.7克(±)-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-羟基-5-〔2-(二甲氨基)乙基〕-8-氟-2，3-二氢化-1，5-苯并硫氮杂庚因-4(5H)-酮的氢氯化物和8毫升醋酸酐在100℃下加热4小时。反应完成以后，使混合物减压蒸发除去醋酸酐和醋酸，将甲苯加入到残留物中，让混合物再次在减压下蒸发除去溶剂;残留物用乙醇和乙醚的混合物重结晶，得到0.68克(±)-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酰氧基-5-〔2-(二甲氨基)乙基〕-8-氟-2，3-二氢化-1，5-苯并硫氮杂庚因-4(5H)-酮的含1/3水的氢氧化物。
熔点137-141℃例55将1克(±)-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-羟基-5-〔2-(二甲氨基)乙基〕-9-氟-2，3-二氢化-1，5-苯并硫氮杂庚因-4(5H)-酮和10毫升醋酸酐的混合物，按照例54所述的方法处理，粗产物便被转化成它的氢氯化物。用异丙醇和乙醚的混合物重结晶，得到0.729克(±)-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酰氧基-5-〔2-(二甲氨基)乙基〕-9-氟-2，3-二氢化-1，5-苯并硫氮杂庚因-4(5H)-酮的氢氯化物。
熔点200-204℃(分解)(194℃混浊熔融)例56将4克(±)-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-羟基-8-氟-2，3-二氢化-1，5-苯并硫氮杂庚因-4(5H)-酮，与1.99克2-(二甲氨基)乙基氯化物的氢氯化物，4.3克碳酸钾和50毫升丙酮的混合物回流18小时。反应完成后，过滤除去不溶物后用热丙酮洗涤，合并滤液和洗涤液，蒸发除去溶剂，残留物便被转化成它的氢氯化物，用异丙醇、乙醇和乙醚的混合物重结晶，得到4克(±)-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-羟基-5-〔2-(二甲氨基)乙基〕-8-氟-2，3-二氢化-1，5-苯并硫氮杂庚因-4(5H)-酮的氢氯化物。
熔点197-198℃例57将1.2克(±)-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-羟基-9-氟-2，3-二氢化-1，5-苯并硫氮杂庚因-4(5H)-酮，与0.65克2-(二甲氨基)乙基氯化物的氢氯化物，1.3克碳酸钾和50毫升丙酮的混合物，按照例56所述的方法处理，得到的粗产物被转化为它的氢氯化物。用异丙醇重结晶，得到1.7克(±)-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-羟基-5-〔2-(二甲氨基)乙基〕-9-氟-2，3-二氢化-1，5-苯并硫氮杂庚因-4(5H)-酮的氢氯化物。
熔点202-205℃(198℃混浊熔融)例58将406毫克(±-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酰氧基-8-甲氧基-1，5-苯并硫氮杂庚因-4(5H)-酮，与170毫克2-(二甲氨基)乙基氯化物的氢氯化物，370毫克碳酸钾和30毫升丙酮的混合物，回流20小时;反应完成后，过滤除去不溶物，并用热丙酮洗涤;合并滤液和洗涤液后，减压蒸发除去溶剂;该残留物被转化成它的氢氯化物。用氯仿、乙醇和乙醚的混合物重结晶，得到440毫克(±)-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酰氧基-5-〔2-(二甲胺基)乙基〕-8-甲氧基-2，3-二氢化-1，5-苯并硫氮杂庚因-4(5H)-酮的氢氯化物乙醇。
