专利名称：(4a-R，9a-S)-1-(1H-苯并咪唑-5-羰基)-2，3，4，4a，9，9a-六氢-1H-茚并[2，1-b]吡啶-6 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及六氢茚并吡啶类和八氢苯并喹啉类及其作为11 β -羟基类固醇脱氢酶1(HSD I)抑制剂的用途，涉及包含所述化合物的药物组合物及其用于治疗代谢疾病如代谢综合征、糖尿病、肥胖和血脂异常的用途。此外，本发明涉及用于制备本发明的药物组合物以及化合物的方法。
背景技术：
在文献中，对酶11 β -羟基类固醇脱氢酶(HSD) I具有抑制作用的化合物被建议用于治疗代谢综合征，特别是2型糖尿病、肥胖和血脂异常。在Bulletinof the Chemical Society of Japan 1959, 32, p.1005-7和 Journalof Organic Chemistry 1964, 29, p.1419-24中，已公开具有以下结构的化合物:
权利要求
1.由以下结构式表示的化合物:
2.由以下结构式表示的化合物:
3.由以下结构式表示的化合物:
4.权利要求1至3中任一项的化合物，其中至少5(^丨％的化合物是晶型I。
5.权利要求2至4中任一 项的化合物，其中所述单一晶型特征在于选自于12.5°、12.9°、14.8°、20.0。,22.2°和26.1°的2Θ角的至少三个X-射线粉末衍射峰。
6.权利要求2至4中任一项的化合物，其中所述单一晶型特征在于选自于12.5°、12.9°、14.8° ,20.0° ,22.2°和26.1°的2Θ角的至少四个X-射线粉末衍射峰。
7.权利要求2至4中任一项的化合物，其中所述单一晶型特征在于选自于12.5°、12.9°、14.8° ,20.0° ,22.2°和26.1°的2Θ角的至少五个X-射线粉末衍射峰。
8.权利要求2至4中任一项的化合物，其中所述单一晶型特征在于在12.5°、12.9°、14.8。、20.0° ,22.2°和26.1。的2Θ角的X-射线粉末衍射峰。
9.权利要求2至4中任一项的化合物，所述单一晶型特征在于选自于12.5°、14.8°、22.2。和26.1°的2 Θ角的至少三个X-射线粉末衍射峰。
10.权利要求2至4中任一项的化合物，其中所述单一晶型特征在于12.5° ,14.8°、22.2。和26.1°的2 Θ角的X-射线粉末衍射峰。
11.权利要求2至4中任一项的化合物，其中所述单一晶型特征在于是角12.5°、14.8° ,22.2°和26.1°的2Θ的主要X-射线粉末衍射峰。
12.权利要求2至4中任一项的化合物，其中所述单一晶型特征在于
图1的X-射线粉末衍射图谱。
13.权利要求2至12中任一项的化合物，其中所述单一晶型特征在于选自于.170.3ppm、146.5ppm、142.8ppm、135.0ppm、130.6ppm、128.lppm、122.lppm、116.7ppm、.115.6ppm、112.8ppm、109.8ppm、107.6ppm、44.6ppm、43.3ppm、4L 4ppm、30.3ppm、26.3ppm 和.23.9ppm的化学位移处的至少十个13C固态核磁共振共振峰。
14.权利要求2至12中任一项的化合物,其中所述单一晶型特征在于在170.3ppm、.146.5ppm、142.8ppm、135.0ppm、130.6ppm、128.lppm、122.lppm、116.7ppm、115.6ppm、.112.8ppm、109.8ppm、107.6ppm、44.6ppm、43.3ppm、41.4ppm、30.3ppm、26.3ppm 和 23.9ppm的化学位移处的13C固态核磁共振共振峰。
15.权利要求1至3中任一项的化合物，其中所述化合物是晶型II。
16.权利要求2、3或15中任一项的化合物，其中所述单一晶型特征在于13.7°、.17.6° ,21.3° ,21.9° ,23.3° ,25.6° 和 26.5° 的2Θ 角的 X-射线粉末衍射峰。
17.权利要求2、3或15中任一项的化合物，其中所述单一晶型特征在于13.7°、.17.6° ,19.7,21.3° ,21.9° ,23.3° ,25.6° 和 26.5° 的2Θ 角的 X-射线粉末衍射峰。
18.权利要求2、3或15中任一项的化合物，其中所述单一晶型特征在于13.7°、.17.6° ,19.7° ,20.9° ,21.3° ,21.9° ,23.3° ,25.6° 和 26.5° 的2Θ 角的 X-射线粉末衍射峰。
19.权利要求2、3或15中任一项的化合物，其中所述单一晶型特征在于13.7°、.17.6° ,19.3° ,19.7° ,20.9° ,21.3° ,21.9° ,23.3° ,25.6° 和 26.5。的 2Θ 角的 X-射线粉末衍射峰。
