专利名称：创伤敷料、其使用方法及其形成方法
技术领域：
本发明涉及可用作可释放ー氧化氮(nitric oxide)的创伤敷料的材料。本发明还涉及制造和使用可释放ー氧化氮的创伤敷料的方法。
背景技术：
创伤护理的ー个重要方面是控制感染，这可促进愈合过程。创伤敷料是防止伤ロ感染的最常用工具之一。常将抗微生物剂并入创伤敷料中以治疗和预防感染。但是，有几个缺点与抗微生物剂的使用相关。已经观察到，越来越多的病原体已对传统抗生素治疗产生耐药性。据统计，抗生素耐药病原体是所有致命医院感染中的大多数的主要原因。參见Robson等人，Surg. Clin. N. Am. 77，637-650 (1977)。此外，许多防腐剂不仅杀灭病原体，还对可能有助于创伤愈合过程的增生肉芽组织、成纤维细胞和角化细胞造成威胁。另外，ー些抗微生物剂可能对ー些患者造成变态反应。ー氧化氮已知具有广谱抗微生物活性并可用作耐药菌的传统抗生素的替代品。此夕卜，ー些最近的研究已证实，一氧化氮也可通过刺激血管内皮生长因子(VEGF)和提高的成纤维细胞胶原合成以促进血管生成而在创伤愈合过程中发挥重要作用。參见Schaffer MR等人，Diabetes-impaired healing and reduced wound nitric oxide synthesis: Apossible pathophysiologic correlation. Surgery 1997 ; 121 (5):513-9 ;和 Shi HP 等人，The role of iNOS in wound healing. Surgery 2001 ； 130 (2) :225-9 因此，一氧化氮是用于创伤护理的传统抗生素治疗的有希望的补充和/或替代品。一氧化氮在环境温度和大气压下是气体，其在生理环境中具有短半衰期。已开发出极大有助于理解在许多病状中的一氧化氮的几种小分子ー氧化氮给体前药。但是，由于稳定性、不加选择的NO释放、单型ー氧化氮释放动力学和不具靶向特定组织类型能力方面的问题，目前不存在以其气态形式以外的形式施用一氧化氮的临床可行的解决方案。可再现地输递适于给定的治疗适应症的量的ー氧化氮是重要的，因为大量一氧化氮的释放可能有毒或造成不合意的副作用，如降低的血管生成或加重的炎症。因此，在创伤护理领域中非外部施用地使用一氧化氮富有挑战性，特别是在局部创伤愈合用途中，其中一氧化氮具有浓度依赖性作用并获益于以受控和靶向方式给药。因此，需要可通过受控给药方法释放ー氧化氮的创伤治疗和敷料。
发明概沭
根据本发明的一些实施方案提供了包括聚合物基质和在所述聚合物基质内和/或上的释放ー氧化氮(NO)的聚硅氧烷大分子的创伤敷料。在一些实施方案中，这种创伤敷料无毒并稳定储存NO。在一些实施方案中，所述释放NO的聚硅氧烷大分子包括N- ニ醇ニ氮烯鐵(N-diazeniumdiolate)官能团和在一些实施方案中，包括S-亚硝基硫醇官能团。在本发明的一些实施方案中，所述释放NO的聚硅氧烷大分子的浓度为大约O. I至大约20重量％。该创伤敷料可包括另外的添加剤。例如，该创伤敷料可包括水溶性致孔剂(porogen)，例如氯化钠、蔗糖、葡萄糖、乳糖、山梨糖醇、木糖醇、聚こニ醇、聚こ烯吡咯烷酮、聚こ烯醇及其混合物。该创伤敷料还可包括至少ー种治疗剂，如抗微生物化合物、抗炎 齐U、镇痛药、免疫抑制剂、血管扩张剂、创伤愈合剂、抗生物被膜剂(anti-biofilm agents)及其混合物。在一些实施方案中，该创伤敷料包括包含亲水聚氨酯，例如，吸收其干重量的10%至60%的量的水的脂族聚醚聚氨酯的聚合物基质。在本发明的一些实施方案中，该创伤敷料包括包含至少ー个聚异氰酸酯链段和至少ー个多元醇链段的挠性开孔聚氨酯泡沫。在一些实施方案中，所述释放NO的大分子存在于所述聚合物泡沫的聚合物基质内并任选交联到其上。在一些实施方案中，该创伤敷料中的ー氧化氮储存量为O. I pmol NO cm_2至100pmol NO cm2,在一些实施方案中，100 pmol NO cm 2至1000 pmol NO cm 2和在一些实施方案中，I nmol NO cnT2 至 10 Mmol NO Crn20此外，根据本发明的一些实施方案提供了创伤敷料药盒、治疗创伤的方法和形成创伤敷料的方法。附图简述
用于进一歩理解本发明并包含在本申请中和构成本申请的一部分的附解本发明的某些实施方案。图I描绘根据本发明的一个实施方案的创伤敷料的横截面图。图2A和2B描绘根据本发明的实施方案的创伤敷料的横截面图。图3A和3B描绘根据本发明的实施方案的创伤敷料的横截面图。图4A和4B描绘根据本发明的实施方案的创伤敷料的横截面图。图5A和5B描绘根据本发明的实施方案的创伤敷料的横截面图。图6A和6B描绘根据本发明的实施方案的创伤敷料的横截面图。图7显示特定聚氨酯聚合物基质随时间经过的水吸收。图8显示载有递增重量百分比的聚(こニ醇)8000 MW作为致孔剂的Tecophilic 脂族热塑性聚氨酯HP-60D-20 ( “T20”)的水吸收。图9显示溶剂浇注成聚合物膜薄膜敷料并浸泡在生理温度和pH的磷酸盐缓冲盐水中的Tecophilic Hydrogel热塑性聚氨酯TG-2000的水吸收。
图10图解ー氧化氮共价储存在作为ニ醇ニ氮烯鎗NO给体的氨基硅烷N-甲基氨基丙基三甲氧基硅烷上，随后与骨架烷氧基硅烷——四こ氧基硅烷共缩合，以形成Nitricil 合物 70。
图11描绘在生理缓冲液、pH和温度下测量的来自游离在溶液中的Nitricil 70ニ氧化硅颗粒、创伤敷料组合物J和创伤敷料组合物D的NO释放的化学发光检测。图12与Tegaderm 覆盖的对照物比较地显示各种释放NO的创伤敷料组合物对从创伤上冲洗出的浮游菌含量和从创伤上擦洗出的生物被膜菌含量的效カ。图13A和13B描绘浸泡在生理温度和pH (37°C，7. 4)的缓冲液中的最终器具的NO性能。图14描绘与Tegaderm 覆盖的对照物比较的根据本发明的实施方案的创伤敷料的％完全上皮再形成vs时间。本发明的实施方案的详述