熔点192-194℃例59将190毫克(±)-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酰氧基-7，8-二甲基-2，3-二氢化-1，5-苯并硫氮杂庚因-4(5H)-酮，与81毫克2-(二甲氨基)乙基氯化物的氢氯化物，180毫克碳酸钾和150毫升丙酮的混合物，按照例58所述的方法进行处理;该粗产物便被转化为它的氢氯化物;用氯仿、乙醇和乙醚的混合物重结晶，得到177毫克(±)-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酰氧基-5-〔2-(二甲氨基)〕-7，8-二甲基-2，3-二氢化-1，5-苯并硫氮杂庚因-4(5H)-酮的氢氯化物。
熔点209-211℃(分解)(起始化合物的制备)制备1将13克2-氨基-4-甲氧基-苯硫酚和17.6克(±)-反式-3-(4-甲氧苯基)缩水甘油酸甲酯的混合物，在氩气环境中，160℃下加热16小时;冷却后，向该混合物中加入乙醇;过滤收集沉淀出的结晶;用氯仿重结晶，得到4.52克(±)-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-羟基-7-甲氧基-2，3-二氢化-1，5-苯并硫氮杂庚因-4(5H)-酮。
熔点220-222℃将母液(乙醇和氯仿溶液)合并，然后蒸发除去溶剂;剩余物用硅胶色层分离法精制(溶剂氯仿)，这样，就进一步由洗出液得到2.9克(±)-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-羟基-7-甲氧基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂庚因-4(5H)-酮。
(±)-反式异构体熔点189-190℃(用乙酸乙酯和正-己烷的混合物重结晶)制备2至10采用制备1所述同样方法，由相应的起始物可制备下面的化合物
注表中所列的化合物都是外消旋化合物
＊除上面所列那些化合物外，还得到甲基(±)-苏-2-羟基-3-(4-甲氧苯基)-3-(2-氨基-3-甲基苯基硫代)丙酸盐熔点98-110℃(用乙醇重结晶)制备11(a)将29.1克2-氨基-5-甲基-苯硫酚，47.8克(±)-反式-3(4-甲氧苯基)缩水甘油酸甲酯和300毫升甲苯在60-65℃下加热3天，然后在70-80℃温度下加热2天;使该混合物在减压下蒸发除去溶剂后，将苯加至残留物中，用浓盐酸水溶液(1∶1)萃取这个混合物，得到的萃取液用碳酸钾中和，然后再用苯萃取这个水溶液，萃取液经水洗、干燥后蒸发除去苯，剩余物用硅胶进行色层分离(溶剂苯-乙酸乙酯＝10∶1)得到的粗产物用乙醇和异丙醚的混合物重结晶;这样，便制得15.8克(±)-苏-2-羟基-3-(2-氨基-5-甲基苯基硫代)-3-(4-甲氧苯基)丙酸甲酯熔点110-112℃按照上述方法，由相应的起始物可制备下面的化合物
注表中所列化合物都是(±)-苏式异构体＊除上面所列这个化合物外，还得到(±)-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-羟基-8-甲硫基-2，3-二氢化-1，5-苯并硫氮杂庚因-4(5H)-酮。
熔点183-184℃(用二甲基甲酰胺和乙醇的混合物重结晶)(b)将5克(±)-苏-2-羟基-3-(2-氨基-5-甲基苯基硫代)-3-(4-甲氧苯基)丙酸甲酯，与50毫升5%的氢氧化钠水溶液和50毫升甲醇，在室温下搅拌2小时，反应完成后，在冰的冷却下，用10%的盐酸将这个混合物的PH值调至3-5;过滤收集沉淀出的结晶;经水洗、干燥后用甲醇重结晶。得到4.3克(±)-苏-2-羟基-3-(2-氨基-5-甲基苯基硫代)-3-(4-甲氧苯基)丙酸。
熔点190-193℃采用上面所述的同样方法，由相应的起始物可制备下面的化合物
