专利名称：用于治疗代谢性病症的水杨酸盐(酯)缀合物的制作方法
用于治疗代谢性病症的水杨酸盐(酯)缀合物本申请是中国发明专利申请(申请日:2009年5月13日；申请号:200980127328.7 (国际申请号:PCT/EP2009/055788);发明名称:用于治疗代谢性病症的水杨酸盐(酯)缀合物)的分案申请。
背景技术：
氧化应激(Oxidative stress)和炎症牵涉在代谢性疾病、糖尿病、肥胖症、血脂障碍(dyslipidemia)和它们相关的心血管并发症的发病中。例如，氧化应激是导致胰岛素抵抗(insulin resistance)、β细胞功能障碍(β-cell dysfunction)、葡萄糖耐量降低和
II型糖尿病的常见致病因子。就炎症而言，临床研究表明，急性高血糖症导致循环性炎症细胞因子TNF a、IL6和IL18的水平升高。在高血糖症和/或高脂血症(hyperlipidemia)期间，线粒体通过三羧酸循环(TCAcycle)活性和线粒体内膜的相关电子传递链产生细胞能量。然而，当线粒体生成的ATP产物水平升高时，线粒体也可生成重要的活性氧物质(reactive oxygen species, R0S)和活性氮物质(reactive nitrogen species, RNS)。细胞具备了若干抗氧化酶以中和ROS和RNS0例如，超氧阴离子(superoxide anion)在线粒体内通过二氧化猛超氧化物歧化酶(MnSOD)被酶促转化为过氧化氢。过氧化氢之后可经线粒体酶谷胱甘肽(GSH)过氧化物酶快速除去。另一种抗氧化物酶，即过氧化氢酶，是仅在过氧化物酶体中发现的过氧化氢解毒酶(detoxifying enzyme)。谷胱甘肽(GSH)可能是细胞具备的最重要的防御，用于清除线粒体代谢广生的ROS和继发于闻血糖症和闻脂血症所广生的过量自由基。然而，尽管细胞具有多种可得的抗氧化物机制，损伤最有可能发生在ROS过量/或抗氧化物途径具有压倒性优势(如同糖尿病中时常发生的情况那样)。在糖尿病患者中，有责任清除自由基的抗氧化物酶的水平降低。在频繁和严重的高血糖发作后，糖尿病患者的谷胱甘肽库(glutathione pools)变得衰竭。现在广为接受的是，在糖尿病、胰岛素抵抗和肥胖症中活性氧物质(ROS)的过量产生促成了由糖脂毒性(glucolipotoxicity)引起的细胞和组织功能障碍和损伤。具体而言，与体内的多种其他细胞相比，胰腺β细胞具有相对低的自由基解毒和氧化还原反应调节酶水平，所述酶如超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶、过氧化氢酶和硫氧还蛋白(thioredoxin)。受限的清除系统的后果就是，ROS在β细胞中的浓集可快速增加，由此损害β细胞。由此，在高血糖条件下，ROS的生成和随后的氧化应激，促成了在II型糖尿病中所观察到的β细胞恶化。ROS也被视为用于释放细胞因子的有力刺激物，并且增加的超氧化物能够经NF-kB活化来促进炎症。由此，在牵涉在糖尿病及其进展中的过程中，致使慢性炎症和胰岛素抵抗的氧化应激和相关的NF-kB活化是关键的。给药谷胱甘肽，即一种强力的抗氧化物，完全抑制了细胞 因子水平升高，这提供了这样的进一步证据，即在人高血糖症中氧化应激机制介导了炎症作用。水杨酸盐(酯)或阿司匹林样药物，是一些最常用的抗炎药。二十多年以来，阿司匹林的抗炎特性几乎排他性地归因于通过抑制环氧合酶活性来阻断前列腺素合成。最近，已发现阿司匹林和水杨酸钠抑制转录因子NF-kB的活化。高剂量的水杨酸盐(酯)被认为抑制NF-kB及其上游活化剂IKB激酶β (IKK β )。此外，高剂量的水杨酸降低血糖水平。最近的研究报告，给予水杨酸盐(酯)或双水杨酯(Salsalate)的糖尿病动物显示了 IKKβ活性的降低，伴随胰岛素敏感度改善。在Zucker fa/fa大鼠或ob/ob小鼠中通过皮下输注给药高剂量的水杨酸盐(酯)(120mg/kg/日)3-4周显示出抗糖尿病作用，空腹血糖降低和葡萄糖耐量改善。高剂量的水杨酸的有益作用最近已在用4.5g/日的双水杨酯治疗的人类糖尿病患者中报告。然而，在这种高剂量时，副作用如耳鸣增加了 66%，并且胃出血和溃疡的长期危险也有所增加。由此，本领域仍然存在通过改善炎症和与所述炎症相关的氧化过程来治疗代谢性病症(特别是糖尿病)的化合物的需要。
发明内容
