专利名称：结晶纳络醇-peg缀合物的制作方法
技术领域：
本申请提供呈固体磷酸盐和草酸盐形式的纳络醇-聚乙二醇缀合物。本申请还提供制备盐形式的方法和包含盐形式的药物组合物。
3.
背景技术：
有效的疼痛处置治疗经常需要阿片类镇痛药。然而，除了期望的镇痛作用之外，伴随着阿片类镇痛药的使用会产生某些不期望的副作用如大肠机能障碍、恶心、便秘等。这种副作用可能是由于存在于中枢神经系统外部，主要在胃肠道中的阿片样受体。临床和临床前研究支持使用mPEG7-0-纳络醇(阿片类拮抗剂纳络醇和聚乙二醇的缀合物)抵消与阿片类镇痛药的使用相关的不期望的副作用。当口服给药于患者时，mPEG7-0-纳络醇大部分不穿过血脑屏障进入中枢神经系统中，并且对于阿片类引起的镇痛具有最小影响。参见，例如，WO 2005/058367 ;W0 2008/057579 ;Webster 等人，“NKTR-118 SignificantlyReverses Opioid-1nduced Constipation,，，Poster39,20th AAPM Annual ClinicalMeeting (Phoenix, AZ)，OctoberlO, 2009。为了使候选药物如mPEG7-0-纳络醇变成可靠的药物产品，重要的是理解是否候选药物具有多晶型形式，以及这些形式在大规模制备、运输、贮存和使用前的准备中可能遇到的条件下的相对稳定性和相互转化。因为在配制药物产品中的便利性，药物物质的固体形式经常是期望的。迄今为止没有可利用的固体形式的mPEG7-0-纳络醇药物物质，其目前被制备并分离为游离碱形式的油状物。确切地，如何实现这一点经常是不明显的。例如，作为草酸盐的药物产品的数目有限。 甚至当冷却至_60°C时没有观察到HiPEG7-O-纳络醇的游离碱形式形成结晶相；以及观察到作为转变温度约为_45°C的玻璃体存在。而且，游离碱形式的HiPEG7-O-纳络醇在暴露于空气时可经历氧化降解。在处理游离碱时可小心，例如，贮存在惰性气体下，以避免降解。然而，需要mPEG7-0-纳络醇的固体形式，优选当暴露于空气时稳定的固体形式。
发明内容
在一个方面，本申请提供mPEG7-0-纳络醇的固体盐形式。在另一个方面，本申请提供制备纳络醇-聚乙二醇缀合物草酸盐的方法，所述盐包括mPEG7-0-纳络醇和草酸的离子物(ionic species)。mPEG7-0_纳络醇和草酸的结构式
如下:
权利要求
1.mPEG7-0-纳络醇的结晶草酸盐。
2.制备纳络醇-聚乙二醇缀合物草酸盐的方法，其中所述盐包括具有下式的mPEG7-0-纳络醇和草酸的离子物:
3.制备纳络醇-聚乙二醇缀合物草酸盐的方法，其中所述盐包括具有下式的mPEG7-0-纳络醇和草酸的离子物:
4.根据权利要求2的方法制备的纳络醇-聚乙二醇缀合物草酸盐。
5.纳络醇-聚乙二醇缀合物草酸盐，其中所述纳络醇-聚乙二醇缀合物具有下式:
6.权利要求5的纳络醇-聚乙二醇缀合物草酸盐，其中所述盐为基本上纯的结晶形式。
7.权利要求5的纳络醇-聚乙二醇缀合物草酸盐，其中所述结晶形式呈现基本上如图2中所示的形式A的X-射线粉末衍射图。
8.权利要求6的纳络醇-聚乙二醇缀合物草酸盐，其中所述结晶形式呈现包含13.2 ；7.9 ；7.0 ；6.6 ；6.0 ；5.7 ；5.2 ；5.1 ；4.44 ；4.39 ；3.95 ；3.88 ；3.63 ;和 3.43 的形式 B 的 X-射线粉末衍射峰
9.权利要求8的纳络醇-聚乙二醇缀合物草酸盐，其中X-射线粉末衍射峰d值(A)包含 13.2 ；12.0 ；9.7 ；9.4 ；8.3 ；8.2 ；7.9 ；7.4 ；7.0 ；6.6 ；6.0 ；5.7 ；5.6 ；5.4 ；5.2 ；5.1 ；4.91 ；4.86 ；4.78 ；4.71 ；4.48 ；4.44 ；4.39 ；4.17 ；4.09 ；3.95 ；3.91 ；3.88 ；3.69 ；3.63 ；3.43 ；3.29 ；3.14 ;和 3.01。
10.权利要求6的纳络醇-聚乙二醇缀合物草酸盐，其中所述结晶形式呈现以下的形式B 的 X-射线粉末衍射 2 0 角峰(度):6.72 ；11.24 ；12.65 ；13.44 ；14.72 ；15.61 ；17.01 ；17.34 ；19.98 ；20.21 ；22.50 ；22.93 ；24.53 ;和 25.99。
11.权利要求6的纳络醇-聚乙二醇缀合物草酸盐,其具有至少约90%的纯度。
12.权利要求6的纳络醇-聚乙二醇缀合物草酸盐，其中所述盐在差示扫描量热法中呈现在室温和约150°C之间的单一吸热峰，其中所述单一吸热峰最大值发生在约91°C至约94°C之间。
13.药物组合物，其包含权利要求6的纳络醇-聚乙二醇缀合物草酸盐和药学上可接受的赋形剂。
14.权利要求13的药物组合物，其配制成口服给药于受试者。
15.mPEG7-0-纳络醇的结晶磷酸盐，其具有包含21.0 ; 12.1 ；`7.9 ；6.5 ；5.3 ；4.83 ；`4.24 ；3.81 ;和 3.75 的 XRPD d 值(A)
全文摘要
提供呈草酸盐或磷酸盐形式的下式的纳络醇-聚乙二醇缀合物，包括结晶形式。还提供了制备盐形式的方法和包含所述盐形式的药物组合物。
文档编号A61P25/04GK103237547SQ201180057584
公开日2013年8月7日 申请日期2011年9月29日 优先权日2010年9月30日
发明者B.L.阿斯伦德, C-J.奥雷尔, M.H.波林, T.瑟布哈图, B.I.伊门, E.T.希利, D.R.詹森, D.T.乔娜蒂斯, S.帕伦特 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司, 内克塔医疗公司