专利名称：克拉霉素肠溶制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及医药制剂领域，尤其涉及克拉霉素肠溶制剂及其制备方法。
背景技术：
克拉霉素为半合成的大环内酯类抗生素，由红霉素A的6位羟基经甲基化制得。甲基化后，克拉霉素因其脂溶性增加，而有效地改善了其药代动力学性质，口服吸收迅速，细胞穿透性能好，组织分布广。克拉霉素抗菌机理是作用于细菌70S系统中的核蛋白体50S亚单位，阻碍细菌蛋白质的合成，属长期抑菌剂。对革兰氏阳性菌如金黄色葡萄糖菌、链球菌、肺炎球菌等有抑制作用，对部分革兰氏阴性菌如流感嗜血杆菌、百日咳杆菌、淋病奈瑟菌、嗜肺军团菌和部分厌氧菌如脆弱拟杆菌、消化链球菌、痤疮丙酸杆菌等也有抑制作用。克拉霉素在体外的抗菌活性 与红霉素相似，但其在体内对部分细菌的抗菌活性比红霉素强。克拉霉素由于抗菌活性强、生物利用度高，较红霉素易于胃肠道吸收，半衰期较长，组织分布广而且浓度高，具有非常广泛的临床应用。主要用于呼吸道感染、泌尿生殖道感染、消化道感染、皮肤和软组织感染等。克拉霉素对治疗非淋球菌性尿道炎和衣原体及未知病原的宫颈炎有特效。由于它本身渗透性强，感染部分药物浓度高，对急慢性上下呼吸道感染的临床诊愈率高于90%，而且安全方便。克拉霉素的不良反应主要是胃部刺激的副反应，容易引起患者呕吐腹泻等不适。P.0.Erah等研究发现克拉霉素在水溶液中的稳定PH范围为5.0-8.0，在PH2.0的水溶液中降解半衰期为1.3±0.5h，而在PH2.0胃液中的降解半衰期为 1.0±0.04h (Journal of Antimicrobial Chemotherapy 1997, 39:5-12).另外Nakagawa等的研究结果为:在PHl.39时克拉霉素的降解半衰期为17分钟(Chem PharmBull (Tokyo).1992Mar ；40 (3):725_8)，这表明克拉霉素在胃液中不稳定，这也和克拉霉素普通口服制剂的生物利用度较低相符合；克拉霉素的肠溶制剂可以避免药物在胃液酸性环境下降解，而且还能够解决克拉霉素引起的胃部不良反应的问题。而且克拉霉素具有强烈的苦味，患者的依从性很差。公开号为CN1759844A的中国专利申请公开了一种克拉霉素肠溶制剂，该克拉霉素制剂在肠道内释放吸收，虽然解决了克拉霉素在胃部环境内易降解以及胃部的不良反应。但是克拉霉素的肠溶制剂还存在一些问题，克拉霉素是难溶性物质，在进入肠道后溶出效果不好，导致生物利用度下降，影响疗效。
发明内容
本发明的目的在于提供一种克拉霉素肠溶制剂，具有稳定性好，胃内不溶，肠道内溶出效果好、生物利用度高，服用方便等特点。本发明的另一目的在于提供一种克拉霉素肠溶制剂的制备方法。为了解决背景技术中存在的问题，实现本发明目的，本发明采用了如下技术方案:
克拉霉素肠溶制剂，所述的克拉霉素肠溶制剂，由克拉霉素肠溶包衣颗粒制备得到，所述的克拉霉素肠溶包衣颗粒的粒径在8(Γ45目，包括克拉霉素30%飞0%，肠溶材料40°/Γ70%，由下述步骤制备得到:
(1)将克拉霉素原料与肠溶材料处方量的4(Γ60%混合，加入热熔挤出设备中，加热使肠溶材料熔融，和克拉霉素原料形成均匀混悬体系，然后冷却挤出，然后用整粒机整粒，得80 45目颗粒；
(2)将剩余肠溶材料加入溶剂，配制成包衣溶液；将上述颗粒加入流化床设备中，进行包衣，筛取80-45目包衣颗粒。所述的肠溶材料是丙烯酸树脂:Eudragit L100、Eudragit S100,国产2、3号树脂、邻苯二甲酸乙酸纤维素CAP、邻苯二甲酸羟丙甲基纤维HPMCP。所述的克拉霉素肠溶制剂是干混悬剂、片剂或胶囊剂。所述的克拉霉素肠溶干混悬剂包括肠溶包衣颗粒5-20%、填充剂70-90%、甜味剂1_3%、黄原月父1-3%、香精1-3%、_■氧化娃0.5-3%。于所述的克拉霉素肠溶片剂包括肠溶包衣颗粒40%飞0%、微晶纤维素30%飞0%、硬脂酸镁1% 2%、二氧化硅1% 2%、交联聚维酮8% 10%。本发明克拉霉素肠溶制剂，首先将克拉霉素原料和部分肠溶材料混合热熔制粒形成固体分散体，再在制粒后的颗粒外面包肠溶衣，得到的克拉霉素肠溶制剂具备了非常良好的肠溶效果，在胃内几乎不溶出克拉霉素，有效地保证了克拉霉素不会在胃内被降解，而进入肠道后，克拉霉素的分散度较高，会被迅速溶出产生疗效，保证了药物的生物利用度。
具体实施方式
·下面通过具体实施例对本发明做进一步的说明，但本发明的保护范围并不被实施例所限制。实施例1:
制备克拉霉素肠溶干混悬剂，采用如下物料:
