专利名称：制备交联的聚烯丙基胺或其药学上可接受的盐的方法
技术领域：
高磷酸盐血症通常伴随与肾功能不全相关的疾病，肾功能不全是与肾脏功能的进行性丧失有关的越发分布广泛的慢性病症，肾脏功能的进行性丧失通常并发其他疾病过程，如糖尿病和心血管疾病。特别是当高磷酸盐血症长期存在时，导致磷和钙代谢的严重异常，引起软组织钙化，所述软组织例如关节、肺、眼、血管、动脉等等。高磷酸盐血症一般用磷酸基结合剂如阴离子交换聚合物治疗。这些聚合物导致血液磷酸盐水平的下降而不增加其他临床上不期望的化合物的吸收。交联的聚烯丙基胺例如司维拉姆是在高磷酸盐血症的治疗中广泛使用的阴离子交换聚合物。司维拉姆是与表氯醇交联的聚烯丙基胺，起初作为盐酸盐出售，而最近作为碳酸盐出售。碳酸司维拉姆具有与盐酸司维拉姆相似的效力但更好地被患者耐受。司维拉姆是结构式(I)，
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(I)和经验式(Ia)的化合物[ (C3H7N) a+b (C9H17N2O)cJm其中-a+b : c = 9 : I ；-m是整数。其被描述于欧洲专利EP716606B1并在名称Renvela (碳酸司维拉姆)和Renagel (盐酸司维拉姆)下出售。很少的文件描述司维拉姆的制备。欧洲专利EP716606B1描述了通过在存在引发剂的情况下聚合烯丙基胺以及随后与表氯醇交联制备盐酸司维拉姆。欧洲专利EP1175451B1描述了通过使聚烯丙基胺与交联剂如表氯醇或1，3_ 二氯-2-丙醇在碱性环境下、在水中以及在与水混溶的溶剂中反应来制备司维拉姆。
专利申请W02009/010531描述了通过使烯丙基胺与作为交联剂的1，3_ 二-烯丙基氨基-2-丙醇反应来制备司维拉姆。专利申请W02009/125433描述了通过使聚烯丙基胺碳酸盐与表氯醇任选地在存在乳化剂和/或表面活性剂的情况下交联来制备碳酸司维拉姆。通过聚烯丙基胺盐酸盐的碱性处理以及与碳酸盐源的后续反应获得聚烯丙基胺碳酸盐。专利申请W02001/18073描述了仅几个步骤后获得低粘结性司维拉姆的制备，所述几个步骤提供了聚烯丙基胺水溶液与交联剂如表氯醇的反应、在存在表面活性剂的情况下用醇/水溶液洗涤水溶液、交联的聚合物的干燥、磨碎及最后筛分。专利申请WO 01/05408描述了聚烯丙基胺与“改性剂”反应以制备聚烯丙基胺衍生物，其中胺基团的氮原子与改性剂的疏水取代基结合。特别地，WO 01/05408描述了缩水甘油作为改性剂的用途。然而，聚烯丙基胺与缩水甘油的反应没有使聚烯丙基胺交联，如本申请的比较实施例6所示。因此对可重复的、可容易被工业化、没有使用毒性试剂并允许直接产生具有良好流动性和/或低孔隙度的交联的聚烯丙基胺或其药学上可接受的盐而没有另外的工艺步骤诸如例如，磨碎、冷冻干燥或喷雾干燥的制备交联的聚烯丙基胺或其药学上可接受的盐的方法仍存有需求。发明概述现在出人意料地发现交联的聚烯丙基胺或其药学上可接受的盐可通过简单方法生产，该简单方法可在工业水平上使用来生产大量产物而不使用毒性试剂且没有另外的工艺步骤。本发明因而涉及用于制备交联的聚烯丙基胺或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括以下步骤a)式(II)的烯丙基胺
权利要求
1.一种用于制备交联的聚烯丙基胺或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括以下步骤 a)式(II)的烯丙基胺
