专利名称：包含毒蜥外泌肽连接物缀合物的前药的制作方法
技术领域：
本发明涉及毒蜥外泌肽(exendin)前药、包含所述前药的药物组合物以及它们作为用于治疗或者预防可通过毒蜥外泌肽治疗的疾病或者病症的药物的用途。
背景技术：
毒蜥外泌肽_4为39-氨基酸肽,其由分泌毒液的毒蜥(Heloderma suspectum)的唾液分泌物分离。其具有与胰高血糖素样肽家族的若干成员的一些序列相似性，其中与胰高血糖素样肽-1 [7-36]-酰胺(GLP-1)具有53%的最高的同源性。毒蜥外泌肽_4作为对于GLP-1受体的GLP-1激动剂且具有在分离的大鼠胰岛中的GLP-1-样胰岛素分泌作用。毒蜥外泌肽-4为高效能激动剂且截短的(truncated)毒蜥外泌肽-(9_39)-酰胺为胰岛素-分泌β细胞的胰高血糖素样肽1-(7-36)-酰胺受体的拮抗剂(参见例如J.Biol.Chem.268 (26): 19650-19655)。毒蜥外泌肽 _4 (〃 艾塞那肽(exenatide) 〃)最近在 US 和 EU被批准用于改善在服用二甲双胍和/或者磺酰脲但未实现适当的血糖(glycemic)控制的患有II型糖尿病的患者中的血糖控制。
目前使用艾塞那肽的疗法需要频繁注射(每日两次)，这导致注射后的高血浆水平，其与恶心(参见 Nauck M.A.，Meier J.J.(2005)，Regul Pept.128 (2): 135-148)和低谷浓度相关，导致不完全的血糖控制(参见Kim D.，et al.(2007)，DiabetesCare.30 (6): 1487-1493)，为了克服这些问题，高度期望一种毒蜥外泌肽_4的更长效的制剂。理想的是，将肽以如下方式配制:在施用至需要每周一次或者更大的注射频率的人体后提供至少一周的人体内持续血浆水平。已经提出了若干长效毒蜥外泌肽。为了增强体内药物的物理化学或者药代动力学性质诸如其半衰期，所述药物可与载体缀合。如果药物暂时地缀合至载体和/或者连接物，则所述系统通常指定为载体连接的前药。根据 IUPAC 提供的定义(如 http://www.chem.qmul.ac.uk/iupac.medchem 所给出，在2009年7月22日访问)，载体连接的前药为这样的前药，其含有给定活性物质与暂时载体基团的暂时连接，其产生了改善的物理化学或者药代动力学性质且可通常容易地通过水解断裂而体内除去。在所述载体连接的前药中采用的连接物可为暂时的，也就是说它们在生理条件(含水缓冲剂，pH7.4，37° C)下为非酶性水解可降解的(可断裂的)，其具有例如一小时至三个月范围内的半衰期。适当的载体为聚合物且可直接与连接物缀合或者经非可断裂的间隔基(spacer)与连接物缀合。经无痕前药连接物的暂时聚合物缀合具有延长循环时间的优势，这是由于聚合物连接以及由聚合物缀合物释放后天然肽的初始药理学的恢复。使用聚合物-连接物肽缀合物，天然未变化的肽在应用于患者后缓慢地释放，仅通过连接物的释放动力学以及聚合物载体的药代动力学来控制。理想的是，释放动力学可不依赖于体液中酶如蛋白酶或者酯酶的存在以保证一致且均匀的释放方式。
国际专利申请W0-A2009/095479涉及包含药物连接物缀合物的前药，其中所述连接物经可断裂的键与生物学活性部分诸如毒蜥外泌肽进行共价连接。所述生物学活性部分在通过环状酰亚胺形成而进行环化-活化之后由前药释放。描述了毒蜥外泌肽-前药，其中连接物是基于L-丙氨酸。尽管如此，仍然存在对于具有更长半衰期的长效毒蜥外泌肽前药的开发的需要。因此，本发明的一个目的是提供具有更长半衰期的毒蜥外泌肽前药。
发明内容
本发明通过前药或者其药用盐来实现，所述前药或者其药用盐包含式D-L的共价毒晰外泌妝前药(covalent exendin prodrug),其中D表示毒蜥外泌肽部分；且-L为式(I)表示的非生物学活性连接物部分-L1，
权利要求
1.前药或者其药用盐，包含毒蜥外泌肽连接物缀合物D-L，其中 D表示毒蜥外泌肽部分；且 -L为式(I)表示的非生物学活性连接物部分-L1，
