专利名称：一种能调压、调脂，改善动脉硬化、冠心病、脑栓塞的红曲复方制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种制备能调压、调脂，改善动脉硬化、冠心病、脑栓塞的复方制剂。
背景技术：
自1987年第一个化学合成他汀类药物被美国FDA批准上市以来，他汀类药物就引发了心脑血管防治领域的革命，他汀成为心脑血管治疗中疗效最确切的药物。然而即使在他汀类药物被广泛应用的今天，全世界仍有1500万人死于心脑血管疾病。实际上，普通化学合成类他汀药物并非十全十美，它在有效防治心脑血管的同时，也加重了肝脏的负担，会引起体内转氨酶升高，抗氧化能力降低，这些都特别不利于患者的长期服用和彻底康复治疗，因此就迫切需要一种既有他汀类药物的疗效，又不具有他汀的毒副作用的产品来防治心脑血管疾病。天然他汀，能够抑制内源性脂类物质的合成，减少外源性脂类物质的吸收，同时提高高密度脂蛋白酶活性，增加脂类物质的转运和分解。多种不饱和脂肪酸，能有效降低血脂度、疏散血小板、清除血管垃圾、抑制血栓的形成。18种氨基酸和微量元素、强力抗氧化、提高免疫力。中药提取物，改善血管功能、养肝生精。R-氨基酸，提高血管内皮细胞的舒张能力、平稳降压，降压机理科学。现有的用于治疗冠心病、脑栓塞的专利有《一种用于治疗高血压、脑血栓、脑栓塞、 冠心病的中药组合物》(中国专利申请号200610105045. 0)，由人参皂苷、三七皂苷、川芎嗪、丹参提取物组成。其生产方法为将原料和水按1 2的配比取灭菌注射用水，按比例加入三七皂苷，人参皂苷，川芎嗪、丹参提取物，密封，以100摄氏度30分钟高压灭菌， 然后置干燥阴凉处保存。《一种治疗冠心病、高血脂和抗衰老的药物》(中国专利申请号 200710163632. X)。包括人参、何首乌、黄精和盐酸普鲁卡因。另治疗、冠心病、脑血栓的制剂还有用黄芪、西红花、当归、苏木、川芎、红景天、胆南星、地龙、牛膝；用水蛭素酸性多肽、卵磷脂、螺旋藻的。
发明内容
本发明的目的是针对上述现状，旨在提供一种食用安全、毒副作用极小；食用安全、毒副作用极小的能调压、调脂，改善动脉硬化、冠心病、脑栓塞红曲复方制剂。本发明目的的实现方式为，一种能调压、调脂，改善动脉硬化、冠心病、脑栓塞的红曲复方制剂，是用下述工艺制备的产品，具体工艺步骤如下(1)制备人参、银杏液态发酵液制备工艺步骤为将人参、银杏叶按1 8-16的重量份数加入自来水，常温浸泡0. 5-2小时，然后加热至70-100°C，保温1-3小时，之后，过滤；将滤出的液体投入发酵罐中，采取流加发酵方法，得出人参、银杏叶液态发酵液，(2)菌种的培养16_20g红曲霉9901菌或9906菌株液态培养种子，用步骤(1)所得的人参发酵液45-48g、银杏叶发酵液45-48g及谷物原料大米16_20g加等量水制成固态培养基，接入8-10 %菌株液态培养种子后，在25-32 °C，60-90 %的湿度的条件下，经过2_3 周时间固态发酵，初步得出红曲霉菌种，(3)菌种制备将SO-IOOml 3-10° Be的麦芽汁或土豆汁，l_5g糖和l_3g琼脂混勻，分装于5-10个培养皿中，在121°C下灭菌30分钟，制成平板，然后划线接种步骤(2)所得的红曲霉菌种，在20-35°C温度下培养4-10天，得纯红曲霉菌种，4°C以下保存备用，(4)菌种护大培养菌种扩大培养液由160-200ml 2_5° be的麦芽汁或土豆汁、 2_5g 葡萄糖、6-8g 牛肉膏、0. 