专利名称：骨架型双氯芬酸钾缓释微丸胶囊及其生产工艺的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及一种缓释药物制剂，具体地说，涉及一种骨架型双氯芬酸钾缓释微丸胶囊及其生产工艺。
背景技术：
双氯芬酸钾是第三代强效邻氨基苯甲酸类非留体消炎镇痛药，其作用机制为抑制环氧化酶活性，从而阻断花生四烯酸转化前列腺素。同时，它也能促进花生四烯酸与甘油三脂(三酰甘油)结合，降低细胞内游离的花生四烯酸浓度，而间接抑制白三烯的合成。目前国内外市场该药品的口服剂型主要为双氯芬酸钾片，用法用量为每日100 150mg(以双氯芬酸钾计)，分2 3次服用，病情严重者可达200mg/天(4片/天)，每天多次频繁的用药给患者带来了很大的不方便，而且血药浓度不平稳，出现峰谷现象，高剂量的用药产生了很大的毒副作用。双氯芬酸钾缓释微丸胶囊内容物为球形缓释微丸，为日服一次的缓释剂，同时该缓释微丸胶囊系多元缓释系统，与缓释片(单元释药系统)相比，缓释微丸胶囊产品具有以下特点(1)能迅速分布于整个胃肠道，吸收稳定且局部刺激性小；(2)由于释药微丸的集合构成了整个剂型和释药行为，因此个别单元的失控不会造成整个剂量的倾泻，故安全性更高；(3)多元释药剂型受胃排空影响小，个体差异较小，疗效稳定。因此双氯芬酸钾缓释微丸胶囊的成功研制，又开拓了一安全、有效、低毒、服用方便的口服非留体抗炎镇痛药领域。挤出滚圆法至今仍被广泛认为是较为新型、优越的微丸制备技术，它与传统的包衣锅制丸、离心造粒制丸相比具有降低操作时间和成本，操作灵活，可自动化操作等特点。查阅资料，相关文献很少，目前已有海南百那医药发展有限公司申请的双氯芬酸钾缓释胶囊专利和本公司申请的一种双氯芬酸钾缓释微丸胶囊的制备方法中国专利被公开，其申请号分别为200810134825. 7和200910100649. X，公开号分别为CN 101322695A ^P CN 101612140A。但本发明与上述专利有很大不同，上述两专利公开的双氯芬酸钾缓释微丸均为膜控型，前者制备方法为先在空白丸芯上层积再包缓释衣层，后者制备方法为先利用挤出滚圆法制备载药素丸再包隔离层和缓释衣层，二者均通过衣膜控制药物释放。本发明采用挤出滚圆法一步制备骨架型双氯芬酸钾缓释微丸，生产周期短、成本低、具有更高的效率；易于生产放大、重现性好；避免粉尘飞扬，更符合GMP要求。
发明内容
本发明的任务是提供一种生物利用度高、体内维持时间长、释药规律重现性好、体内吸收重现性好的骨架型双氯芬酸钾缓释微丸胶囊，本发明的骨架型双氯芬酸钾缓释微丸胶囊大大减少了给药次数和总剂量，降低了毒副作用；本发明还提供了采用挤出滚圆法一步制备骨架型双氯芬酸钾缓释微丸的方法，骨架型双氯芬酸钾缓释微丸胶囊由双氯芬酸钾制成骨架型缓释微丸后填充至胃溶胶囊壳中而得，本发明工艺简单、生产周期短、无粉尘飞扬、易于生产放大，且具有良好缓释效果。为了实现上述目的，本发明采用的技术方案包括
本发明提供一种骨架型双氯芬酸钾缓释微丸，由双氯芬酸钾、骨架剂、稀释剂、抗氧剂、 抗粘剂、吸收促进剂和任选存在的润湿剂制成，其特征在于各组分占总丸重量的百分比为 双氯芬酸钾10% 50%，骨架剂1% 20%，稀释剂20% 80%，抗氧剂0. 1% 5%，抗粘剂0. 1% 5%，吸收促进剂19Γ10%，余量为润湿剂；
其中所述的骨架剂是由亲水凝胶骨架剂，或亲水凝胶骨架剂和/或溶蚀性骨架剂，或亲水凝胶骨架剂和/或不溶性骨架剂组成；也可以是不溶性骨架剂和溶蚀性骨架剂；