本发明涉及缀合物(conjugate),其包含水杨酸和抗氧化剂。本发明的缀合物用于治疗动脉粥样硬化(atherosclerosis)、神经病(neuropathy)、肾病(nephropathy)、视网膜病(retinopathy)、炎性病症(inflammatory disorders)、心血管疾病(cardiovasculardiseases),以及代谢性病症(metabolic disorders),如包括I型和II型糖尿病在内的任何形式的糖尿病、代谢综合征、高血糖症和胰岛素敏感度。所述缀合物还用于降低晚期糖基化终末产物(advanced glycated end products, AGEs)、R0S、脂质过氧化、组织和血衆TNFa和IL6水平，以及延缓或阻止与动脉粥样硬化相关的心血管并发症。本发明的缀合物还用于保护胰腺β细胞，防止它们的损伤或衰竭以及随后降低的胰岛素分泌。具体而言，如下举例说明本发明:通过沙那西定(salnacedin)，即一种水杨酸和N-乙酰半胱氨酸的缀合物治疗本申请披露的病症的用途。本发明化合物特别是实施例1的化合物(沙那西定)，显示了相对于用单独的抗氧化剂或单独的抗炎药治疗的累加效应或协同效应。所述累加效应或协同效应改善了抗糖尿病作用，同时降低了与单一疗法相关的副作用。具体而言，用实施例1或沙那西定治疗改善了抗糖尿病作用，同时降低了与水杨酸相关的胃出血的危险和/或与N-乙酰半胱氨酸相关的耳鸣的危险。本发明还提供了在哺乳动物或患者中治疗动脉粥样硬化、神经病、肾病、视网膜病、炎性病症、心血管疾病，以及代谢性病症的方法，其包括以下步骤:对需要所述治疗的哺乳动物或患者给予治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐，
权利要求
1.式(I)化合物或其可药用盐，
2.权利要求1的化合物，其中所述代谢性病症为血脂障碍、胰岛素抵抗、β细胞功能障碍、高血糖症、代谢综合征和包括I型和II型糖尿病在内的任何形式的糖尿病。
3.权利要求1或2的化合物，其中 R1为氢或乙酰基； R2> R3> R4和R5独立为氢、三氟甲基，或2，4- 二氟苯基。
4.权利要求1或2的化合物，其中 R1为氢或乙酰基； R2> R3> R4和R5独立为氢、三氟甲基，或2，4- 二氟苯基； R7为(C1-C6)烷氧基或羟基； R8为氢； R9为(C1-C6)烷基羰基； X为S ;以及 L 为 CH2。
5.权利要求1或2的化合物，其中 R1为氢或乙酰基； R2、R3、R4和R5独立为氢、三氟甲基或2，4- 二氟苯基； R7为乙氧基、甲氧基或轻基； R8为氢； R9为乙酰基； X为S ;以及 L 为 CH2。
6.权利要求1或2的化合物，其中 R1为氢或乙酰基； R2> R3> R4和R5独立为氢、三氟甲基，或2，4- 二氟苯基；以及 R6为(L)N-乙酰半胱氨酸。
7.权利要求1或2的化合物，其中式(I)化合物为实施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20 或 21 的化合物。
8.权利要求1或2的方法，其中式(I)化合物为实施例1的化合物。
9.权利要求1或2的化合物，其中式(I)化合物为实施例13的化合物。
10.权利要求1或2的化合物，其中式(I)化合物为实施例19的化合物。
11.权利要求1或2的化合物，其中式(I)化合物为实施例20的化合物。
12.权利要求2的化合物，其中式(I)化合物为实施例21的化合物。
13.实施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或21 的化合物，用于在需要治疗的哺乳动物或患者中降低甘油三酯和/或游离脂肪酸。
14.权利要求13的化合物，其中所述化合物为实施例1的化合物。
15.权利要求13的化合物，其中所述化合物为实施例13的化合物。
16.权利要求13的化合物，其中所述化合物为实施例19的化合物。
17.权利要求13的化合物，其中所述化合物为实施例20的化合物。
18.权利要求13的 化合物，其中所述化合物为实施例21的化合物。
全文摘要
一种用于治疗代谢性病症的水杨酸盐(酯)缀合物。本发明涉及用作为缀合物的化合物治疗代谢性病症的方法。
文档编号A61K31/616GK103251631SQ20131012236
公开日2013年8月21日 申请日期2009年5月13日 优先权日2008年5月13日
发明者亚历克.梅因, 卢克.马蒂克劳泽尔, 埃里克.马约克斯, 西尔维亚.加西亚维森特, 马塔.塞拉诺穆诺兹, 安东尼奥.佐尔扎诺奥拉特 申请人:根梅迪卡治疗公司