注表中所列化合物全部是(±)-苏-异构体(c)将45.3克左旋-(对-羟苯基)-甘氨酸甲酯氢氯化物溶于1000毫升甲醇中。然后在冰冷却的条件下，将一个在100毫升甲醇中含有11.7克氢氧化钾的溶液加到上述溶液中。过滤除去氯化钾沉淀。将37.8克(±)-苏-2-羟基-3-(2-氨基-5-甲基苯基硫代)-3-(4-甲氧苯基)-丙酸加至滤液中，此混合物加热至50℃左右，然后向其中加入900毫升甲醇溶液，制成一个透明的溶液。将这透明溶液在低于50℃下，减压蒸发;然后向残留物中加入200毫升乙醇，并将此混合物放入冰箱保存一夜，过滤收集沉淀出的结晶(该母液称为“母液Ⅰ”)然后用乙醇重结晶(这个母液被称为“母液Ⅱ”)。得到的粗产物进一步用乙醇重结晶。得到20.7克(+)-苏-2-羟基-3-(2-氨基-5-甲基苯基硫代)-3-(4-甲氧苯基)-丙酸·左旋-(对-甲苯基)-甘氨酸甲酯盐〔熔点164-167℃，〔α〕20D+255.8°(C＝0.655，甲醇)〕。
将得到的15.3克产物悬浮于240毫升甲醇与200毫升水的混合物中，然后加入27克阳离子交换树脂。该混合物在室温下搅拌一夜。过滤除去树脂并用甲醇洗涤，合并滤液和洗涤液，减压蒸发除去其中溶剂，将水加至残留物中，过滤收集沉淀的结晶，然后用乙醇重结晶，得到7克(+)-苏-2-羟基-3-(2-氨基-5-甲基苯基硫代)-3-(4-甲氧苯基)-丙酸。
熔点158-160℃〔α〕20D+296.0°(C＝0.290，甲醇)将母液Ⅰ和母液Ⅱ合并，加入13毫升浓盐酸。混合物在减压下蒸发除去溶剂，将水加至残留物中，过滤收集沉淀出的结晶，然后将这样得到的结晶(15.5克)、20.3克右旋-(对-羟基苯基)-甘氨酸甲酯氢氯化物和5.2克氢氧化钾按照上面同样方法处理，得到12.9克(-)-苏-2-羟基-3-(2-氨基-5-甲基苯基硫代)-3-(4-甲氧苯基)-丙酸·右旋-(对-羟苯基)-甘氨酸甲酯盐〔熔点164-167℃(用乙醇重结晶，〔α〕20D-254.8°(C＝0.949，甲醇)〕。
得到的产物(15.3克)按照上述相同方法就被转化为它的游离酸。得到6.5克(-)-苏-2-羟基-3-(2-氨基-5-甲基苯基硫代)-3-(4-甲氧苯基)-丙酸。
熔点158-160℃(用乙醇重结晶)〔α〕20D-265.3°(C＝0.331，甲醇)按照上述同样方法，由(±)-苏-2-羟基-3-(2-氨基-4-甲基苯基硫代)-3-(4-甲氧苯基)-丙酸可得到下面的化合物(+)-苏-2-羟基-3-(2-氨基-4-甲基苯基硫代)-3-(4-甲氧苯基)-丙酸熔点168-170℃(用乙醇重结晶)〔α〕20D+360.3°(C＝0.342，甲醇)(-)-苏-2-羟基-3-(2-氨基-4-甲基苯基硫代)-3-(4-甲氧苯基)-丙酸熔点173-176℃(用乙醇重结晶)〔α〕20D-360.5°(C＝0.352，甲醇)(d)将9克(+)-苏-2-羟基-3-(2-氨基-5-甲基苯基硫代)-3-(4-甲氧苯基)-丙酸和350毫升二甲苯的混合物，回流24小时。除去在反应过程中生成的水;反应后，蒸发混合物除去二甲苯，然后将残留物用乙酸乙酯重结晶，得到7.8克(+)-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-羟基-8-甲基-2，3-二氢化-1，5-苯并硫氮杂庚因-4(5H)-酮。
熔点223-226℃(分解)〔α〕20D+123.8°(C＝0.707二甲基甲酰胺)按照上述相同方法，由相应的起始物可得到下面的化合物
注表中所列化合物都是顺式异构体制备12将1.5克氢化钠(63%油分散)和25毫升二甲亚砜的混合物，在氩气环境中，在70℃下加热50分钟;然后将在12毫升二甲基亚砜中含有7克(±)-苏-2-羟基-3-(2-氨基-5-甲基苯硫基硫代)-3-(4-甲氧苯基)-丙酸甲酯的一个溶液，在冷却的条件下滴加到上述混合物中;该混合物在室温下搅拌20分钟。反应完成后，将混合物倾入冰水中;过滤收集沉淀结晶;经水洗、干燥后，用二甲基甲酰胺和乙醇的混合物重结晶，得到6.7克(±)-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-羟基-8-甲基硫代-2，3-二氢化-1，5-苯并硫氮杂庚因-4(5H)-酮。
熔点183-184℃按照上述同样方法，由相应的初始物可得到下面的化合物