现在參照本文中提供的描述和方法更详细描述本发明的上述和其它方面。应该认识至IJ，本发明可以以不同形式具体实施并且不应被视为限于本文所述的实施方案。相反，提供 这些实施方案以使本公开充分完全并向本领域技术人员充分传达本发明的范围。本文中的发明描述中所用的术语仅用于描述具体实施方案且无意限制本发明。除非文中清楚地另行指明，本发明的实施方案的描述和所附权利要求书中所用的単数形式“一”和“该”也g在包括复数形式。本文所用的“和/或”也是指并包括一个或多个相关列举项的任何和所有可能的组合。此外，本文所用的术语“大约”在表示可测量值，如化合物的量、剂量、时间、温度等吋，意在包括规定的量的20%、10%、5%、1%、0. 5%或甚至O. 1%的变化。要进ー步理解，术语“包含”在本说明书中使用时规定所述特征、整数、步骤、操作、要素和/或组分的存在，但不排除ー个或多个其它特征、整数、步骤、操作、要素、组分和/或它们的组合的存在或添加。除非另行指明，说明书中所用的所有术语，包括技术和科技术语，具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。本文中提到的所有专利、专利申请和出版物全文经此引用并入本文。在术语冲突的情况下，以本说明书为准。本发明的ー个方面中描述的实施方案不限于所述方面。这些实施方案也适用于本发明的不同方面，只要这些实施方案不阻碍本发明的这些方面达到其预期用途。化学定义
本文所用的术语“烷基”是指C1J (包括端点)线型(即“直链”)、支化或环状的、饱和或至少部分不饱和和在一些情况下完全不饱和(即烯基和炔基)的烃链，包括例如，甲基、こ基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戍基、己基、羊基、こ稀基、丙稀基、丁稀基、戍稀基、己稀基、羊稀基、丁~■稀基、丙块基、丁块基、戍块基、己块基、庚块基和联稀基(alIenyl )。“支化”是指其中低级烷基，如甲基、こ基或丙基连接到直链烷基链上的烷基。示例性的支化烷基包括，但不限于，异丙基、异丁基、叔丁基。“低级烷基”是指具有I至大约8个碳原子(即Ci_8烷基)，例如1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基。“高级烷基”是指具有大约10至大约20个碳原子，例如10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子的烷基。在某些实施方案中，“烷基”特别是指Cu直链烷基。在另ー些实施方案中，“烷基”特别是指Cu支化烷基。烷基可任选被ー个或多个可以相同或不同的烷基取代基取代(“取代烷基”)。术语“烧基取代基”包括，但不限于烧基、取代烧基、齒素、芳基氣基、酸基、轻基、芳氧基、烧氧基、烧基硫代、芳基硫代、芳烧基氧基、芳烧基硫代、竣基、烧氧基擬基、氧代和环烧基。可任选沿烷基链插入ー个或多个氧、硫或取代或未取代氮原子、其中该氮取代基是氢、低级烷基(在本文中也称作“烷基氨基烷基”)或芳基。因此，本文所用的术语“取代烷基”包括如本文中定义的烷基，其中该烷基的ー个或多个原子或官能团被另一原子或官能团，包括例如，烷基、取代烷基、卤素、芳基、取代芳基、烧氧基、轻基、硝基、氣基、烧基氣基、_■烧基氣基、硫酸酷和疏基替代。术语“芳基”在本文中用于表示芳族取代基，其可以是单芳环或稠合在一起、共价连接或连接到共用基团，例如但不限于，亚甲基或亚こ基部分上的多芳环。共用连接基也可以是羰基，如在ニ苯甲酮中，或氧，如在ニ苯基醚中，或氮，如在ニ苯胺中。术语“芳基”尤其包括杂环芳族化合物。该芳环尤其可包含苯基、萘基、联苯、ニ苯基醚、ニ苯基胺和ニ苯甲酮。在具体实施方案中，术语“芳基”是指包含大约5至大约10个碳原子，例如5、6、7、8、9或10个碳原子并包括5-和6-元烃和杂环芳环的环芳基。该芳基可任选被ー个或多个可以相同或不同的芳基取代基取代(“取代芳基”)，其中“芳基取代基”包括烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、芳烷基氧基、羧基、酰基、南素、硝基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、酰氧基、酰基氨基、芳酸基氣基、氣基甲酸基、烧基氣基甲酸基、~■烧基氣基甲酸基、芳基硫代、烧基硫代、亚烷基和-NR1R〃，其中R1和R"可各自独立地为氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基和芳烷基。因此，本文所用的术语“取代芳基”包括如本文中定义的芳基，其中该芳基的ー个或多个原子或官能团被另一原子或官能团，包括例如，烷基、取代烷基、卤素、芳基、取代芳基、烧氧基、轻基、硝基、氣基、烧基氣基、_■烧基氣基、硫酸酷和疏基替代。芳基的具体实例包括，但不限于，环戊ニ烯基、苯基、呋喃、噻吩、吡咯、吡喃、吡啶、咪唑、苯并咪唑、异噻唑、异噁唑、吡唑、吡嗪、三嗪、嘧啶、喹啉、异喹啉、吲哚、咔唑等。“环状”和“环烷基”是指具有大约3至大约10个碳原子，例如3、4、5、6、7、8、9或
10个碳原子的非芳族单环或多环的环体系。该环烷基可任选部分不饱和。该环烷基也可任选被如本文中定义的烷基取代基、氧代和/或亚烷基取代。可任选沿环烷基链插入ー个或多个氧、硫或取代或未取代的氮原子，其中氮取代基是氢、烷基、取代烷基、芳基或取代芳基，由此提供杂环基团。代表性的单环环烷基环包括环戊基、环己基和环庚基。多环环烷基环包括金刚烷基、八氢萘基、十氢化萘、樟脑、莰烷和正金刚烷基(noradamantyl)。“烷氧基”是指烷基-O-基团，其中烷基如上所述。本文所用的术语“烷氧基”可以是指例如，甲氧基、こ氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、f_ 丁氧基和戍氧基。术语“氧烧基” 可与“烷氧基”互換使用。在一些实施方案中，烷氧基具有1、2、3、4或5个碳。“芳烷基”是指芳基-烷基，其中芳基和烷基如上所述，并包括取代芳基和取代烷基。