其中所述的亲水凝胶骨架剂为卡波姆；所述的溶蚀性骨架剂选自巴西棕榈蜡、氢化蓖麻油、硬脂醇、硬脂酸、聚乙二醇单硬脂酸、山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯和聚乙二醇中的一种或一种以上；所述的不溶性骨架剂选自乙基纤维素、聚乙烯、十八醇、聚丙烯、聚硅氧烷、聚甲基丙烯酸甲酯和交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或一种以上。上述配比中的骨架材料，不但可以延缓药物的释放，还可降低缓释微丸的密度，延长缓释微丸在胃肠道中的滞留时间，从而提高药物的生物利用度。优选方案，本发明所述的亲水凝胶骨架剂占总丸重量的百分比为19Γ15%。优选方案，本发明所述的亲水凝胶骨架剂优选是卡波姆974Ρ，占总丸重量的百分比是2% 15%。优选方案，本发明所述的稀释剂选自微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙、硫酸钙、玉米淀粉、甘露醇和糊精中的一种或一种以上，优选微晶纤维素；
所述的抗氧剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、维生素E中的一种或一种以上，优选亚硫酸钠；
所述的抗粘剂选自氯化钙、氯化钠、氯化钾、硫酸钠和硫酸钾中的一种或一种以上，优选氯化钙；
所述的吸收促进剂选自吐温、十二烷基硫酸钠中的一种或一种以上； 所述的润湿剂选自乙醇、水、PVP和HPMC中的一种或一种以上。本发明所述的骨架型双氯芬酸钾缓释微丸，其中微丸大小优选为0. 5^2. 5mm。本发明另一任务提供一种骨架型双氯芬酸钾缓释微丸胶囊，其特征在于由上述所述的骨架型双氯芬酸钾缓释微丸填装至胃溶胶囊壳中而得的胶囊剂。本发明所述的骨架型双氯芬酸钾缓释微丸胶囊，其规格可以根据需要确定。本发明优选每粒胶囊中含双氯芬酸钾 5(T200mg，更优选 75mg。本发明还提供一种制备所述的骨架型双氯芬酸钾缓释微丸胶囊的方法，其特征在于包括如下步骤
(1)将处方量的双氯芬酸钾、骨架剂和稀释剂混合均勻制得固体粉末混合物；将处方量的抗氧剂、抗粘剂、吸收促进剂分别溶于润湿剂中制备一定浓度的溶液；将上述溶液分次加入上述固体粉末混合物中，搅拌混合均勻而制得软材；
(2)将软材加入挤出机中，设定频率为1(Γ 00Ηζ挤出成条状物，在滚圆机内频率为 2(Tl50Hz滚圆，滚圆5飞Omin，干燥后得骨架型双氯芬酸钾缓释微丸；
(3 )将步骤(2)制得的骨架型双氯芬酸钾缓释微丸装入胃溶胶囊壳中，得骨架型双氯芬酸钾缓释微丸胶囊。
本发明上述所述的方法，其中缓释微丸采用挤出滚圆机制备。本发明的活性药物成分为双氯芬酸钾，根据该双氯芬酸钾活性药物成分，通过大量试验研究，发现了本发明骨架型双氯芬酸钾缓释微丸组成和工艺，进而制成骨架型双氯芬酸钾缓释微丸胶囊，具有很好的制剂稳定性，优良的释放曲线。本发明的配比中采用了骨架材料，降低缓释微丸的密度，延长缓释微丸在胃肠道中的滞留时间，从而提高药物的生物利用度，同时能克服服药后出现的血药浓度峰谷现象。本发明骨架型双氯芬酸钾缓释微丸胶囊的服用方式为一日一次、一次一粒，减少了给药次数；经Beagle犬体内药动学实验表明，可以长时间保持药效浓度，在同等给药量和时间间隔内维持平衡、持久的有效血药浓度，从而增加疗效，达到了长效的目的；或维持同等药效时降低给药量，从而减少服用药物给患者带来的副作用。本发明采用挤出滚圆法一步制备骨架型双氯芬酸钾缓释微丸，产量高，工艺操作简单，重现性好，无粉尘飞扬，时同易于生产放大。
图1为Beagle犬单剂量口服150mg (以双氯芬酸钾计)本发明双氯芬酸钾缓释微丸胶囊与150mg (以双氯芬酸钠计)市售双氯芬酸钠缓释片(扶他林)的血药浓度-时间曲线。