2-0. 5gNH4N03、0. 2-0. 5gMgS04、l_4g 蛋白胨、搅勻后在 121°C 下灭菌30分钟，冷却至室温，转移接种1-2个步骤C3)制得的平板上的纯红曲霉菌种， 20-37 °C温度下摇床培养2-5天，(5)制备固体发酵营养液营养液由SO-IOOml 1-10° Be的麦芽汁或土豆汁、 4-10g葡萄糖，2-10g酵母粉，2-6g蛋白胨，2-6g牛肉膏、I-IOmg硒、0. 1-0. 4g克KH2PO4组成，(6)固体发酵取45_50g人参发酵液、45_50g银杏叶发酵液、16_20g普通谷物大米，加入10-2細1步骤(5)制得的上述固体发酵营养液，在121°C下灭菌60分钟，接种 15-30ml步骤(4)制得的扩大培养的菌种，20_35°C下培养6_8天，(7)终止固体发酵将发酵后的固体培养物，经121°C蒸汽灭菌、烘干、粉碎、混勻， 得到红曲细粉，(8)制剂制备将步骤(7)制得的红曲细粉按相应的制剂制备工艺制成胶囊、片剂、粉剂或软胶囊。每IOOg制剂中至少含洛伐他汀2000mg。本发明用天然红曲霉固体发酵方法在得到红曲同时还含有红曲霉的次生代谢产物洛伐他汀以及其它活性成分。由于洛伐他汀和人参、银杏叶的协同作用，使所制备的制剂具有更显著的降脂降压抗氧化改善心脑血管的作用。本发明采用采用液态发酵技术生产无桔霉素高色价功能性红曲粉，成本低，功效成分明确并可定量控制；所得产品中色价200-600U/g，含功能性成分莫纳可林K20g/kg，其中闭环结构的莫纳可林K的比例90%以上，产品不含毒性物质桔霉素，食用安全、毒副作用极小；生产过程中不添加其它化学物质，无污染；疗效稳定可靠，疗程短，是理想的调脂、调压，改善动脉硬化、冠心病、脑栓塞等的天然高纯红曲他汀药物或保健品。
具体实施例方式本发明利用天然红曲霉固体发酵方法来得到高纯红曲他汀，本发明红曲同时还含有红曲霉的次生代谢产物洛伐他汀以及其它活性成分。其中天然他汀，能够抑制内源性脂类物质的合成，减少外源性脂类物质的吸收，同时提高高密度脂蛋白酶活性，增加脂类物质的转运和分解。多种不饱和脂肪酸，能有效降低血脂度、疏散血小板、清除血管垃圾、抑制血栓的形成。18种氨基酸和微量元素、强力抗氧化、提高免疫力。中药提取物，改善血管功能、养肝生精。R-氨基酸，提高血管内皮细胞的舒张能力、平稳降压，降压机理科学。人参能增加心肌收缩力，减慢心率，增加心输出量与冠脉血流量，可抗心肌缺血与心律失常。人参皂苷可加快脂质代谢，并具有明显降低高胆固醇的作用。小剂量人参可使麻醉动物血压轻度上升，大剂量则使血压下降；人参皂苷和人参多糖是人参调节免疫功能的活性成分，能显著增强人体免疫力；人参皂苷此2有明显的降血糖作用；人参中的蛋白质因子能抑制脂肪分解，加重血管壁脂质沉积，故有冠心病、高血压、脑血管硬化、糖尿病、脉管炎害应慎服人参。银杏叶能降低人体胆固醇，改善细胞血液循环、活化细胞代谢；通过增加血管通透性和弹性而降低血压，有较好的降压功效；银杏叶提取物对高脂血症有预防作用，可明显降低血脂水平，降低中老年人冠心病的发病率，对老年痴呆症、脑损伤后遗症、脑血栓等疾病的疗效显著。洛伐他汀和人参、银杏叶协同作用，具有更显著的降脂降压抗氧化改善心脑血管的作用。每天服用量最多为1. 