示例性的芳烷基包括苄基、苯基こ基和萘基甲基。“亚烷基”是指具有I至大约20个碳原子，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子的直链或支化ニ价脂族烃基。该亚烷基可以是直链、支化或环状的。该亚烷基也可任选是不饱和的和/或被一个或多个“烷基取代基”取代。可任选沿亚烷基插入ー个或多个氧、硫或取代或未取代氮原子(在本文中也称作“烷基氨基烷基”)，其中氮取代基是如上所述的烷基。示例性的亚烷基包括亚甲基(-CH2-);亚こ基(-CH2-CH2-);亚丙基(-(CH2) 3_);环亚己基(-C6H10-) ；-CH=CH-CH=CH- ；-CH=CH-CH2-；其中q和r各自独立地为O至大约20的整数，例如O、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20，且R是氢或低级烷基；亚甲基ニ氧基(-O-CH2-O-);和亚こ基ニ氧基(-O-(CH2)2-O-X亚烷基可具有大约2至大约3个碳原子并可进一歩具有6-20个碳。“亚芳基”是指ニ价芳基。示例性亚芳基是亚苯基，其可具有可供在彼此的邻位、间位或对位(即分別)键合的环碳原子。该亚芳基也可以是萘。该亚芳基可任选被ー个或多个可以相同或不同的如本文中定义的“芳基取代基”取代(“取代的亚芳基”)。“亚芳烷基”是指含有烷基和芳基的ニ价基团。例如，亚芳烷基可具有两个烷基和芳基(即-烷基-芳基-烷基_)、一个烷基和一个芳基(即-烷基-芳基_)或两个芳基和一个烷基(即-芳基-烷基-芳基-)。术语“氨基”和“胺”是指含氮基团，如NR3、NH3 > NHR2和NH2R，其中R可以是烷基、 支化烧基、环烧基、芳基、亚烧基、亚芳基、亚芳烧基。因此，本文所用的“氣基”可以是指伯胺、仲胺或叔胺。在一些实施方案中，氨基的ー个R可以是阳离子稳定的ニ醇ニ氮烯鎗(diazeniumdiolate)(即 NONCTX+X术语“阳离子胺”和“季胺”是指具有附加(即第四)基团，例如键合到氮上的氢或烷基的氨基。因此，阳离子胺和季胺带有正电荷。术语“烷基胺”是指-烷基-NH2基团。术语“羰基”是指-(C=O)-基团。术语“羧基”是指-COOH基团且术语“羧酸根”是指由羧基形成的阴离子，即_C00_。
本文所用的术语“卤代”、“卤离子(halide)”或“卤素”是指氟(fluoro)、氯(chloro)、漠(bromo)和鹏(iodo)基。术语“羟基”是指-OH基团。术语“羟基烷基”是指被-OH基团取代的烷基。术语“巯基”或“硫代”是指-SH基团。术语“甲硅烷基”是指包含硅原子(Si)的基团。本文所用的术语“烷氧基硅烷”是指包含键合到硅原子上的ー个、两个、三个或四个烧氧基的化合物。例如，四烧氧基娃烧是指Si (OR)4,其中R是烧基。各烧基可以相同或不同。“烷基硅烷”是指其中一个或多个烷氧基已被烷基替代的烷氧基硅烷。因此，烷基硅烷包含至少ー个烷基-Si键。术语“氟化硅烷”是指其中烷基之一被ー个或多个氟原子取代的烷基硅烷。术语“阳离子或阴离子硅烷”是指其中烷基之一被具有正电荷(即阳离子)或负电荷(即阴离子)的烷基取代基进ー步取代或可在特定环境中(即体内)带电(即可离子化)的烷基硅烷。术语“硅烷醇”是指Si-OH基团。根据本发明的一些实施方案提供了包括聚合物基质和在所述聚合物基质内和/或上的释放ー氧化氮(NO)的聚硅氧烷大分子的创伤敷料。聚合物基质和释放NO的聚硅氧烷大分子的适当组合可产生稳定储存NO并可向创伤提供NO控释的创伤敷料。聚合物基质
本文所用的术语“聚合物基质”意在包括可将至少一些释放NO的聚硅氧烷大分子留在其内或其上的任何天然或合成聚合材料。因此，该聚合物基质可以是均聚物、杂聚物、无规共聚物、嵌段共聚物、接枝共聚物、任何合适的聚合物的混合物或共混物，其可以是任何合适的物理形式，如泡沫、膜、织造或无纺材料、水凝胶、凝胶基质、它们的混合物和共聚物等。如下面更详细描述，用于特定创伤敷料的聚合基质的选择及其物理化学性质取决于如聚合物基质内和/或上的释放NO的聚硅氧烷大分子和所需治疗作用的类型之类的因素。在本发明的一些实施方案中，聚合物基质包括亲水聚氨酯、亲水聚丙烯酸酷、羧甲基纤维素和丙烯酸的共聚物、N-こ烯基吡咯烷酮、聚(羟基酸)、聚酐、聚原酸酷、聚酰胺、聚碳酸酯、聚烯(例如聚こ烯和聚丙烯)、聚亚烷基ニ醇(例如聚(こニ醇))、聚环氧烷(例如聚环氧こ烷)、聚对苯ニ甲酸亚烷基酯(例如聚对苯ニ甲酸こニ醇酷)、聚こ烯醇、聚こ烯醚、聚こ烯基酯、聚卤こ烯( 例如聚(氯こ烯))、聚こ烯吡咯烷酮、聚硅氧烷、聚(こ酸こ烯酷)、聚苯こ烯、聚氨酯共聚物、纤维素、衍化纤维素、藻酸盐、聚(丙烯酸)、聚(丙烯酸)衍生物、丙烯酸系共聚物、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸衍生物、甲基丙烯酸共聚物、聚(丁酸)、聚(戊酸)、聚(交酷-共聚-己内酯)、它们的共聚物和它们的共混物中的至少ー种。在本发明的一些实施方案中，聚合物基质可包括高吸水性聚合物(superabsorbent polymer) (SAP)。如根据IUPAC定义,相对于其自身质量可吸收和保留大量水的聚合物被视为高吸水性。SAP可吸收大于其自重的500倍的水并可膨胀它们的原始体积的超过1000倍。示例性的SAP包括聚丙烯酸钠、聚氨酯Tecophilic TG-T2000、聚丙烯酰胺共聚物、こ烯马来酸酐共聚物、交联羧甲基-纤维素、聚こ烯醇共聚物和交联聚环氧こ烷。在本发明的一些实施方案中，可以使用如小于10重量％的吸水值规定的相对疏水的聚合物。可以使用任何合适的疏水聚合物。但是，相对疏水的示例性聚合物包括芳族聚氨酷、硅橡胶、聚己内酷、聚碳酸酷、聚氯こ烯、聚こ烯、聚-L-丙交酷、聚-DL-こ交酷、聚醚醚酮(PEEK)、聚酰胺、聚酰亚胺和聚こ酸こ烯酷。此外，在本发明的一些实施方案中，将聚合物基质改性以降低该聚合物的溶胀并因此防止大分子浸出(例如，释放NO的聚硅氧烷大分子从聚合物基质迁移到创面床)。这种改性可包括聚合物链的交联。