具体实施方案下面的实施例，用于进一步说明和描述本发明，但并不意味着本发明仅限于此。实施例中取值为本发明所述范围的任一具体数值，均为可实施。实施例3-7的制备方法，同实施例1或2，省略。实施例1生产骨架型双氯芬酸钾缓释微丸胶囊1000粒(以双氯芬酸钾计75mg/ 粒)，所用的原料药、辅料及其重量配比为
双氯芬酸钾75g
卡波姆974P12g
微晶纤维素192g
亚硫酸钠3g
氯化钙3g
吐温8015g 其制备方法如下
(1)将主药双氯芬酸钾75g、亲水凝胶骨架剂卡波姆974P12g和稀释剂微晶纤维素 192g混合均勻得固体粉末混合物；将抗氧剂亚硫酸钠3g、抗粘剂氯化钙3g和吸收促进剂吐温-80 15g分别溶于润湿剂水中制备质量体积比分别为6%、6%和15%的溶液；将上述溶液分别加入上述固体粉末混合物中，搅拌均勻制得软材；
(2)将上述软材加入挤出机中，设定频率为30Hz挤出成条状物，在滚圆机内频率为 50Hz滚圆，滚圆30min，干燥(40°C，12h)后得骨架型双氯芬酸钾缓释微丸；
(3)将步骤(2)制得的骨架型双氯芬酸钾缓释微丸装入胃溶胶囊壳中，得1000粒骨架型双氯芬酸钾缓释微丸胶囊，每粒含双氯芬酸钾75mg。本发明所述的胶囊壳为胃溶胶囊壳。
以浆法测定上述骨架型双氯芬酸钾缓释微丸胶囊的释放度，转数为lOOrpm，以 PH6. 2的磷酸盐缓冲液为溶出介质，水温为37°C。经测定，0.证溶出36%、池溶出60%、他溶出80%以上。实施例2生产骨架型双氯芬酸钾缓释微丸胶囊1000粒(以双氯芬酸钾计75mg/ 粒)，所用的原料药、辅料及其重量配比为
其制备方法如下
(1)将主药双氯芬酸钾75g、亲水凝胶骨架剂卡波姆974P21g和稀释剂微晶纤维素 180g混合均勻；将抗氧剂亚硫酸钠3g、抗粘剂氯化钙6g和吸收促进剂吐温-80 15g分别溶于水中制备质量体积比分别为6%、1洲和15%的溶液；将上述溶液分别加入上述固体粉末混合物中，搅拌均勻制得软材；
(2)将软材加入挤出机中，设定频率为30Hz挤出成条状物，在滚圆机内频率为50Hz滚圆，滚圆30min，干燥后得骨架型双氯芬酸钾缓释微丸；
(3)将步骤(2)制得的骨架型双氯芬酸钾缓释微丸装入胃溶胶囊壳中，得1000粒骨架型双氯芬酸钾缓释微丸胶囊，每粒含双氯芬酸钾75mg。以浆法测定上述骨架型双氯芬酸钾缓释微丸胶囊的释放度，转数为lOOrpm，以 PH6. 2的磷酸盐缓冲液为溶出介质，水温为37°C。经测定，0.证溶出25%、池溶出47%、他溶出70%以上。实施例3生产骨架型双氯芬酸钾缓释微丸胶囊1000粒(以双氯芬酸钾计75mg/ 粒)，所用的原料药、辅料及其重量配比为
主药双氯芬酸钾75g
亲水凝胶骨架剂卡波姆974P9g
不溶性骨架剂乙基纤维素45g
稀释剂微晶纤维素147g
抗氧剂亚硫酸钠3g
抗粘剂氯化钙6g
吸收促进剂吐温8015g
以浆法测定上述骨架型双氯芬酸钾缓释微丸胶囊的释放度，转数为lOOrpm，以pH6. 2 的磷酸盐缓冲液为溶出介质，水温为37°C。经测定，0.证溶出32%、池溶出53% Jh溶出70% 以上。实施例4生产骨架型双氯芬酸钾缓释微丸胶囊1000粒(以双氯芬酸钾计75mg/ 粒)，所用的原料药、辅料及其重量配比为
主药双氯芬酸钾75g
亲水凝胶骨架剂卡波姆974P9g
双氯芬酸钾卡波姆974P 微晶纤维素
75g 9g 180g 3g 6g 15g
亚硫酸钠氯化钙吐温80溶蚀性骨架剂山嵛酸甘油酯稀释剂微晶纤维素抗氧剂亚硫酸钠抗粘剂氯化钙吸收促进剂吐温80
45g 147g 3g 6g 15g