2.根据权利要求I所述的方法，其特征在于所述自由基引发剂选自含氮化合物，优选为偶氮二异丁腈、2，2’ -偶氮二(2-脒基丙烷)二盐酸盐、或2，2’ -偶氮二 [2-(2-咪唑啉-2-基)丙烷]二盐酸盐；有机过氧化物，优选为过氧化苯甲酰、二叔戊基过氧化物、过氧化二异丙苯、过氧化异丙苯；无机过氧化物，优选为过氧化氢、过氧化钠、过氧化钾；可被热反应或氧化还原反应激活的化合物；或它们的组合；更优选地，所述自由基引发剂是含氮化合物，甚至更优选为2，2’-偶氮二(2-脒基丙烷)二盐酸盐或2，2'-偶氮二 [2-(2-咪唑啉-2-基)丙烷]二盐酸盐。
3.根据权利要求I所述的方法，其特征在于烯丙基胺与自由基引发剂的摩尔比是20 : I 至 50 : 1，优选为 20 : I 至 35 : I。
4.根据权利要求I所述的方法，其特征在于步骤a)的聚合反应是在存在无机酸的情况下进行，所述无机酸优选为盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、或磷酸，更优选为盐酸。
5.根据权利要求I所述的方法，其特征在于所述极性溶剂选自水；酯，优选为乙酸乙酯或乙酸丁酯；腈，优选为乙腈；醚，优选为四氢呋喃或二噁烷；酰胺，优选为二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；亚砜，优选为二甲基亚砜；或它们的混合物；更优选为水。
6.根据权利要求I所述的方法，其特征在于步骤a)的聚合温度在所述自由基引发剂的分解温度和所述反应混合物的回流温度之间，优选在60°C至80°C之间。
7.根据权利要求I所述的方法，其特征在于步骤b)的式(III)的交联剂的R基团
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于所述式(III)的交联剂是间硝基苯磺酰基缩水甘油或甲苯磺酰基缩水甘油。
9.根据权利要求I所述的方法，其特征在于所述式(III)的交联剂以固体形式或在溶液中、优选在极性溶剂的溶液中、更优选在水或乙酸乙酯的溶液中被添加到步骤a)的聚胺中。
10.根据权利要求I所述的方法，其特征在于溶液中式(III)的交联剂的浓度为·0.5mol/l 至 2mol/l,优选为 I. 2mol/l 至 I. 8mol/l。
11.根据权利要求I所述的方法，其特征在于步骤b)的交联反应在存在碱的情况下进行，所述碱优选为无机碱，更优选为氢氧化钠或氢氧化钾，或碳酸钠或碳酸钾，甚至更优选为氢氧化钠。
12.根据权利要求I所述的方法，其特征在于步骤c)的成盐通过用酸处理而发生，所述酸优选为药学上可接受的酸，更优选为无机酸，甚至更优选为盐酸。
13.根据权利要求I所述的方法，其特征在于步骤d)的药学上可接受的盐是碳酸盐。
14.根据权利要求I所述的方法，其特征在于本发明的方法的步骤a)、b)、c)和d)中的至少一个步骤，且甚至更优选所有步骤以“一锅法”进行。
15.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于所述交联的聚烯丙基胺是司维拉姆且其药学上可接受的盐是盐酸盐或碳酸盐。
16.通过前述权利要求中任一项所述的方法可获得的司维拉姆或其药学上可接受的盐，优选为盐酸盐或碳酸盐。
17.根据权利要求16所述的司维拉姆或其药学上可接受的盐，其特征为25.0°至·27.0°的静止角和/或I. 25至I. 32的真密度和/或7至9的溶胀指数。
全文摘要
本发明涉及用于制备交联的聚烯丙基胺或其药学上可接受的盐的方法。本发明还涉及用于制备在高磷酸盐血症的治疗中使用且具有良好的流动性、低孔隙度和/或7至9的溶胀指数的司维拉姆或其药学上可接受的盐的方法，所述药学上可接受的盐优选为盐酸盐或碳酸盐。
文档编号A61P3/12GK102627778SQ20121002235
公开日2012年8月8日 申请日期2012年2月1日 优先权日2011年2月1日
发明者埃尔米尼奥·奥尔达尼, 莫罗·加博阿尔迪 申请人:奇米股份公司