该聚合物基质也可通过使该聚合物与另外的试剂反应来改性。例如，可以将该聚合物改性以在聚合物链上添加亲水基团，如阴离子、阳离子和/或两性离子部分，或添加疏水基团，如有机硅部分。在一些实施方案中，聚合物基质包括聚合物泡沫。术语“聚合物泡沫”意在包括以泡沫形式存在并可将至少ー些释放NO的聚硅氧烷大分子留在其中或其上的任何天然或合成聚合物。在一些实施方案中，该聚合物泡沫具有50微米至600微米的平均泡孔尺寸。此夕卜，在一些实施方案中，该泡沫可以是开孔泡沫。在一些实施方案中，该泡沫的开孔壁可包括平均尺寸小于100微米的孔，各孔尺寸为10至80微米。本文所用的术语“开孔泡沫”是指具有基本互连的孔的泡沫，如其中至少50%，至少60%，至少70%，至少80%或至少90%的泡孔与至少ー个其它泡孔连接的泡沫。在一些实施方案中，该泡沫可以是挠性的。本文所用的术语“挠性”是指具有至少40 MPa的弯曲強度的泡沫。在本发明的一些实施方案中，该聚合物泡沫是聚氨酷泡沫。可以使用任何合适的聚氨酯泡沫。但是，在一些实施方案中，该聚氨酯泡沫可包括至少ー个聚异氰酸酯链段和至少ー个多元醇链段。可以由聚异氰酸酯和多元醇的反应形成聚氨酷。聚异氰酸酯链段是指由至少ー种聚异氰酸酯形成的聚氨酯部分。在本发明的一些实施方案中，所述至少一个聚异氰酸酯链段由甲苯ニ异氰酸酷、甲基亚苯基ニ异氰酸酷、改性ニ异氰酸酯(例如脲ニ酮、异氰脲酸酯、脲基甲酸酷、缩ニ服、异氰酸酯预聚物和碳ニ亚胺-改性异氰酸酷)和/或其混合物中的至少ー种形成。示例性的ニ异氰酸酯包括甲苯ニ异氰酸酯；1，4- 丁ニ异氰酸酯；1，4-己ニ异氰酸酯；1，6-己ニ异氰酸酯；1，12-十二烷ニ异氰酸酯；环丁烷-1，3- ニ异氰酸酯；环己烷-1，3- ニ异氰酸酯；环己烷-1，4- ニ异氰酸酯；1_异氰酸根合_3，3，5-三甲基-5-异氰酸根合甲基环己烷；2，4-六氢甲苯ニ异氰酸酯；2，6-六氢甲苯ニ异氰酸酯；2，6-六氢-1，3-亚苯基ニ异氰酸酷；2，6-六氢-1，4-亚苯基ニ异氰酸酯；全氢_2，4’ - ニ苯甲烷ニ异氰酸酯；全氢_4，4’ - ニ苯甲烷ニ异氰酸酯；1，3-亚苯基ニ异氰酸酯；1，4-亚苯基ニ异氰酸酯；2，4-甲苯ニ异氰酸酷、2，6-甲苯ニ异氰酸酯；ニ苯甲烷_2，4’ - ニ异氰酸酯；ニ苯甲烷_4，4’ - ニ异氰酸酯；萘-1，5- ニ异氰酸酯；1，3-苯ニ亚甲基ニ异氰酸酯；1，4-苯ニ亚甲基ニ异氰酸酯；4，4’ -亚甲基-双(环己基异氰酸酷)；4，4’-异丙基-双-(环己基异氰酸酷)；1，4-环己基ニ异氰酸酯；3_异氰酸根合甲基_3，5，5-三甲基环己基异氰酸酷(Iroi) ;1_甲氧基-2，4-亚苯基ニ异氰酸酯；1_氯苯基_2，4- ニ异氰酸酯；对-(I-异氰酸根合こ基)-苯基异氰酸酯；间- (3-异氰酸根合丁基)-苯基异氰酸酯；4_ (2-异氰酸酯-环己基-甲基)-苯基异氰酸 酷；及其混合物。多元醇链段是指由至少ー种多元醇形成的聚氨酯泡沫的部分。多元醇可包括聚醚多元醇和/或聚酯多元醇。聚醚多元醇可在其结构中具有显著量的醚键，而聚酯多元醇可在其结构内具有酯键。可以使用任何合适的多元醇。但是，在本发明的一些实施方案中，所述至少ー个多元醇链段由具有2至18个碳原子的ニ醇和在一些实施方案中具有2至10个碳原子的ニ醇形成。示例性的ニ醇包括1，2-こニ醇、1，3-丙ニ醇、1，4- 丁ニ醇、1，6-己ニ醇、1，5-戊ニ醇、1，10-癸ニ醇、2-甲基-1,3-丙ニ醇、2-甲基-2-丁基-1,3-丙ニ醇、2，2- ニ甲基-1，3-丙ニ醇、2，2- ニ甲基-1，4- 丁ニ醇、2-こ基-2- 丁基-1，3-丙ニ醇、新戍ニ醇羟基特戊酸酷、ニこニ醇和三こニ醇。也可以使用三醇和更高官能的多元醇并包括具有3至25个，在一些实施方案中3至18个，在具体实施方案中3至6个碳原子的化合物。可用的三醇的实例是甘油或三羟甲基丙烷。作为更高官能的多元醇，可以例如使用赤藓醇、季戊四醇和山梨糖醇。在一些实施方案中，可以使用多元醇的低分子量反应产物，例如三羟甲基丙烷与环氧烷，例如环氧こ烷和/或环氧丙烷的反应产物。这些低分子量多元醇可以単独或混合使用。聚醚多元醇的实例包括市售多元醇PET0L28-3B、PET0L36-3BR和PET0L56-3MB、Multranol 、Arcol 和 Acclaim (Bayer Material Science)和 Caradol 族的多兀醇(Shell Chemical Corporation)。可以合适地用在本发明中的聚酯多元醇的实例包括ニこニ醇己ニ酸酯ニ醇、ニ辛酸酯ニ醇，和笼统而言，ニ羧酸和羟基酸与ニ醇的酯，和ニ醇官能化的聚酯低聚物聚乳酸酷、聚轻こ酸酯、聚辛酸酷、PET和商业制剂,如Desmophen C聚碳酸酯ニ醇和Desmophen 聚丙烯酸酯ニ醇(Bayer )。在一些实施方案中，可以使用为制造高弹性挠性聚氨酯泡沫而专门配制的某些多元醇或其混合物。此类多元醇的实例包括具有50%至80%的环氧こ烷含量、至少40%的伯羟基含量和2500至6000的分子量的多元醇；通过高官能聚(氧こ烯)-聚(氧丙烯)低聚物与分子量为450至30，000且聚(氧こ烯)含量大于70%的第二聚(氧こ烯)多元醇低聚物的原位聚合制成的聚合物多元醇；和由大豆油、蓖麻油、棕榈油、亚麻籽油和低芥酸菜籽油(canola oil)生成的生物基多元醇。可以使用其它聚异氰酸酯和多元醇，包括其中具有其它官能团的多元醇和聚异氰酸酷。因此，在一些实施方案中，聚异氰酸酯和多元醇可包括其它官能团，如醚、酷、脲、丙烯酸酷、吡咯烷酮、こ烯基、苯基和氨基键，只要所得聚氨酯适用于形成泡沫。在本发明的一些实施方案中，聚合物泡沫包括高吸水性聚合物(superabsorbentpolymer) (SAP)。可以通过包含在该泡沫的多元醇或“软”链段中包括具有高吸水性的聚合物链段来在泡沫结构中引入高吸水性。具有高吸水性的聚合物链段的实例可包括聚丙烯酰胺共聚物、こ烯马来酸酐共聚物、交联羧甲基-纤维素、聚こ烯醇共聚物和交联聚环氧こ烧。在本发明的一些实施方案中，可以使用相对疏水的聚合物泡沫。可以使用任何合适的疏水聚合物。可以通过该聚氨酯泡沫的聚异氰酸酯或“软”链段的选择来引入疏水性。选择高疏水聚异氰酸酯可产生刚性泡沫，而缺乏充足疏水性会阻碍泡沫结构的形成。