以浆法测定上述骨架型双氯芬酸钾缓释微丸胶囊的释放度，转数为lOOrpm，以pH6. 2 的磷酸盐缓冲液为溶出介质，水温为37°C。经测定，0.证溶出观％、池溶出51% Jh溶出70% 以上。实施例5生产骨架型双氯芬酸钾缓释微丸胶囊1000粒(以双氯芬酸钾计75mg/ 粒)，所用的原料药、辅料及其重量配比为
主药双氯芬酸钾75g
溶蚀性骨架剂山嵛酸甘油酯60g
稀释剂微晶纤维素141g
抗氧剂亚硫酸钠3g
抗粘剂氯化钙6g
吸收促进剂吐温8015g
以浆法测定上述骨架型双氯芬酸钾缓释微丸胶囊的释放度，转数为lOOrpm，以pH6. 2 的磷酸盐缓冲液为溶出介质，水温为37°C。经测定，0.证溶出35%、池溶出59% Jh溶出70% 以上。实施例6生产骨架型双氯芬酸钾缓释微丸胶囊1000粒(以双氯芬酸钾计75mg/ 粒)，所用的原料药、辅料及其重量配比为
主药双氯芬酸钾75g
不溶性骨架剂乙基纤维素60g
稀释剂微晶纤维素141g
抗氧剂亚硫酸钠3g
抗粘剂氯化钙6g
吸收促进剂吐温8015g
以浆法测定上述骨架型双氯芬酸钾缓释微丸胶囊的释放度，转数为lOOrpm，以pH6. 2 的磷酸盐缓冲液为溶出介质，水温为37°C。经测定，0.证溶出36%、池溶出62% Jh溶出70% 以上。实施例7生产骨架型双氯芬酸钾缓释微丸胶囊1000粒(以双氯芬酸钾计75mg/ 粒)，所用的原料药、辅料及其重量配比为
主药双氯芬酸钾75g
不溶性骨架剂乙基纤维素30g
溶蚀性骨架剂山嵛酸甘油酯30g
稀释剂微晶纤维素141g
抗氧剂亚硫酸钠3g
抗粘剂氯化钙6g
吸收促进剂吐温8015g以浆法测定上述骨架型双氯芬酸钾缓释微丸胶囊的释放度，转数为lOOrpm，以pH6. 2 的磷酸盐缓冲液为溶出介质，水温为37°C。经测定，0.证溶出38%、池溶出60% Jh溶出70% 以上。实施例8动物(人)药代动力学测定
Beagle犬体内药动学试验。健康成年Beagle犬6只，随机分为甲乙两组，每组三只。第一周期甲组给予本发明自制双氯芬酸钾缓释微丸胶囊(T)、乙组给予市售双氯芬酸钠缓释片(扶他林，R)，第二周期甲组给予市售双氯芬酸钠缓释片(扶他林，R)、乙组给予本发明自制双氯芬酸钾缓释微丸胶囊(T)。两周期间隔一周。给药途径均为单剂量口服，剂量为本发明自制双氯芬酸钾缓释微丸胶囊(T)为 150mg(以双氯芬酸钾计)、市售双氯芬酸钠缓释片(扶他林，R)为150mg (以双氯芬酸钠计)。给药前Beagle犬禁食过夜，给药同时给予50ml水。4h后统一进食标准餐。给药当日，于服药前(0 h)和服药后 0.25，0.5，1，1.5，2，3，4，6，8，10，12，14，16， 24 h分别取前臂静脉血:3ml，置肝素化试管中，立即离心(4000 rpm) lOmin，吸取上层血浆，-20°C保存待测。相应的血药浓度-时间曲线见附图1，血药浓度实测数据见表1与表2，生物利用度参数见表3。表1单剂量口服自制骨架型双氯芬酸钾缓释微丸胶囊(150mg)后Beagle犬各时间血药浓度(Pg/ml)
权利要求
1.一种骨架型双氯芬酸钾缓释微丸，由双氯芬酸钾、骨架剂、稀释剂、抗氧剂、抗粘剂、 吸收促进剂和任选存在的润湿剂制成，其特征在于按重量百分比计算，主药双氯芬酸钾 10% 50%，骨架剂1% 20%，稀释剂20% 80%，抗氧剂0. 1% 5%，抗粘剂0. 1% 5%，吸收促进剂 19Γ10%，余量为润湿剂；其中所述的骨架剂是由亲水凝胶骨架剂，或亲水凝胶骨架剂和溶蚀性骨架剂，或亲水凝胶骨架剂和不溶性骨架剂组成；其中所述的亲水凝胶骨架剂选自卡波姆；所述的溶蚀性骨架剂选自巴西棕榈蜡、氢化蓖麻油、硬脂醇、硬脂酸、聚乙二醇单硬脂酸、山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯和聚乙二醇中的一种或一种以上；所述的不溶性骨架剂选自乙基纤维素、聚乙烯、十八醇、聚丙烯、聚硅氧烷、聚甲基丙烯酸甲酯和交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或一种以上。
2.根据权利要求1所述的骨架型双氯芬酸钾缓释微丸，其特征在于所述的稀释剂选自微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙、硫酸钙、玉米淀粉、甘露醇和糊精中的一种或一种以上；所述的抗氧剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、维生素E中的一种或一种以上；所述的抗粘剂选自氯化钙、氯化钠、氯化钾、硫酸钠和硫酸钾中的一种或一种以上；所述的吸收促进剂选自吐温、十二烷基硫酸钠中的一种或一种以上；所述的润湿剂选自乙醇、水、PVP和HPMC中的一种或一种以上。
3.根据权利要求1所述的骨架型双氯芬酸钾缓释微丸，其特征在于亲水凝胶骨架剂是卡波姆974Ρ，占总丸重量的百分比为29Γ15%。
4.根据权利要求1-2任一所述的骨架型双氯芬酸钾缓释微丸，其特征在于所述的稀释剂是微晶纤维素。
5.根据权利要求1-2任一所述的骨架型双氯芬酸钾缓释微丸，其特征在于所述的抗氧剂是亚硫酸钠。
6.根据权利要求1-2任一所述的骨架型双氯芬酸钾缓释微丸，其特征在于所述的抗粘剂是氯化钙。
7.根据权利要求1-6任一所述的骨架型双氯芬酸钾缓释微丸，其中微丸大小为 0. 5 2· 5mm。
8.一种骨架型双氯芬酸钾缓释微丸胶囊，其特征在于由权利要求1-7任一所述的骨架型双氯芬酸钾缓释微丸充填至胃溶胶囊壳中而得的胶囊剂，每粒胶囊中含双氯芬酸钾 50 200mgo
9.根据权利要求8所述的骨架型双氯芬酸钾缓释微丸胶囊，每粒胶囊中含双氯芬酸钾 75mg0
10.一种制备权利要求8或9所述的骨架型双氯芬酸钾缓释微丸胶囊的方法，其特征在于采用挤出滚圆法制备，具体包括如下步骤(1)将处方量的双氯芬酸钾、骨架剂和稀释剂混合均勻制成固体粉末混合物；将处方量的抗氧剂、抗粘剂、吸收促进剂分别溶于润湿剂中制备一定浓度的溶液；将上述溶液分次加入上述固体粉末混合物中，搅拌混合均勻而制得软材； (2)将软材加入挤出机中，设定频率为1(Γ 00Ηζ挤出成条状物，然后在滚圆机内频率为2(Tl50Hz滚圆，滚圆时间5飞Omin，干燥后得骨架型双氯芬酸钾缓释微丸； (3)将步骤(2)制得的骨架型双氯芬酸钾缓释微丸装入胃溶胶囊壳中而得骨架型双氯芬酸钾缓释微丸胶囊。
全文摘要
本发明涉及一种骨架型双氯芬酸钾缓释微丸胶囊及其生产工艺，其中骨架型双氯芬酸钾缓释微丸胶囊由骨架型双氯芬酸钾缓释微丸充填至胃溶胶囊壳中而得，所述的骨架型双氯芬酸钾缓释微丸采用挤出滚圆法一步制得，其处方由主药双氯芬酸钾10%~50%、骨架剂1%~20%、稀释剂20%~80%、抗氧剂0.1%~5%、抗粘剂0.1%~5%、吸收促进剂1%~10%和余量为任选存在的润湿剂组成，其中骨架剂是由亲水凝胶骨架剂，或亲水凝胶骨架剂和溶蚀性骨架剂，或亲水凝胶骨架剂和不溶性骨架剂组成。本发明的骨架型双氯芬酸钾缓释微丸胶囊生物利用度高，体内维持时间长，释药规律及体内(Beagle犬)吸收重现性好，具有良好的缓释效果，且生产工艺简单、周期短、无粉尘飞扬、适合工业化生产。
文档编号A61K47/34GK102266292SQ20111019786
公开日2011年12月7日 申请日期2011年7月14日 优先权日2011年7月14日
发明者付纪军, 余斌, 唐星, 金庆平 申请人:浙江金华康恩贝生物制药有限公司