2.权利要求I的前药，其中L1不被进一步取代。
3.权利要求I或者2的前药，其中R1为-CH3。
4.权利要求I至3中任一项的前药，其中L2为CV2tl烷基链，其任选被独立选自-O-和C(0)N(R3aa)的一个或者多个基团间隔；并且所述C1,烷基链任选取代有独立选自OH和C(0)N(R3aaR3aaa)的一个或者多个基团；且其中R3aa、R3aaa独立选自H ;和(；_4烷基。
5.权利要求I至4中任一项的前药，其中L2经选自下述的端基团与Z连接
6.权利要求I至5中任一项的前药,其中L由式(Ia)表不
7.权利要求I至6中任一项的前药，其中L由式(II)表示
8.权利要求I至7中任一项的前药，其中所述水凝胶为由骨架部分构成的基于PEG的水凝胶。
9.权利要求8的前药，其中所述骨架部分包括下式的支化中心
10.权利要求8的前药，其中所述骨架部分包括下式的结构
11.权利要求8至10中任一项的前药，其中所述骨架部分包括下式的超支化部分Hyp Nc-- --|—
12.权利要求8至11中任一项的前药，其中所述骨架部分包括至少一个下式的间隔基
13.权利要求8至12中任一项的前药，其中所述骨架部分包括至少一个下式的间隔
14.权利要求8至13中任一项的前药，其中所述骨架部分经包括以下结构的交联部分连接在一起
15.药物组合物，包含权利要求I至14中任一项的前药或者其药用盐以及至少一种药用赋形剂。
16.权利要求I至14中任一项的前药或者权利要求15的药物组合物，其用作药物。
17.权利要求I至14中任一项的前药或者权利要求15的药物组合物，其用于治疗或者预防可通过毒蜥外泌肽治疗的疾病或者病症的方法中。
18.毒蜥外泌肽-连接物试剂D-L*，其中 D表示毒蜥外泌肽部分；且 -L*为由式(IV)表示的非生物学活性连接物试剂，
19.毒蜥外泌肽-连接物缀合物中间体D-L’，其中L’具有式(III)
20.制备权利要求I至14中任一项的前药的方法，包括以下步骤 (a)使得包含马来酰亚胺官能化的水凝胶微粒的含水混悬液与包含权利要求17的毒蜥外泌肽-连接物试剂的溶液在室温和4° C之间的温度在pH5. 5-8的缓冲水溶液中接触，得到毒蜥外泌肽-连接物-水凝胶缀合物，其中L2*的化学官能团包含巯基； (b)任选地，将步骤(a)的毒蜥外泌肽-连接物-水凝胶缀合物用34Da至500Da的含有巯基的化合物在室温和4° C之间的温度在pH5. 5-8的缓冲水溶液中处理。
21.制备权利要求I至14中任一项的前药的方法，包括以下步骤 (a)使得包含巯基官能化的水凝胶微粒的含水混悬液与包含权利要求18的毒蜥外泌肽-连接物试剂的溶液在室温和4° C之间的温度在pH5. 5-8的缓冲水溶液中接触，得到毒蜥外泌肽-连接物-水凝胶缀合物，其中L2*的化学官能团包含马来酰亚氨基； (b)任选地，将步骤(a)的毒蜥外泌肽-连接物-水凝胶缀合物用100至300Da的含有马来酰亚胺的化合物在室温和4° C之间的温度在pH5. 5-8的缓冲水溶液中处理。
22.制备针头可注射前药的方法，包括以下步骤 (a)制备微粒形式的权利要求I至14中任一项的前药； (b)将所述微粒过筛； (c)选择具有25和80μ m之间的前药珠子直径的级份； (d)将步骤(C)的珠子级份混悬于适于注射的缓冲水溶液中。
全文摘要
本发明涉及包含毒蜥外泌肽连接物缀合物D-L的前药或者其药用盐，其中D表示毒蜥外泌肽部分；且-L为式(I)表示的非生物学活性连接物部分-L1，其中虚线表示连接至毒蜥外泌肽部分的一个氨基从而形成酰胺键。本发明还涉及包含所述前药的药物组合物以及它们作为用于治疗或者预防可通过毒蜥外泌肽治疗的疾病或者病症的药物的用途。
文档编号A61K47/48GK103237561SQ201180055486
公开日2013年8月7日 申请日期2011年9月16日 优先权日2010年9月17日
发明者F.克里曼, U.赫赛尔, T.莱斯曼, H.劳 申请人:赛诺菲-安万特德国有限公司