制备13将0.54克(±)-苏-2-羟基-3-(2-氨基-5-甲氧苯基硫代)-3-(4-甲氧苯基)-丙酸，0.048克N-羟基苯三唑和10毫升二甲基甲酰胺的混合物冷却至0～3℃，向其中加入0.442克N，N′-双环己基碳化二亚胺，混合物在同样的温度下搅拌8小时，然后进一步在室温下搅拌24小时，反应完成后，过滤收集沉淀的结晶，并用乙酸乙酯洗涤;合并滤液和洗涤液;然后依次用5%碳酸氢钠水溶液和水洗涤;经干燥后蒸发脱去溶剂。将结晶和上述得到的残留物合并，用丙酮重结晶，得到0.382克(±)-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-羟基-8-甲氧基-2，3-二氢化-1，5-苯并硫氮杂庚因-4(5H)-酮。
熔点204-206℃制备14(a)将4克(±)-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-羟基-8-甲氧基-2，3-二氢化-1，5-苯并硫氮杂庚因-4(5H)-酮，13毫升吡啶和5毫升二氯甲烷的混合物用冰水冷却，然后向其中加入4克(S)-1-(2-萘磺酰基)-吡咯烷-2-碳酰氯，〔由(S)-1-(2-萘磺酰基)-吡咯烷-2-羧酸和溶于无水苯中的乙二酰氯制得〕混合物在室温下搅拌3小时，反应完成后，将水以及乙酸乙酯与氯仿的混合物(1∶1)一起加到这个混合物中，将从那里收集到的有机层依次用10%的盐酸、水、5%的碳酸氢钠水溶液和水洗涤;经干燥后蒸发;再将该残留物溶于苯中;用过滤法收集沉淀的结晶〔3.7克，熔点148-150℃(用乙酸乙酯重结晶)，〔α〕20D-28.5°(C＝0.755，氯仿)〕(该母液被称为“母液Ⅰ”)。
将3.6克上面得到的结晶，与5毫升氯仿、50毫升乙醇和50毫升5%的氢氧化钠水溶液组成的混合物，在室温下搅拌1小时，反应结束后，将该混合物用水洗涤，干燥后蒸发。残留物用乙酸乙酯重结晶，得到1.46克(-)-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-羟基-8-甲氧基-2，3-二氢化-1，5-苯并硫氮杂庚因-4(5H)-酮。
熔点187-189℃〔α〕20D-98.7°(C＝0.290，二甲基甲酰胺)(b)将母液Ⅰ(苯溶液)蒸发，残留物用硅胶进行色层分离，得到3.4克产物〔油，〔α〕20D-68.5°(C＝0.539，氯仿)〕将3.3克上面得到的产物与5毫升氯仿，50毫升乙醇和50毫升5%氢氢化钠水溶液，按照(a)段所述方法进行处理，便得到1.3克(+)-顺式-2-(4-甲氧苯基)3-羟基-8-甲氧基-2，3-二氢化-1，5-苯并硫氮杂庚因-4(5H)-酮。
熔点187-190℃(用乙酸乙酯重结晶)〔α〕20D+99.0°(C＝0.257，二甲基甲酰胺)制备15至21采用制备1所述相同方法，由相应的起始物，可制备下面的化合物
注表中所列化合物都是外消旋化合物＊除上面所列出的化合物外，还得到(±)-苏-2-羟基-3-(2-氨基-3，4-二甲基苯基硫代)-3-(4-甲氧苯基)-丙酸甲酯。
熔点109-111.5℃(用异丙醇重结晶)＊＊除上面所列出的化合物外，还得到(±)-苏-2-羟基-3-(2-氨基-3，5-二甲基苯基硫代)-3-(4-甲氧苯基)-甲酯。
熔点109-113℃(用异丙醚重结晶)＊＊＊除上面所列出的化合物外，还得到(±)-苏-2-羟基-3-(2-氨基-4，6-二甲基苯基硫代)-3-(4-甲氧苯基)-丙酸甲酯。
熔点130-133℃制备22(a)将49.52克2-氨基-4，5-二甲基苯硫酚，47.49克(±)-反式-3-(4-甲氧苯基)-缩水甘油酸甲酯和500毫升甲苯的混合物，在95-100℃下加热23小时;冷却后，过滤收集沉淀结晶(结晶Ⅰ);将滤液蒸发除去溶剂。残留物用二异丙醚分解(digest)，过滤收集这样所得到的结晶(结晶Ⅱ);合并结晶Ⅰ和结晶Ⅱ，然后用乙酸乙酯和正-己烷的混合物重结晶，得到58.95克(±)-苏-2-羟基-3-(2-氨基-4，5-二甲基苯基硫代)-3-(4-甲氧苯基)-丙酸甲酯。
