专利名称：一种外用型高血压西药制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及医疗技术领域，特别是高血压、心率失常及动脉粥样硬化等心血管疾病的西药的制备技术领域。
背景技术：
盐酸小檗碱目前多用于治疗胃、肠道、皮肤等感染性疾病，亦有降血脂、调血糖的功效，但目前临床应用范围仍然狭窄。盐酸小檗碱微溶于水，难溶于醇、醚类，盐酸小檗碱经胃肠道系统吸收量小，无合适促渗透剂，易致大量药物滞留于胃肠道，可直接损伤胃肠道粘膜、且增加肝脏负担。目前临床上用于治疗高血压的常用药物主成分有利尿剂、β -受体阻滞剂、钙离子拮抗剂、血管紧张素酶抑制剂等，但上述药物多是经口服给药，药物容易受胃肠道、肝脏首过效应的影响，药物本身经胃肠道吸收而对胃肠道亦可能有一定的损伤作用，且血药浓度的维持有一定的不可控制型。
发明内容
本发明目的在于开发一种可避免口服给药带来的胃肠道损伤及减少药物的首过效应影响的外用型高血压西药制剂。本发明由有效成分和辅料组成；有效成分为盐酸小檗碱，辅料为卡波姆940、羧甲基纤维素钠、1，2-丙二醇和油酸。盐酸小檗碱与卡波姆940、羧甲基纤维素钠、1，2_丙二醇和油酸的总质量比约为 1 3 5。盐酸小檗碱降压功能及通过特殊的给药途径而避免其以较少的药量达到其较大的降压效能，以使人们在治疗高血压、心率失常等心血管疾病时有更多的选择。本发明辅助成分中使用卡波姆940及羧甲基纤维素钠(CMC-Na)作为凝胶基质， 具有稳定药物结构，促进药物均衡分布的作用；利用溶解度实验，测定药物在ΡΗ=6. 0,6. 8、 7. 4、8. 0的溶液及30%乙醇溶液内的溶解度，30%乙醇溶解度最高丙二醇和氮酮可促吸收剂，增加皮肤脂质层内药物累积，促进血液进入大循环；乙醇可增加药物溶解度。本发明通过添加适量辅料作为促皮渗透剂，增加透皮吸收，使药物能够通过皮肤，直接进入大循环， 减少药物首受过效应的影响。本发明还提出以上治疗高血压的西药的具体生产方法。包括以下步骤
1)制备盐酸小檗碱的乙醇溶液先将盐酸小檗碱溶解于乙醇溶液中，然后置于 32士 1°C恒温震荡温箱72小时后取出，经离心取得上清液；
2)制备质量百分比浓度为5%的卡波姆940凝胶将卡波姆940溶于灭菌的去离子水中，然后置于4°C冰箱中24小时后取出，以三乙醇胺调整凝胶的pH值至6 7 ；
3)将质量百分比浓度为5%的卡波姆940凝胶和质量百分比浓度为5%的羧甲基纤维素钠凝胶按一定比例混合混勻后，再加入盐酸小檗碱的乙醇溶液、1，2-丙二醇和油酸，经搅拌，形成盐酸小檗碱的外用型治疗高血压的西药制剂。本发明工艺简单、合理，方便工业化生产，产品稳定性好。另，本发明所述质量百分比浓度为5%的羧甲基纤维素钠凝胶的制备方法是将羧甲基纤维素钠溶于去离子水中，在温度< 60°C的环境条件下初步溶胀后，再置于4°C环境温度中24小时。
图1为对照组大鼠心脏的超声心动图。图2为模型组大鼠心脏的超声心动图(提示高血压模型大鼠心肌肥厚明显)。图3为给药组大鼠心脏的超声心动图(提示连续经皮给药后，能有效改善大鼠心肌肥厚表现)。图4至图11分别为连续测定经皮给药前后大鼠血压波形图。图12至图20分别为连续测定经皮给药前后大鼠心率改变图形。
具体实施例方式一、制备外用型高血压西药制剂
1、配置质量百分比浓度为30%的乙醇溶液，容量瓶定量至50ml，待用
2、配置盐酸小檗碱的乙醇溶液称量盐酸小檗碱500mg，溶解于50ml30%乙醇中，将容量瓶置于32 士 1°C恒温震荡温箱72小时后取出，经IOOOOrpm离心10分钟，弃沉淀(沉淀为过量而不溶于30%乙醇溶液的盐酸小檗碱)，取得上清液。3、配置质量百分比浓度为5%的卡波姆940凝胶取1. Og卡波姆940干粉于烧杯中，加入灭菌去离子水20ml，搅拌均勻后，置于4°C冰箱中M小时后，取适量三乙醇胺逐滴滴入，搅拌，将凝胶PH值调制6 7，待用。4、配置质量百分比浓度为5%的羧甲基纤维素钠凝胶取2g羧甲基纤维素钠干粉， 溶于40ml去离子水中，置于加热搅拌器上，温度不超过60°C，初步溶胀后，置于4°C环境温度中24小时。5、将质量百分比浓度为5%的卡波姆940凝胶IOml和质量百分比浓度为5%的羧甲基纤维素钠凝胶2. 5ml充分搅拌混勻后，再加入盐酸小檗碱的乙醇溶液35ml、1，2-丙二醇0. 5ml和油酸0. 5ml，充分搅拌后形成棕黄色凝胶制剂，即盐酸小檗碱的外用型治疗高血压的西药制剂。二、分析