疏水泡沫的常用聚异氰酸酯包括ニ苯甲烷ニ异氰酸酯及其异构体、甲苯ニ异氰酸酷、己ニ异氰酸酯及其混合物。在一些实施方案中，聚异氰酸酯还可包括之前提到的ニ异氰酸酷的共聚物。在一些实施方案中，也可以在相对疏水聚合物的聚合物链段的末端引入异氰酸酯基团以提供泡沫的更好控制。相对疏水的其它聚合物包括硅橡胶、聚己内酷、聚碳酸酷、聚氯こ烯、聚こ烯、聚-L-丙交酷、聚-DL-こ交酯、聚醚醚酮(PEEK)、聚酰胺、聚酰亚胺和聚こ酸こ烯酷。要发泡的聚合物也可以通过使该聚合物与附加试剂反应来改性。例如，可以将该聚合物改性以在聚合物链中添加亲水基团，如阴离子、阳离子和/或两性离子部分，或添加疏水基团，如有机娃基团。可以通过聚异氰酸酷“硬”链段的异氰酸酯部分和多元醇或“软”链段的亲核端基之间的反应制备聚合物泡沫。该亲核基团可包括羟基、胺和/或羧基。在一些实施方案中，该泡沫除多元醇和聚异氰酸酯构件外还可含有增链链段。聚胺共反应剂，由于它们与异氰酸酯的反应性，是用于提高该泡沫的链长和挠性的最常用增链剂。最常用的聚胺是聚天冬氨酸酯、聚醛亚胺、丁ニ胺和其它短链烷基ニ胺。释放ー氧化氮的聚硅氧烷大分子
术语“释放NO的聚硅氧烷大分子”是指由単体硅烷成分合成的结构，其产生摩尔质量为至少500 Da且标称直径为O. I纳米-100微米的较大分子骨架并可包含两个或更多个大分子的聚集体(aggregation),由此用NO给体基团进ー步改性该大分子结构。例如,在一些实施方案中，NO给体基团可包括ニ醇ニ氮烯鎗ー氧化氮官能团。在一些实施方案中，NO给体基团可包括S-亚硝基硫醇官能团。在本发明的一些实施方案中，所述释放NO的聚硅氧烷大分子可以是释放NO的颗粒形式，如美国公开No. 2009/0214618中描述的那些，其公开内容全文经此引用并入本文。可通过其中描述的方法制备此类颗粒。例如，在本发明的一些实施方案中，所述释放NO的颗粒包括粒度为20纳米至10微米的载有NO的沉淀ニ氧化硅。所述载有NO的沉淀ニ氧化硅可以由ー氧化氮给体改性的硅烷单体形成为共缩合硅氧烷网络。在本发明的一些实施方案中，一氧化氮给体是N-ニ醇ニ氮烯鎗。
在本发明的一些实施方案中，可以通过预充(pre-charging)法由氨基烧氧基娃烧形成ー氧化氮给体，并可以由包括烷氧基硅烷和该氨基烷氧基硅烷的硅烷混合物的缩合合成共缩合硅氧烷网络，以形成一氧化氮给体改性的共缩合硅氧烷网络。本文所用的“预充法”是指在与烷氧基硅烷共缩合之前用一氧化氮“预处理”或“预充”氨基烷氧基硅烷。在一些实施方案中，可以通过化学方法实现ー氧化氮的预充。在另ー实施方案中，该“预充”法可用于制造被NO给体更密官能化的共缩合硅氧烷网络和材料。该共缩合硅氧烷网络可以是具有一致粒度的ニ氧化硅颗粒、具有多种粒度的ニ氧化硅颗粒集合、非晶ニ氧化硅、煅制ニ氧化硅、纳米晶ニ氧化硅、陶瓷ニ氧化硅、胶体ニ氧化硅、ニ氧化硅涂层、ニ氧化硅膜、有机改性的ニ氧化硅、介孔ニ氧化硅、硅胶、生物活性玻璃，或ニ氧化硅的任何合适的形式或状态。可以改变硅氧烷网络的组成(例如氨基烷氧基硅烷的量或化学组成)和一氧化氮充气条件(例如溶剂和碱)以优化一氧化氮释放的量和持续时间。因此，在一些实施方案中，可以改变ニ氧化硅颗粒的组成以调节从ニ氧化硅颗粒释放NO的半衰期。在一些实施方案中，烷氧基硅烷是具有式Si(OR)4的四烷氧基硅烷，其中R是烷基。该R基团可以相同或不同。在一些实施方案中，选择原硅酸四甲酯(TMOS)或原硅酸四こ酷(TEOS)形式的四烷氧基硅烷。在一些实施方案中，氨基烷氧基硅烷具有式R〃-(NH-R’)n-Si (OR)3，其中R是烷基，R’是亚烷基、支化亚烷基或亚芳烷基(aralkylene)，n是I或2，且R"选自烷基、环烷基、芳基和烷基胺。在一些实施方案中，氨基烷氧基硅烷可选自N-(6_氨基己基)氨基丙基三甲氧基硅烷(AHAP3) ;N-(2-氨基こ基)-3-氨基丙基三甲氧基硅烷(AEAP3) ; (3-三甲氧基甲硅烷基丙基)ニ-亚こ基三胺(DET3);(氨基こ基氨基甲基)苯こ基三甲氧基硅烷(AEMP3)；[3-(甲基氨基)丙基]三甲氧基硅烷(MAP3) ;N-丁基氨基-丙基三甲氧基硅烷(n-BAP3)；叔丁基氛基-丙基ニ甲氧基娃烧(t_BAP3) ;N_こ基氛基异丁基ニ甲氧基娃烧(ΕΑ Β3)；N-苯基氨基-丙基三甲氧基硅烷(PAP3);和N-环己基氨基丙基三甲氧基硅烷(cHAP3)。在一些实施方案中，氨基烷氧基硅烷具有式順[1 ’-5パ(《)3]2，其中1 是烷基且1 ’是亚烧基。在一些实施方案中，氨基烧氧基娃烧可选自双(3-ニこ氧基甲娃烧基丙基)胺、双-[3-( ニ甲氧基甲娃烧基)丙基]胺和双-[(3-ニ甲氧基甲娃烧基)丙基]こニ胺。在如上文所述的ー些实施方案中，将氨基烷氧基硅烷预充以供NO-释放且氨基被ニ醇ニ氮烯鎗取代。因此，在一些实施方案中，氨基烷氧基硅烷具有式R^-N(NONOT+)-R’ -Si (OR)3，其中R是烷基，R’是亚烷基或亚芳烷基，R〃是烷基或烷基胺，且X+是选自Na+、K+和Li+的阳离子。在本发明的一些实施方案中，共缩合硅氧烷网络进ー步包括至少ー个式(R1)x(R2),SiR3的可交联官能部分，其中R1和R2各自独立地为CV5烷基或Ci_5烷氧基，X和Y各自独立地为0、1、2或3，且X+Y等于3，R3是可交联官能团。在进ー步实施方案中，も是らづ烷氧基且R2是甲基。在另一实施方案中，R3选自丙稀酸基(aeryΙο)、烧氧基、环氧基、轻基、疏基、氨基、异氰基、羧基、こ烯基和服。R3向ニ氧化硅提供附加官能，这产生多官能器具。在另ー实施方案中，可交联官能部分选自甲基丙烯酰氧基甲基三甲氧基硅烷、甲基丙烯酰氧 基丙基三甲氧基硅烷、甲基丙烯酰氧基丙基三こ氧基硅烷、3-丙烯酰氧基丙基)三甲氧基娃烧、N- (3-甲基丙稀酸氧基_2-轻基丙基)_3~氣基丙基ニこ氧基娃烧、5，6-环氧基己基ニこ氧基娃烧、2-(3, 4-环氧基环己基)こ基ニ甲氧基娃烧、3_ (环氧丙氧基丙基)ニ甲氧基娃烧、3-氨基丙基ニ甲氧基娃烧、3-氨基丙基ニこ氧基娃烧、3-异氰酸根合丙基ニこ氧基娃烧、3-疏基丙基ニ甲氧基娃烧、疏基丙基ニこ氧基娃烧、11-疏基十一烧基ニ甲氧基娃烧、2-氛基こ基ニこ氧基娃烧、服基丙基ニこ氧基娃烧、服基丙基ニ甲氧基娃烧、こ稀基甲基_■こ氧基娃烧、こ稀基甲基_■甲氧基娃烧、こ稀基ニこ氧基娃烧、こ稀基ニ甲氧基娃烧、こ烯基ニ异丙氧基娃烧和こ烯基ニ(2-甲氧基こ氧基)娃烧。在一些实施方案中，R3可用于使NO-给体改性ニ氧化硅与聚合基质或在聚合基质内交联。所述释放NO的聚硅氧烷大分子可以以任何合适的浓度存在于聚合物基质内和/或上，但在ー些实施方案中，所述释放NO的聚硅氧烷大分子以足以提高创伤愈合速率、减轻炎症和/或发挥抗微生物作用的浓度存在于聚合物基质内。在具体实施方案中，所述释放NO的聚硅氧烷大分子的浓度可以为大约O. I至大约20重量％。在一些实施方案中，所述释放NO的聚硅氧烷大分子可均匀分布在聚合物基质内。 因此，在这样的实施方案中，释放NO的聚硅氧烷大分子的浓度在整个聚合物基质内基本恒定。聚合物基质和释放NO的聚硅氧烷大分子之间的相互作用
创伤愈合以几个不同阶段进行，并经0-12个月(或更久)发生。创伤愈合期包括
(i)凝固
(ii)细胞增殖
(iii)肉芽组织形成
(iv)上皮形成
(V)新血管形成或血管生成 (vi)伤ロ收缩
(Vii)基质沉积，包括胶原合成
(Viii)组织重塑，包括瘢痕形成和瘢痕重塑
创伤愈合期在所选释放NO的聚硅氧烷大分子和聚合物基质的选择中起作用。ー氧化氮可通过许多不同机制在创伤愈合中发挥作用。首先，长时间暴露在低浓度ー氧化氮下可促进创伤愈合，由此ー氧化氮在许多创伤愈合级联中充当信号分子。另外，一氧化氮也可在减轻伤后炎症中发挥作用。通过ー氧化氮调节炎性细胞因子和炎症反应细胞可显著改变上述创伤愈合期。另外，作为抗炎剂局部施用一氧化氮可显著降低创伤并发症和疼痛。此外，一氧化氮可充当广谱抗微生物剂，特别是在相对较高浓度下。ー氧化氮的抗微生物作用是宽范围的，不同的创伤类型可能被不同的创伤病原体(例如革兰氏阴性细菌、革兰氏阳性细菌、真菌等)定殖。另外，不同病原体可能比其它病原体对ー氧化氮更敏感。在一些实施方案中，一氧化氮可通过直接杀灭浮游菌和其它生物体；直接杀灭生物被膜嵌入细菌和其它生物体；经亚硝化/氧化应激(nitrosative/oxidative stress)间接杀灭微生物；提高药物的跨微生物膜滲透性；和/或防止再出现感染或生物被膜形成来充当抗微生物剤。因此，在一些实施方案中，由特定创伤敷料释放的一氧化氮可提供特定治疗作用，如充当创伤愈合级联中的信号分子、充当抗炎剂和/或充当抗微生物剤。所需治疗作用可决定在特定创伤敷料中使用哪种释放NO的聚硅氧烷大分子和聚合物基质。例如，两种特定类型的一氧化氮给体是ニ醇ニ氮烯鎗和亚硝基硫醇。这两种一氧化氮给体都具有至少ー种一氧化氮释放机制。可通过暴露在水或另ー质子源中来触发ニ醇ニ氮烯鎗释放ー氧化氮，可通过暴露在光、酶作用和/或PH调节中来触发O2-保护的ニ醇ニ氮烯鎗释放ー氧化氮。可通过热和辐射过程，和/或通过与铜和其它硫醇(例如谷胱甘肽)的相互作用来触发亚硝基硫醇释放ー氧化氮。因此，从所述释放NO的聚硅氧烷大分子中释放ー氧化氮的机制可影响选择哪种聚合物基质。具体而言，由于不同的释放NO的聚硅氧烷大分子可通过不同机制释放ー氧化氮，所选聚合物基质应补充所用的特定释放NO的大分子。可以根据所用的释放NO的聚硅氧烷大分子和创伤敷料的所需治疗作用调节聚合物基质的若干性质。这些性质包括
(i)水分吸收/保留
水分吸收率可调节以满足该大分子的NO-释放动力学的要求，以实现创伤敷料的所需 治疗作用。平衡保水性可以为在某些脂族聚合物的情况下5%至在水凝胶和高吸水性聚合物的情况下超过2000%。因此，在一些实施方案中，该聚合物基质具有O至10%的低平衡保水。在一些实施方案中，该聚合物基质具有10至100%的适中平衡保水。此外，在一些实施方案中，该聚合物基质具有100%或更高的高平衡保水。(ii)湿气透过率(MVTR)
透气聚合物膜中的MVTR可调节以匹配薄膜中水反应性的释放NO的聚硅氧烷大分子的要求，但仍保持对所需创伤或损伤区域而言充足的MVTR。保持湿创面床的创伤敷料被称作封闭性的(occlusive)。最佳MVTR保持激活促进创伤愈合的清创酶和生长因子的湿创伤环境。封闭敷料还充当外源性微生物的阻隔，由此防止感染。封闭敷料以小于35克水/平方米/小时的MVTR为特征。(iii)溶胀能力
创伤敷料在与伤ロ水分接触时溶胀而不溶解的能力在高渗液伤ロ(exudating wound)中有益。该创伤敷料用于吸收过量水分，否则该水分会造成伤ロ浸软(maceration)和恶臭。(iv)表面能
疏水创伤敷料以低表面能为特征，而带电和/或亲水创伤敷料具有高表面能。低表面能是合意的以便容易除去敷料而不破坏创面床。(V)透氧率
充足氧含量促进新血管形成，有助于胶原合成并可预防或尽可能减轻创伤的微生物感染。由于创伤中的受损脉管系统，在创面床中可能存在低的氧张力，以造成缺氧和厌氧代谢，这些会延迟愈合过程。该创伤敷料可透氧以使创伤获得足以供愈合的局部氧。(vi) —氧化氮渗透率
该创伤敷料的聚合物基质可具有充足的一氧化氮滲透率以使所述释放NO的聚硅氧烷大分子生成的一氧化氮可以以所需治疗速率供应至创面床。亲水材料通常具有比疏水材料低的对ー氧化氮的NO渗透率。使该敷料的NO渗透率与所述释放NO的聚硅氧烷大分子的释放动力学和该聚合物的吸水速率匹配，以提供来自该敷料的最佳NO释放。(vii)生物可降解性/生物可吸收性
生物可降解性是指创伤敷料在生理条件下分解成较小分子量组分的性质。生物可再吸收性是指创伤敷料可分解成较小分子量片段且这些片段完全吸收到体内而没有任何生物反应的性质。如果敷料要长期用于空腔型创伤，这种性质是合意的。
(viii)拉伸强度
拉伸强度是创伤敷料在以任何方向拉伸时抗破损的能力。该创伤敷料需要具有充足拉伸强度以承受由于正常患者佩戴而发生的应力。(ix)生物相容性
该创伤敷料的聚合物基质可以生物相客、无毒和无刺激。(X)离子特性
该敷料的离子特性可能影响敷料表面能和生物相容性。可通过测量创伤敷料在生理条件下的 电势来量化敷料的离子特性。在一些实施方案中，表面的ζ电势可以为-30 mV至+20 mV，在一些实施方案中-10 mV至+10 mV，在一些实施方案中大约O。具有高的负(く -30 mV)或高的正(> + 20 mV) ζ电势的表面不合意，因为它们对创伤具有抗凝血或促凝血作用并可能提高敷料表面能。(xi)透明度
创伤敷料允许可见光透过的能力便于直观监控创伤愈合过程。如本文所用的，创伤敷料或聚合物基质如果具有通过固态分光光度法测得的80%或更大透射比的光学透明度值，则是透明的。由于水分促进从ニ醇ニ氮烯鎗-官能化聚硅氧烷大分子中释放ー氧化氮，在亲水聚合物内和/或上包括ニ醇ニ氮烯鎗-改性的聚硅氧烷大分子的创伤敷料能以比疏水聚合物大的速率将ー氧化氮释放至创伤。因此，可以通过提高或降低该聚合物的亲水性来调节希望施加到创伤上的一氧化氮含量。因此，通过将亲水聚合物与ニ醇ニ氮烯鎗-改性大分子合井，可以向创伤提供浓缩剂量的ー氧化氮，通过将ニ醇ニ氮烯鎗-改性大分子与相对疏水的聚合物合并，可以向创伤提供“缓释”剂量的ー氧化氮。缓释剂量能经预定时间，例如0-7天释放ー氧化氮。另外，由于热和/或光能可促进亚硝基硫醇改性的聚硅氧烷大分子分解，聚合物基质和/或在聚合物基质上的包括亚硝基硫醇改性的聚硅氧烷大分子的附加层可以透明以使光可促进来自亚硝基硫醇的ー氧化氮释放。可以调节透明度以控制ー氧化氮释放水平。因此，可以根据聚合物基质的至少ー种性质和释放NO的聚硅氧烷大分子的至少一种性质来选择聚合物基质和释放NO的聚硅氧烷大分子，以使聚合物基质和释放NO的聚硅氧烷大分子的性质的相互作用为该创伤敷料提供预定特性。在本发明的一些实施方案中，聚合物基质的所述至少一种性质可包括水分吸收/保留、湿气透过率(MVTR)、表面能、透氧率、一氧化氮滲透率、孔径大小、生物可降解性/生物可吸收性、拉伸强度、生物相容性、离子特性和/或透明度。在本发明的一些实施方案中，释放NO的聚硅氧烷大分子的所述至少一种性质可包括一氧化氮释放机制(例如水、热、光、酶、PH等)、以摩尔NO/毫克ニ氧化硅计的储存的ー氧化氮总量、共缩合ニ氧化硅的疏水性/亲水性以及大分子骨架的生物可降解性/生物可再吸收性。预定特性可以是创伤敷料中的一氧化氮向一个或多个创伤愈合级联发送信号、充当抗炎剂和/或充当抗微生物剂的能力。本文所用的术语“性质的相互作用”是指聚合物基质的特定性质和释放NO的聚硅氧烷大分子的特定性质结合以产生具有如本文中定义的预定特性的创伤敷料的能力。例如，聚合物基质的特定亲水性可以与水反应性的释放NO的聚硅氧烷大分子的特定浓度相互作用以实现来自聚合物基质的所需ー氧化氮释放速率。
下面显示作为敷料吸水速率的函数的一氧化氮释放反应速率的示例性计算。在这种计算中，将创伤敷料中随时间经过的吸水量建摸。假定所述释放NO的聚硅氧烷大分子的NO释放在与扩散的水接触时立即开始。參照图I，对于以a%加载浓度G (100 x g释放NO的ニ氧化硅/g聚合物)包括均匀分散的释放NO的聚硅氧烷大分子的聚合物基质薄膜100 (厚度2A)，在将该薄膜浸在水中时，水以通过非稳态扩散表达式得出的速率扩散到该薄膜中
其中D =聚合物基质中水的扩散系数，C(t)=在时间t的水浓度，且是平衡时的
水浓度，其是环境浓度(55 M)。在给定的时间t下,水仅扩散至聚合物膜中的一定厚度，由此“激活”所述释放NO的聚硅氧烷大分子至深度z (t)。该膜中的水浓度是仅至该深度的水浓度并等于扩散至该深度的水质量除以渗透体积，由此
C(f卜1. 水⑴
.4γ(Ι)￡*
其中ε是该聚合物膜的孔隙率，这被认为是因为水仅渗入聚合物链之间的互连孔隙中。通过测量本体聚合物的吸水速率(U)(其可以实验測定)，可以计算在给定时间(t)的薄膜中的水质量，并如下规定
,, 100Xm^
UU) =.................................................-.........-
其中Mptjly =聚合物膜的质量。由此在如上规定的滲透深度表达式中代入这种水质量表达式，
期=
—舰''
編I 8 J
如果所述释放NO的聚硅氧烷大分子的固有NO释放速率已知是时间的函数，f (t)，如下给出在时间t时来自已“激活”的聚合物中的ニ氧化硅的NO释放速率
S(Ki) = AtjxfK)
其中=在时间t释放的NO的微摩尔数，mN0 =在时间(t)激活的释放NO的ニ氧化硅的质量。按定义，聚合物创伤敷料中所述释放NO的共缩合ニ氧化硅载量如下表达
权利要求
1.包含聚合物基质和在所述聚合物基质内和/或上的释放ー氧化氮(NO)的聚硅氧烷大分子的创伤敷料， 其中所述创伤敷料是无毒的并稳定地储存NO。
2.权利要求I的创伤敷料，其中所述释放NO的聚硅氧烷大分子包含N-ニ醇ニ氮烯鎗官能团。
3.权利要求I的创伤敷料，其中所述释放NO的聚硅氧烷大分子包含S-亚硝基硫醇官能团。
4.权利要求I的创伤敷料，其中所述释放NO的聚硅氧烷大分子的浓度为大约O.I至大约20重量％。
5.权利要求I的创伤敷料，进ー步包含选自氯化钠、蔗糖、葡萄糖、乳糖、山梨糖醇、木糖醇、聚こニ醇、聚こ烯吡咯烷酮、聚こ烯醇及其混合物的水溶性致孔剂。
6.权利要求I的创伤敷料，进ー步包含至少ー种选自抗微生物化合物、抗炎剂、镇痛药、免疫抑制剂、血管扩张剂、创伤愈合剂、抗生物被膜剂及其混合物的治疗剂。
7.权利要求I的创伤敷料，其中所述聚合物基质包含至少ー种选自以下的聚合物亲水聚氨酯、亲水聚丙烯酸酷、羧甲基纤维素和丙烯酸的共聚物、Nこ烯基吡咯烷酮、聚(羟基酸)、聚酐、聚原酸酷、聚酰胺、聚碳酸酷、聚烯、聚亚烷基ニ醇、聚环氧烷、聚对苯ニ甲酸亚烷基酷、聚こ烯醇、聚こ烯基醚、聚こ烯基酯、聚卤こ烯、聚こ烯吡咯烷酮、聚硅氧烷、聚(こ酸こ烯酷)、聚苯こ烯、聚氨酯共聚物、纤维素、衍化纤维素、聚(丙烯酸)、聚(丙烯酸)衍生物、丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸衍生物、甲基丙烯酸共聚物、聚(丁酸)、聚(戊酸)、聚(交酷-共聚-己内酷)、它们的共聚物和它们的共混物。
8.权利要求I的创伤敷料，其中所述聚合物基质包含亲水聚氨酷。
9.权利要求8的创伤敷料，其中所述聚合物基质包含吸收其干重量的10%至60%的量的水的脂族聚醚聚氨酯. 9.权利要求I的创伤敷料，其中所述聚合物是高吸水性聚合物。
10.权利要求I的创伤敷料，其中所述聚合物基质是包含至少ー个聚异氰酸酯链段和至少ー个多元醇链段的挠性开孔聚氨酯泡沫。
11.权利要求10的创伤敷料，其中所述至少ー个聚异氰酸酯链段由选自甲苯ニ异氰酸酷、甲基亚苯基ニ异氰酸酷、改性ニ异氰酸酯和/或其混合物的聚异氰酸酯形成。
12.权利要求10的创伤敷料，其中所述至少ー个多元醇链段由至少ー种具有2至18个碳原子的ニ醇形成。
13.权利要求12的创伤敷料，其中所述至少ー种具有2至18个碳原子的ニ醇选自2-こニ醇、1，3-丙ニ醇、1，4- 丁ニ醇、1，6-己ニ醇、1，5-戊ニ醇、1，10-癸ニ醇、2-甲基-1，3-丙ニ醇、2-甲基-2- 丁基-1，3-丙ニ醇、2，2- ニ 甲基-1，3-丙ニ醇、2，2- ニ 甲基-1，4- 丁ニ醇、2-こ基-2- 丁基-1，3-丙ニ醇、新戊ニ醇羟基特戊酸酷、ニこニ醇、三こニ醇及其混合物。
14.权利要求10的创伤敷料，其中所述释放NO的大分子存在于所述聚合物泡沫的聚合物基质内并任选交联到其上。
15.权利要求I的创伤敷料，其中所述创伤敷料是厚度为10至5000微米的单层。
16.权利要求I的创伤敷料，其中所述创伤敷料是基本透明的。
17.权利要求I的创伤敷料，其中从该水合敷料表面释放的一氧化氮的通量为O.Ipmol NO cm 2 至 100 pmol NO cm2。
18.权利要求I的创伤敷料,其中所述敷料中的ー氧化氮储存量为100pmol NO cm_2至1000 pmol NO cm2。
19.权利要求I的创伤敷料,其中所述敷料中的ー氧化氮储存量为Inmol NO cnT2至10 Mmol NO cnT2。
20.治疗创伤的方法，包括将权利要求I的创伤敷料施用到创伤上。
21.权利要求20的方法，进ー步包括在施用创伤敷料之前清创该创伤。
22.权利要求20的方法，进ー步包括在施用创伤敷料之前、同时或之后对创伤进行负压创伤治疗。
23.权利要求22的方法，由此将负压创伤治疗器具和权利要求I的创伤敷料构造为一个器具。
24.权利要求20的方法，进ー步包括在施用创伤敷料之前或与其联合地，用抗生物被膜剂治疗创伤。
25.形成创伤敷料的方法，包括 将释放NO的聚硅氧烷大分子和至少ー种単体合并；和 使所述至少ー种单体聚合形成包含所述释放NO的聚硅氧烷大分子的聚合物基质。
26.权利要求25的方法，其中通过光固化使所述单体聚合。
27.权利要求25的方法，其中通过包括沉积液体単体、释放NO的聚硅氧烷大分子和引发剂；和使所述液体单体聚合的方法发生聚合。
28.权利要求25的方法，其中 将释放NO的聚硅氧烷大分子和至少ー种単体合并包括将所述释放NO的大分子分散在形成泡沫的单体的混合物中； 其中使所述至少一种单体聚合以形成聚合物基质包括使所述形成泡沫的単体聚合以形成聚合物，和使所述聚合物发泡形成所述聚合物基质。
29.权利要求25的方法，其中将释放NO的聚硅氧烷大分子和至少ー种単体合并包括使所述释放NO的大分子上的官能团与至少ー种形成泡沫的単体反应； 其中使所述至少一种单体聚合以形成聚合物基质包括使所述形成泡沫的単体聚合以形成聚合物，和使所述聚合物发泡形成所述聚合物基质。
30.权利要求28的方法，其中利用选自ニ氧化碳、氢卤烯烃和烷烃中的至少ー项的发泡剂形成所述聚合物泡沫。
31.权利要求30的方法，其中所述发泡剂包括由氨基甲酸酯生成的ニ氧化碳，所述氨基甲酸酯由选自2-(2-氨基こ基氨基)こ醇、(3-[(2-氨基こ基)氨基)]丙醇)、(2-[(3-氨基丙基)氨基]こ醇)、(1-[(2_氨基こ基)氨基]-2-丙醇、(2_[(3_氨基丙基)甲基氨基]こ醇)、1-[(2_氨基-I-甲基こ基)氨基]-2_丙醇、2-[((2-氨基-2-甲基丙基)氨基]-2-甲基-1-丙醇、2-[ (4-氨基-3-甲基丁基)氨基]-2-甲基-1-丙醇、17-氨基-3，6，9，12，15-五氮杂十七烷-I-醇和3，7，12，16-四氮杂十八烷-1，18-ニ醇中的至少ー项的烷醇胺形成。
32.创伤敷料药盒，其包含下列中的ー个或多个在最初施用于患者时经O至7天释放O. 5 pmol NO cnT2 s_1至20 pmol NO cnT2 s_1的低浓度ー氧化氮的第一创伤敷料； 在最初施用于患者时经O至7天释放20 pmol NO cnT2 s-1至1000 pmol NO cnT2 s-1的中间浓度一氧化氮的第二创伤敷料；和 在最初施用于患者时经O至48小时释放I nmol NO cnT2 sヽ至I Mmol NO cnT2 s-1的高量一氧化氮的第三创伤敷料， 其中各创伤敷料包含聚合物基质和在所述聚合物基质内和/或上的释放NO的聚硅氧烷大分子，且其中各创伤敷料无毒并可稳定储存ー氧化氮。
33.权利要求32的创伤敷料药盒，其中所述第二创伤敷料进ー步包括抗炎剂。
34.权利要求32的创伤敷料药盒，其中所述第三创伤敷料进ー步包括抗微生物剤。
35.权利要求I的创伤敷料,其中所述创伤敷料包含 接触创面床并且不与该创伤相互作用的第一层，和 在第一层上的第二层。
36.权利要求35的创伤敷料，其中所述第一层基本不含释放NO的大分子并包含至少ー种治疗剂，且其中所述第二层包含在其内具有释放NO的聚硅氧烷大分子的聚合物基质。
全文摘要
根据本发明的一些实施方案提供了包括聚合物基质和在所述聚合物基质内和/或上的释放一氧化氮的聚硅氧烷大分子的创伤敷料。还提供了创伤敷料药盒及使用和形成所述创伤敷料的方法。
文档编号A61L15/44GK102695528SQ201080047383
公开日2012年9月26日 申请日期2010年8月20日 优先权日2009年8月21日
发明者N.斯塔斯科, P.R.乔世, S.鲍曼 申请人:诺万公司