熔点111-114℃(b)将58.9克(±)-苏-2-羟基-3-(2-氨基-4，5-二甲基苯基硫代)-3-(4-甲氧苯基)-丙酸甲酯，590毫升5%氢氧化钠水溶液和590毫升乙醇的混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，用10%盐酸将混合物的PH值调至PH＝3。过滤收集沉淀的结晶，用水洗涤后干燥。得到54.2克(±)-苏-2-羟基-3-(2-氨基-4，5-二甲基苯基硫代)-3-(4-甲氧苯基)-丙酸。
熔点163-168℃(c)将31.3克左旋-(对-羟苯基)-甘氨酸甲酯氢氯化物溶于750毫升甲醇中，将在375毫升甲醇中含有8.08克氢氢化钾的氢氧化钾甲醇溶液加到上述那个溶液中，过滤除去沉淀(无机物)将25克(±)-苏-2-羟基-3-(2-氨基-4，5-二甲基苯基硫代)-3-(4-甲氧苯基)-丙酸加至这个滤液中，并向其中加入375毫升甲醇，制成一个透明溶液，将此透明溶液在减压下蒸发除去溶剂;残留物用乙醇重结晶三次，(该母液称为“母液Ⅰ”)得到10.2克(+)-苏-2-羟基-3-(2-氨基-4，5-二甲基苯基硫代)-3-(4-甲氧苯基)-丙酸·左旋-(对-羟苯基)-甘氨酸甲酯盐。
熔点173-175℃(分解)〔α〕20D+290.8°(C＝0.410，二甲基甲酰胺)将上面得到的产物溶在10%的盐酸中，并用碳酸钾将溶液的PH值调到PH＝4。过滤收集沉淀的结晶，用水洗涤经干燥后便得到4.7克(+)-苏-2-羟基-3-(2-氨基-4，5-二甲基苯基硫代)-3-(4-甲氧苯基)-丙酸。
熔点167-169℃(分解)
〔α〕20D+361.2°(C＝0.556，N-NaOH)将母液Ⅰ(乙醇溶液)在减压下蒸发除去溶剂。让残留物溶于10%的盐酸中;用碳酸钾将溶液的PH值调到PH＝4。过滤收集沉淀的结晶。然后将得到的结晶(16.7克)，与16.7克右旋-(对-羟苯基)-甘氨酸甲酯氢氯化物和4.3克氢氧化钾所形成的混合物，按照上述同样方法处理;粗产物用乙醇重结晶，这样就得到8.97克(-)-苏-2-羟基-3-(2-氨基-4，5-二甲基苯基硫代)-3-(4-甲氧苯基)-丙酸·右旋-(对-羟苯基)-甘氨酸甲酯盐。
熔点170-174℃(分解)〔α〕20D-222.1°(C＝0.664，二甲基甲酰胺)按照上述同样方法，可将上面得到的产物转化为它的游离酸，这样便得到2.66克(-)-苏-2-羟基-3-(2-氨基-4，5-二甲基苯基硫代)-3-(4-甲氧苯基)-丙酸。
熔点154-157℃(分解)〔α〕20D-316.8°(C＝0.512，N-NaOH)(d-1)将4.7克(+)-苏-2-羟基-3-(2-氨基-4，5-二甲基苯基硫代)-3-(4-甲氧苯基)丙酸和80毫升二甲苯的混合物，回流24小时，反应期间，不断除去反应水，反应完成后，蒸发除去混合物中溶剂，得到3.95克(+)-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-羟基-7，8-二甲基-2，3-二氢化-1，5-苯并硫氮杂庚因-4(5H)-酮。
熔点232-234℃(分解)〔α〕20D+131.4°(C＝0.778，二甲基甲酰胺)
(d-2)将2.6克(-)-苏-2-羟基-3-(2-氨基-4，5-二甲基苯基硫代)-3-(4-甲氧苯基)-丙酸和45毫升二甲苯的混合物，按照(d-1)所述方法处理，得到1.98克(-)-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-羟基-7，8-二甲基-2，3-二氢化-1，5-苯并硫氮杂庚因-4(5H)-酮。
熔点225-227℃(分解)〔α〕20D-127.2°(C＝0.66，二甲基甲酰胺)制备23、24按照制备1所述的方法，由相应的起始物可得到下面的化合物
注表中所列化合物都是外消旋化合物＊除上表所列的化合物外，还得到(±)-苏-2-羟基-3-(2-氨基-6-氟苯基硫代)-3-(4-甲氧苯基)-丙酸甲酯。