克拉霉素200g 丙烯酸树脂Eudragit LlOO 200g 淀粉500g 蔗糖500g 甘露醇720g 柠檬香精20g 阿斯巴甜20g 黄原胶20g 二氧化硅20g 制备工艺:
(1)首先将克拉霉素原料200g与IOOg丙烯酸树脂EudragitLlOO混合，加入热熔挤出设备中，加热使肠溶材料熔融，和克拉霉素原料形成均匀混悬体系，然后冷却挤出，然后用整粒机整粒，得8(Γ45目颗粒；
(2)将剩余肠溶材料丙烯酸树脂EudragitLlOO配制成包衣溶液；将上述颗粒加入流化床设备中，进行包衣，筛取80-45目包衣颗粒；
(3)将步骤(2)得到的包衣颗粒再与处方量的二氧化钛、黄原胶、柠檬香精和阿斯巴甜混匀后，分装即可。本实施例得到的克拉霉素肠溶干混悬剂，在胃内不会溶出，保证了克拉霉素不会被胃酸所降解，而在进去肠道后，克拉霉素的分散度较高，会被迅速溶出产生疗效，保证了药物的生物利用度。
实施例2:制备1000片克拉霉素肠溶片剂，采用了如下物料:克拉霉素 250g 丙烯酸树脂SlOO 250g
微晶纤维素370g 硬脂酸镁 20g
二氧化硅IOg 交联聚维酮 IOOg
制备工艺:
(1)首先将克拉霉素原料250g与120g丙烯酸树脂EudragitSlOO混合，加入热熔挤出设备中，加热使肠溶材料熔融，和克拉霉素原料形成均匀混悬体系，然后冷却挤出，然后用整粒机整粒，得8(Γ45目颗粒；
(2)将剩余肠溶材料丙烯酸树脂EudragitSlOO配制成包衣溶液；将上述颗粒加入流化床设备中，进行包衣，筛取80-45目包衣颗粒；
(3)将得到的包衣颗粒与其他辅料混合压片即得克拉霉素肠溶片剂。实施例3:制备1000粒颗粒霉素肠溶胶囊，采用如下物料:
克拉霉素250g 丙烯酸树脂Eudragit SlOO 250g
二氧化硅 IOg
制备工艺:
(1)首先将克拉 霉素原料250g与120g丙烯酸树脂EudragitSlOO混合，加入热熔挤出设备中，加热使肠溶材料熔融，和克拉霉素原料形成均匀混悬体系，然后冷却挤出，然后用整粒机整粒，得8(Γ45目颗粒；
(2)将剩余肠溶材料丙烯酸树脂EudragitSlOO配制成包衣溶液；将上述颗粒加入流化床设备中，进行包衣，筛取80-45目包衣颗粒；
(3)将得到的克拉霉素包衣颗粒与二氧化硅混合均匀后，套胶囊壳即得颗粒霉素肠溶胶囊。
权利要求
1.克拉霉素肠溶制剂，其特征在于所述的克拉霉素肠溶制剂，由克拉霉素肠溶包衣颗粒制备得到，所述的克拉霉素肠溶包衣颗粒的粒径在8(Γ45目，包括克拉霉素30°/Γ60%，肠溶材料40°/Γ70%，由下述步骤制备得到: (1)将克拉霉素原料与肠溶材料处方量的4(Γ60%混合，加入热熔挤出设备中，加热使肠溶材料熔融，和克拉霉素原料形成均匀混悬体系，然后冷却挤出，然后用整粒机整粒，得80 45目颗粒； (2)将剩余肠溶材料加入溶剂，配制成包衣溶液；将上述颗粒加入流化床设备中，进行包衣，筛取80-45目包衣颗粒。
2.根据权利要求1所述的克拉霉素肠溶制剂，其特征在于所述的肠溶材料是丙烯酸树脂Eudragit LlOO或Eudragit S100,国产2、3号树脂，邻苯二甲酸乙酸纤维素CAP，邻苯二甲酸羟丙甲基纤维HPMCP。
3.根据权利要求1所述的克拉霉素肠溶制剂，其特征在于所述的克拉霉素肠溶制剂是干混悬剂、片剂或胶囊剂。
4.根据权利要求3所述的克拉霉素肠溶制剂，其特征在于所述的克拉霉素肠溶干混悬剂包括肠溶包衣颗粒5-20%、填充剂70-90%、甜味剂1_3%、黄原胶1_3%、香精1_3%、二氧化硅0.5-3%。
5.根据权利要求3所述的克拉霉素肠溶制剂，其特征在于所述的克拉霉素肠溶片剂包括肠溶包衣颗粒40% 60%、微晶纤维素30% 60%、硬脂酸镁1% 2%、二氧化硅1% 2%、交联聚维酮8% 10%。
全文摘要
本发明涉及涉及克拉霉素肠溶制剂及其制备方法。所述的克拉霉素肠溶制剂，由克拉霉素肠溶包衣颗粒制备得到，所述的克拉霉素肠溶包衣颗粒的粒径在80~45目，包括克拉霉素30%~60%，肠溶材料40%~70%。本发明克拉霉素肠溶制剂，首先将克拉霉素原料和部分肠溶材料混合热熔制粒形成固体分散体，再在制粒后的颗粒外面包肠溶衣，得到的克拉霉素肠溶制剂具备了非常良好的肠溶效果，在胃内几乎不溶出克拉霉素，有效地保证了克拉霉素不会在胃内被降解，而进入肠道后，克拉霉素的分散度较高，会被迅速溶出产生疗效，保证了药物的生物利用度。
文档编号A61K31/7048GK103239406SQ20121002175
公开日2013年8月14日 申请日期2012年2月1日 优先权日2012年2月1日
发明者范敏华, 姜双瑜, 刘华 申请人:杭州赛利药物研究所有限公司, 海南普利制药有限公司, 浙江普利药业有限公司