2g，分2次服用，每次0. 6g，早晚各一次。下面用具体实施例详述本发明。例1、(1)制备人参、银杏叶液态发酵液制备工艺步骤为将人参、银杏叶按1 8 的重量份数加入自来水，常温浸泡0. 5小时，然后加热至70°C，保温1小时，之后，过滤；将滤出的液体投入发酵罐中，采取流加发酵方法，得出人参、银杏叶液态发酵液，(2)菌种的培养20g红曲霉9901菌株液态培养种子，用步骤(1)所得的人参发酵液50g、银叶发酵液50g及谷物原料大米20g加等量水制成固态培养基，接入10%液态种子后，在25°C，60%的湿度的条件下，经过2周时间固态发酵，初步得出红曲霉菌种，(3)菌种制备将IOOml 3° Be的麦芽汁，Ig糖和Ig琼脂混勻，分装于5个培养皿中，在121°C下灭菌30分钟，制成平板，然后划线接种步骤( 所得的红曲霉菌种，在20°C 温度下培养4天，得纯红曲霉菌种，4°C以下保存备用，(4)菌种护大培养菌种扩大培养液由200ml 2° be的麦芽汁或土豆汁、2g葡萄糖、6g牛肉膏、0. 2gNH44N03、0. 2gMgS04、Ig蛋白胨，搅勻后在121°C下灭菌30分钟，冷却至室温，转移接种一个步骤C3)制得的平板上的纯红曲霉菌种，20°C温度下摇床培养2天，(5)制备固体发酵营养液营养液由100ml IBe的麦芽汁或土豆汁、4g葡萄糖，2g 酵母粉，2g蛋白胨，2g牛肉膏、Img硒、0. Ig克KH2PO4组成，(6)固体发酵取50g人参发酵液、50g银杏叶发酵液、20g普通谷物大米，加入 IOml步骤(5)制得的上述固体发酵营养液，在121°C下灭菌60分钟，接种15ml步骤(4)制得的扩大培养的菌种，20°C下培养6天，(7)终止固体发酵将发酵后的固体培养物，经121°C蒸汽灭菌、烘干、粉碎、混勻， 得到红曲细粉，(8)制剂制备将步骤(7)制得的红曲细粉按胶囊制备工艺制成胶囊。例2、同例1，不同的是，(1)制备人参、银杏叶液态发酵液制备工艺步骤为将人参、银杏叶按1 10的重量份数加入自来水，常温浸泡1小时，然后加热至80°C，保温2小时，(2)菌种的培养16g红曲霉9906菌株液态培养种子，用步骤(1)所得的人参发酵液45g、银叶发酵液45g及谷物原料大米16g加等量水制成固态培养基，接入8%液态种子后，在32 °C，90 %的湿度的条件下，经过3周时间固态发酵，(3)菌种制备将80ml 10° Be的土豆汁，4g糖和2. 5g琼脂混勻，分装于8个培养皿中，所得红曲霉菌种，在35°C温度下培养10天，
(4)菌种护大培养菌种扩大培养液由160ml 10° be的麦芽汁或土豆汁、5g葡萄糖、8g牛肉膏、0. 5gNH44N03、0. 5gMgS04、4g蛋白胨，冷却至室温，转移接种两个步骤(3)制得的平板上的纯红曲霉菌种，37°C温度下摇床培养5天，( 制备固体发酵营养液营养液由80ml 10° Be的麦芽汁或土豆汁、IOg葡萄糖，IOg酵母粉，6g蛋白胨，6g牛肉膏、IOmg硒、0. 4g克KH2PO4组成，(6)固体发酵取45g人参发酵液、45g银杏叶发酵液、16g普通谷物大米，加入 24ml步骤( 制得的上述固体发酵营养液，在121°C下灭菌60分钟，接种2細1步骤(4)制得的扩大培养的菌种，20°C下培养8天。(8)制剂制备将步骤(7)制得的红曲细粉按片剂制备工艺制成片剂。例3、同例1，不同的是，(1)制备人参、银杏叶液态发酵液制备工艺步骤为将人参、银杏叶按1 16的重量份数加入自来水，常温浸泡2小时，然后加热至100°C，保温3小时，(2)菌种的培养18g红曲霉9901菌株液态培养种子，用步骤(1)所得的人参发酵液48g、银叶发酵液48g及谷物原料大米18g加等量水制成固态培养基，接入10%液态种子后，在观°C，80 %的湿度的条件下，经过3周时间固态发酵，(3)菌种制备将90ml 3° Be的麦芽汁，Ig糖和Ig琼脂混勻，分装于9个培养皿中，所得红曲霉菌种，在35°C温度下培养10天，(4)菌种护大培养菌种扩大培养液由190ml 2。be的麦芽汁、2g葡萄糖、6g牛肉膏、0. 2gNH44N03、0. 2gMgS04、lg蛋白胨，冷却至室温，转移接种一个步骤(3)制得的平板上的纯红曲霉菌种，20°C温度下摇床培养2天，(5)制备固体发酵营养液营养液由IOOml 1° Be的麦芽汁或土豆汁、4g葡萄糖，2g酵母粉，2g蛋白胨，2g牛肉膏、Img硒、0. Ig克KH2PO4组成，(6)固体发酵取48g人参发酵液、48g银杏叶发酵液、18g普通谷物大米，加入 IOml步骤(5)制得的上述固体发酵营养液，在121°C下灭菌60分钟，接种15ml步骤(4)制得的扩大培养的菌种，20°C下培养8天。(8)制剂制备将步骤(7)制得的红曲细粉按软胶囊制备工艺制成软胶囊。用本发明制备的制剂经河北省卫生监测中心作了毒理检验，其包括急性毒性试验、Ames试验、小鼠骨髓细胞微核试验、小鼠精子畸形试验、大鼠30天喂养试验。结论是 对两种性别的大、小鼠的LP50均大于21500mg/Kg. bw,证明无毒物；三项致突变试验结果阴性，大鼠30天喂养结果表明，对大鼠体重及食物利用率均无影响，其它指标无明显异常。作了调整血脂作用试验，灌胃给大鼠不同剂量(0. 10、0.30、0.60g/Kg.bw)42天， 能降低大鼠血清Tc、TG水平，根据《保健食品功能学评价程序和检验方法》的规定，可初步判定有调节血脂的作用。下面举出本发明临床应用病例例1、胡XX男、69岁1990年曾中风，中风后，语言不清，右半身瘫痪，虽经过治疗但右半身仍处于瘫痪、麻木状态，行走缓慢，平时还有头痛、头晕，胸闷。用本制剂半年，头不疼了，不晕了，右肢麻木范围明显缩小，血压也稳定了。李XX65岁女 心绞痛、冠心病、心律不齐。用本制剂三个月，血压从 180/120mmHg下降到130/80mmHg，心电图完全正常。
宋XX58岁男性、45岁检查有高血脂、高血压，几年后又缠上冠心病。医生当时给我开了化学他汀类药物，因担心副作用，一直没坚持足量、长期服用。服用本制剂八周后， 血压一直处于稳定状态，去医院检查，血栓块也比以前小了一些。曹XX男、72岁，患有三高、冠心病、脑供血不足、头昏、心跳过缓，医生建议装启博器，脑部检查有梗阻现象，服用本制剂8个月，以上症状明显改善。郭X X男、78岁，突然晕倒送到医院抢救发现四条颈、椎动脉局部狭窄严重，狭窄程度为45——65%，而且颈内动脉管壁上还附着低回声浮动斑块，很可能导致脑血栓。服用本制剂六个月后医院复查，医生给出了不用再做血管支架手术的结论，左、右侧椎动脉颈段狭窄都显示为管腔通畅，原有的多个低回声浮动斑块竟然全部消失了。
权利要求
1.一种能调压、调脂，改善动脉硬化、冠心病、脑栓塞的红曲复方制剂，其特征在于是用下述工艺制备的产品，具体工艺步骤如下(1)制备人参、银杏液态发酵液制备工艺步骤为将人参、银杏叶按1 8-16的重量份数加入自来水，常温浸泡0. 5-2小时，然后加热至70-100°C，保温1-3小时，之后，过滤； 将滤出的液体投入发酵罐中，采取流加发酵方法，得出人参、银杏叶液态发酵液，(2)菌种的培养16-20g红曲霉9901菌或9906菌株液态培养种子，用步骤(1)所得的人参发酵液45-48g、银杏叶发酵液45-48g及谷物原料大米16_20g加等量水制成固态培养基，接入8-10 %菌株液态培养种子后，在25-32 °C，60-90 %的湿度的条件下，经过2_3周时间固态发酵，初步得出红曲霉菌种，(3)菌种制备将SO-IOOml3-10° Be的麦芽汁或土豆汁，l_5g糖和l_3g琼脂混勻， 分装于5-10个培养皿中，在121°C下灭菌30分钟，制成平板，然后划线接种步骤( 所得的红曲霉菌种，在20-35°C温度下培养4-10天，得纯红曲霉菌种，4°C以下保存备用，(4)菌种护大培养菌种扩大培养液由160-200ml2-5° be的麦芽汁或土豆汁、2_5g 葡萄糖、6-8g牛肉膏、0. 2-0. 5gNH4N03、0. 2-0. 5gMgS04、l_4g蛋白胨、搅勻后在121°C下灭菌 30分钟，冷却至室温，转移接种1-2个步骤C3)制得的平板上的纯红曲霉菌种，20-37°C温度下摇床培养2-5天，(5)制备固体发酵营养液营养液由SO-IOOml1-10° Be的麦芽汁或土豆汁、4_10g葡萄糖，2-10g酵母粉，2-6g蛋白胨，2-6g牛肉膏、I-IOmg硒、0. 1-0. 4g克KH2PO4组成，(6)固体发酵取45-50g人参发酵液、45-50g银杏叶发酵液、16-20g普通谷物大米，加入10-2細1步骤(5)制得的上述固体发酵营养液，在121°C下灭菌60分钟，接种15_30ml步骤(4)制得的扩大培养的菌种，20-35°C下培养6-8天，(7)终止固体发酵将发酵后的固体培养物，经121°C蒸汽灭菌、烘干、粉碎、混勻，得到红曲细粉，(8)制剂制备将步骤(7)制得的红曲细粉按相应的制剂制备工艺制成胶囊、片剂、粉剂或软胶囊。
2.根据权利要求1所述的一种能调压、调脂，改善动脉硬化、冠心病、脑栓塞的红曲复方制剂，其特征在于每IOOg制剂中至少含洛伐他汀2000mg。
全文摘要
本发明涉及一种能调压、调脂，改善动脉硬化、冠心病、脑栓塞的红曲复方制剂。将人参、银杏叶液态发酵得人参、银杏发酵液，红曲霉9901菌或9906菌株液态培养种子，用人参、银叶发酵液及谷物加水制成固态培养基，接种，固态发酵，初步得出红曲霉菌种，将麦芽汁或土豆汁，糖和琼脂灭菌，制成平板，接种、培养得纯红曲霉菌种，制备菌种扩大培养液，接种、菌种护大培养，摇床培养，人参、银杏叶提取物和固体发酵营养液灭菌接种、培养，发酵后的固体培养物，灭菌、烘干、粉碎、混匀，得到红曲细粉，按相应的制剂制备工艺制成制剂。本发明采用采用液态发酵技术生产无桔霉素高色价功能性红曲粉，成本低；食用安全、毒副作用极小；疗效稳定可靠，疗程短。
文档编号A61P9/12GK102319278SQ201110207780
公开日2012年1月18日 申请日期2011年7月25日 优先权日2011年7月25日
发明者傅磊, 刘仲云, 王宏伟, 童纯宁 申请人:武汉小扁鹊生物技术有限公司