熔点110-112℃(用乙醇重结晶)制备25将0.683克氢化钠(63%油分散)和12毫升二甲基亚砜的混合物，在70℃下搅拌45分钟。冷却以后，将一个在7毫升二甲亚砜中溶有3克(±)-苏-2-羟基-3-(2-氨基-6-氟苯基硫代)-3-(4-甲氧苯基)-丙酸甲酯的溶液，滴加至该混合物中;将上述混合物在室温下搅拌5分钟，反应完成后，将混合物倾入冰水中;用醋酸将此含水混合物的PH值调至7左右;过滤收集沉淀的结晶;用水和正-己烷洗涤该结晶，干燥后得到2.39克(±)-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-羟基-9-氟-2，3-二氢化-1，5-苯并硫氮杂庚因-4(5H)-酮。
本产物的理-化性质与制备24得到的产物相同。
制备26先将在8毫升二甲基甲酰胺中溶有500毫克(±)-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-羟基-8-甲氧基-2，3-二氢化-1，5-苯并硫氮杂庚因-4(5H)-酮和358毫克吡啶所组成的一个溶液，用冰冷却，然后将另一在2毫升二甲基甲酰胺中含有130毫克乙酰氯的溶液滴加至上述溶液中。此混合物在室温下搅拌1小时。反应结束后，将其倾入冰水中;用氯仿萃取这个含水混合物;萃取液依次用10%的盐酸和水进行洗涤;然后将萃取液干燥并在减压下蒸去溶剂。残留物用二甲基甲酰胺和乙醇的混合物重结晶;得到465毫克(±)-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酰氧基-8-甲氧基-2，3-二氢化-1，5-苯并硫氮杂庚因-4(5H)-酮1/3水合物。
熔点218-219℃制备27将226毫克(±)-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-羟基-7，8-二甲基-2，3-二氢化-1，5-苯并硫氮杂庚因-4(5H)-酮，悬浮于2毫升吡啶中;然后在冰冷却的条件下向其中加入59毫克乙酰氯;混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，将乙酸乙酯-氯仿溶液(1∶1)加至反应混合物中，该混合物依次用10%盐酸和水洗涤;然后干燥此混合物并在减压下蒸发除去溶剂。得到219毫克(±)-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酰氧基-7，8-二甲基-2，3-二氢化-1，5-苯并硫氮杂庚因-4(5H)-酮。
熔点277-229℃
权利要求
1.具有下面分子式的1，5-苯并硫氮杂庚因衍生物或这种衍生物与酸加成生成可以药用的盐之制备工艺
式中，R1为低级烷基或低级烷氧基，R2为氢原子或低级酰基，R3和R4都是低级烷基；环A是一具有下面分子式的取代了的苯环
式中，Ra为低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基或苄氧基，Rb和Rc均为低级烷基、低级烷氧基或卤素原子，Rd和Re其中一个是氟原子，另一个是氢原子，其特征在于制备过程是把具有下面分子式的一个化合物或它的一种盐
式中R1、R2和环A的定义与前面相同同另一个具有下面分子式的化合物相缩合而得到的，
式中R3、R4的定义与前面相同，X是卤素如果需要，可进一步将此产物与酸加成生成一种可以药用的盐。
2.一个具有下面分子式的1，5-苯并硫氮杂庚因衍生物或这种衍生物与酸加成生成可以药用的盐之制备工艺
式中，R1为低级烷基或低级烷氧基，R3和R4都是低级烷基，R5是低级酰基，环A是一个具有下面分子式的取代了的苯环
式中，Ra为低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基或苄氧基，Rb和Rc均为低级烷基、低级烷氧基或卤素原子，而Rd和Re其中一个为氟原子另一个为氢原子，其特征在于制备过程是把具有下面分子式
式中之R1、R3、R4和环A的定义与前面相同与一个分子式为R5-OH的化合物缩合而得的，式中R5的定义与前面相同并且，如果需要可进一步将此产物与酸加成生成一种可以药用的盐。
3.根据权利要求
1或2的制备方法，其中R1为甲基或甲氧基。
4.根据权利要求
3的制备方法，其中环A是一个具有下面结构式的取代了的苯环
Ra为甲基或甲氧基，Rb和Rc为甲基、甲氧基或氯原子。