取棕黄色凝胶制剂进行分析，各成分比占总质量的百分比分别为 盐酸小檗碱1 3% ；卡波姆940 1% ；三乙醇胺0. 05 0. 1% ；羧甲基纤维素钠0. 5% ； 1，2_ 丙二醇1% ；油酸1%。从分析结果看出有效成分和辅料的质量比约为1 3 5。三、将以上棕黄色凝胶进行动物水平试验
1、降压目标预定为6Kpa (45mmHg):ED50 (经静脉给药，血药浓度在lmg/Kg左右可达到半数有效剂量)；2、颈动脉置管(有创):涂布于光洁皮肤，经鼠尾皮肤(少毛区域)给药，可测得血压下降， 伴心率减慢；连续使用，可以改善肾血管性高压所致心肌肥厚。3、鼠尾动脉测压(无创)经鼠尾套扎法连续测压，给药约1-1. 5ml，可测得大鼠血压下降，降压量可达6Kpa (约45mmHg)；连续使用，可以改善肾血管性(2肾1夹肾动脉狭窄模型)高血压。4、将大鼠分对照组、模型组及给药组三组，给药组持续使用本发明制剂，每日 1-1. 5ml，经皮肤给药12周后，可减少高血压性心肌肥厚。由图1、2、3可见相对于对照组大鼠，模型组大鼠心脏前、后室壁及室间隔增厚明显，而给药组大鼠心室壁及室间隔厚度相对与模型组增厚不明显，形态正常。可见，长期给药，可以控制心肌肥厚、心室重构。在大鼠麻醉条件下，行颈动脉置管测定颈动脉压，待血压平衡后，给予盐酸小檗碱凝胶制剂，涂布于鼠尾，动态观察大鼠颈动脉压变化状况，连续检测2小时，由图4至图11 可见在给予盐酸小檗碱凝胶后，血压下降，较平稳，同时具有受体阻滞剂减慢心率的作用，作用时间相对较长，随血药浓度减少，血药平稳上升。由图12至图20的连续测定经皮给药前后大鼠心率改变图形可见大鼠给药前心率复合正常大鼠标准，约400bpm，经光洁皮肤给药后，大鼠心率伴随给药时间延长而减慢， 心律最慢可降至250左右，约正常心率1/2-2/3。血药浓度降低后，心率回复至400bpm左右，通过该实验证实，该透皮制剂能有效减慢心率、降低血压水平。综上动物试验证实，经肌肉给药，亦能迅速降低血压，但降压速度快，危险性大，但由此可见，一旦药物缓慢透过皮肤，能够迅速达到其降压效应。本发明产品可用于降压，减慢心率，从而对高血压、肥厚性心肌病等达到保护性作用。本发明采用经皮给药的外用型方式，药物可以避免肝脏和胃肠道的首过效应的影响，可以长时间按恒定的速度给药，能够保证血药浓度相对恒定；使用方便，适用于老年性心血管病患者，且出现不适，可随时撤药。
权利要求
1.一种外用型高血压西药制剂，其特征在于由有效成分和辅料组成；所述有效成分为盐酸小檗碱，辅料为卡波姆940、羧甲基纤维素钠、1，2_丙二醇和油酸。
2.根据权利要求1所述外用型高血压西药制剂，其特征在于所述盐酸小檗碱与卡波姆 940、羧甲基纤维素钠、1，2_丙二醇和油酸的总质量比约为1 3 5。
3.一种如权利要求1所述外用型高血压西药制剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤1)制备盐酸小檗碱的乙醇溶液先将盐酸小檗碱溶解于乙醇溶液中，然后置于 32士 1°C恒温震荡温箱72小时后取出，经离心取得上清液；2)制备质量百分比浓度为5%的卡波姆940凝胶将卡波姆940溶于灭菌的去离子水中，然后置于4°C冰箱中24小时后取出，以三乙醇胺调整卡波姆940凝胶的pH值至6 7 ；3)制备质量百分比浓度为5%的羧甲基纤维素钠凝胶将羧甲基纤维素钠溶于去无菌去离子水中，在温度< 60°C的环境条件下初步溶胀后，再置于4°C环境温度中24小时；4)将质量百分比浓度为5%的卡波姆940凝胶和质量百分比浓度为5%的羧甲基纤维素钠凝胶混合混勻后，再加入盐酸小檗碱的乙醇溶液、1，2-丙二醇和油酸，经搅拌，形成盐酸小檗碱的外用型治疗高血压的西药制剂，即可使用，或置于4°C保存。
全文摘要
一种外用型高血压西药制剂及其制备方法，将5%的卡波姆940凝胶和5%的羧甲基纤维素钠凝胶按一定比例混合混匀后，再加入盐酸小檗碱的乙醇溶液、1，2-丙二醇和油酸，经搅拌，形成盐酸小檗碱的外用型治疗高血压的西药制剂。本发明工艺简单、合理，方便工业化生产，产品稳定性好。本发明通过添加适量辅料作为促皮渗透剂，增加透皮吸收，使药物能够通过皮肤，直接进入大循环，减少药物首受过效应的影响。
文档编号A61P9/10GK102258517SQ201110251830
公开日2011年11月30日 申请日期2011年8月30日 优先权日2011年8月30日
发明者张瑾, 缪刚刚 申请人:张瑾, 缪刚刚