20.权利要求2、3或15中任一项的化合物，其中所述单一晶型特征在于13.3°、.13.7° ,17.6° ,19.3° ,19.7° ,20.9° ,21.3° ,21.9° ,23.3° ,25.6° 和 26.5。的2Θ角的X-射线粉末衍射峰。
21.权利要求2、3或15中任一项的化合物，其中所述单一晶型特征在于选自于.13.3°、13.7°、15.7°、17.6°、19.3°、19.7°、20.9°、21.3°、21.9°、23.3°、25.6°和26.5°的2 Θ角的至少七个X-射线粉末衍射峰。
22.权利要求2、3或15中任一项的化合物，其中所述单一晶型特征在于选自于.13.3°、13.7°、15.7°、17.6°、19.3°、19.7°、20.9°、21.3°、21.9°、23.3°、25.6°和26.5°的2 Θ角的至少八个X-射线粉末衍射峰。
23.权利要求2、3或15中任一项的化合物，其中所述单一晶型特征在于选自于.13.3°、13.7°、15.7°、17.6°、19.3°、19.7°、20.9°、21.3°、21.9°、23.3°、25.6°和26.5°的2Θ角的至少九个X-射线粉末衍射峰。
24.权利要求2、3或15中任一项的化合物，其中所述单一晶型特征在于选自于.13.3°、13.7°、15.7°、17.6°、19.3°、19.7°、20.9°、21.3°、21.9°、23.3°、25.6°和26.5°的2Θ角的至少十个X-射线粉末衍射峰。
25.权利要求2、3或15中任一项的化合物，其中所述单一晶型特征在于选自于.13.3°、13.7°、15.7°、17.6°、19.3°、19.7°、20.9°、21.3°、21.9°、23.3°、25.6°和26.5°的2 Θ角的至少^^一个X-射线粉末衍射峰。
26.权利要求2、3或15中任一项的化合物，其中所述的单一晶型特征在于选自于.13.3°、13.7°、15.7°、17.6°、19.3°、19.7°、20.9°、21.3°、21.9°、23.3°、25.6°和26.5°的2 Θ角的X-射线粉末衍射峰。
27.权利要求2、3或15中任一项的化合物，其中所述单一晶型特征在于选自于13.V、17.6° ,21.3°、21.9° ,23.3°、25.6° 和 26.5° 的 2 Θ 角的主要X-射线粉末衍射峰。
28.权利要求2、3或15中任一项的化合物，其中所述单一晶型特征在于图5的X-射线粉末衍射图谱。
29.权利要求2、3或15至28中任一项的化合物，其中所述单一晶型特征在于在选自于 172.6ppm>147.lppm>144.lppm>132.9ppm>129.6ppm>125.9ppm>121.2ppm>119.5ppm、117.7ppm、114.6ppm、110.2ppm、45.lppm、42.4ppm、32.6ppm、28.3ppm 和 24.4ppm 的化学位移处的至少十个13C固态核磁共振峰。
30.权利要求2、3或15至28中任一项的化合物，其中所述单一晶型特征在于在172.6ppm>147.lppm>144.lppm>132.9ppm>129.6ppm>125.9ppm>121.2ppm>119.5ppm、117.7ppm、114.6ppm、110.2ppm、45.lppm、42.4ppm、32.6ppm、28.3ppm 和 24.4ppm 的化学位移处的13C固态核磁共振峰。
31.一种包含权利要求1至30中任一项的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物。
32.前述权利要求中任一项所述的化合物或药物组合物，用于治疗或预防可受酶11β -羟基类固醇脱氢酶(HSD) I的抑制影响的疾病或病症。
33.权利要求32的化合物，其中所述可受酶11β -羟基类固醇脱氢酶(HSD) I的抑制影响的疾病或病症是代谢疾病。
34.一种用于生产由以下结构式(II)表示的化合物的晶型I的方法:
35.一种用于生产由以下结构式(II)表示的化合物的晶型II的方法:
36.一种用于生产由以下结构式(II)表示的化合物的晶型II的方法:
37.一种用于生产由以下结构式(II)表示的化合物的晶型II的方法:
38.一种用于生产由以下结构式(II)表示的化合物的晶型II的方法:该方法包括:
39.根据权利要求35或权利要求38的方法，其中所述乙醇是200标准强度的无水乙醇。
全文摘要
本发明涉及具有有益的药理活性的以下结构式(II)的化合物。特别地，所述化合物是11β-羟基类固醇脱氢酶(HSD)1的抑制剂，并因此适用于治疗或预防可受该酶的抑制影响的疾病，例如代谢疾病，尤其是2型糖尿病、肥胖和血脂异常。
文档编号A61K31/435GK103228642SQ201180053044
公开日2013年7月31日 申请日期2011年11月4日 优先权日2010年11月5日
发明者M·埃克哈特, H-J·马丁, M·许勒, S·西克, B-S·杨 申请人:贝林格尔·英格海姆国际有限公司