5.根据权利要求
3的制备方法，其中R2为低级酰基;环A是一具有下面结构的取代了的苯环
Ra为甲基或甲氧基，Rb和Rc为甲基。
6.根据权利要求
5的制备方法，其中R2为乙酰基，R3和R4为甲基。
7.根据权利要求
1或2的制备方法，其中化合物均为顺式异构体。
8.根据权利要求
1或2的制备方法，其中化合物均为(+)-顺式异构体。
9.权利要求
6的制备方法，其中所衍生的化合物是从下面的化合物或这些化合物与酸加成生成可以药用的盐中选择出来的(±)-顺式-2-(4-甲基苯基)-3-乙酰氧基-5-〔2-(二甲氨基)乙基〕-8-甲氧基-2，3-二氢化-1，5-苯并硫氮杂庚因-4(5H)-酮;(±)-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酰氧基-5-〔2-(二甲氨基)乙基〕-8-甲基-2，3-二氢化-1，5-苯并硫氮杂庚因-4(5H)-酮;(±)-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酰氧基-5-〔2-(二甲氨基)乙基〕-7-甲基-2，3-二氢化-1，5-苯并硫氮杂庚因-4(5H)-酮;(±)-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酰氧基-5-〔2-(二甲氨基)乙基〕-7-甲氧基-2，3-二氢化-1，5-苯并硫氮杂庚因-4(5H)-酮;(±)-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酰氧基-5-〔2-(二甲氨基)乙基〕-8-甲氧基-2，3-二氢化-1，5-苯并硫氮杂庚因-4(5H)-酮;(±)-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酰氧基-5-〔2-(二甲氨基)乙基〕-6-甲氧基-2，3-二氢化-1，5-苯并硫氮杂庚因-4(5H)-酮;(+)-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酰氧基-5-〔2-(二甲氨基)乙基〕-8-甲基2，3-二氢化-1，5-苯并硫氮杂庚因-4(5H)酮;(＋)-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酰氧基-5-〔2-(二甲氨基)乙基〕-7-甲基-2，3-二氢化-1，5-苯并硫氮杂庚因-4(5H)-酮;(+)-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酰氧基-5-〔2-(二甲氨基)乙基〕-8-甲氧基-2，3-二氢化-1，5-苯并硫氮杂庚因-4(5H)-酮;(±)-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酰氧基-5-〔2-(二甲氨基)乙基〕-7，8-二甲基-2，3-二氢化-1，5-苯并硫氮杂原因-4(5H)-酮;(+)-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酰氧基-5-〔2-(二甲氨基〕乙基〕-7，8-二甲基-2，3-二氢化-1，5-苯并硫氮杂庚因-4(5H)-酮，(±)-顺式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酰氧基-5-〔2-(二甲氨基)乙基〕6，7-二甲基-2，3-二氢化-1，5-苯并硫氮杂庚因-4(5H)-酮。
专利摘要
本发明涉及一类新型的具有下式为1，5-苯并硫氮杂庚因的衍生物，或它与酸加成而生成的可以药用的盐上述衍生物(I)和它的盐可用做降血压剂和/或脑血管扩张剂或冠状血管扩张剂。
文档编号C07D281/10GK85101892SQ85101892
公开日1987年1月17日 申请日期1985年4月1日
发明者武田干男, 大石笃郎, 中岛宏通, 长尾拓 申请人:田道制药株式会社导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan