米诺膦酸脂质体固体制剂的制作方法

专利名称：米诺膦酸脂质体固体制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及米诺膦酸的一种新的固体制剂，具体涉及米诺膦酸脂质体固体制剂及其制法，属于医药技术领域。
背景技术：
米诺膦酸(Clopidogrel Bisulfate),由日本山之内制药公司研制,2002年在日本开发上市，并将市场开发授权予日本小野制药公司。2009年I月Astellas和小野公司原研的米诺膦酸片剂(商品名Bonoteo/Recalbon),首次在日本获批准,是用于治疗骨质疏松的第3代氮杂芳基双膦酸盐衍生物。米诺膦酸的化学名称为1_羟基-2-[咪唑并(l，2-a)吡啶-3-基]亚乙基)双膦酸一水合物，分子式=C9H12N2O7P2 · H2O,分子量340. 16，结构式
如下
O、
\ ^OH
HO
ΛλΛ - 'Η2°
O7 0Η
。WHO统计表明，目前世界范围内骨质疏松症(Osteoporosis，0P)患者总数超过2亿人，其中仅美国、西欧和日本就有7500多万人，每年花在治疗和住院上的费用高达250亿美元，其平均年增长率超过10%。骨质疏松症被公认为仅次于心血管疾病的第二大健康杀手。骨质疏松症的主要危险结果是易致骨折，像高血压病控制不好易致中风一样，骨质疏松症在西方发展国家的妇女中发生率高，在美国约有2500万患者，每年约有150万患者并发骨折，约20%的骨折患者在I年内因并发肺栓塞、肺炎而死亡，在妇女骨质疏松性骨折而致的死亡率超过乳房癌、宫颈癌和子宫体癌的总和，半数髋部骨折的存活者失去独立生活的能力，约20%的患者只能生活在护理院中。骨质疏松和骨折发生率明显的存在着种族和地区差异，非洲妇女骨量低于欧美白人妇女，但骨折发生率却低于白人。随着社会人口老龄化，世界各国骨质疏松的发病率还会增加，预计至2050年全球将有50%发生在亚洲国家。据统计，我国60岁以上老人有2亿多，已进入老龄化社会。其中60 70岁的老人有1/3患骨质疏松症，80岁以上的女性患有该病的更多，占到2/3。目前，我国骨质疏松症患者约为9000万，占总人口的7%，其中3/4为女性。这是因为正常人在骨量达到峰值后(30 40岁)，旧骨质排除的速度比新骨质形成的速度要快，骨质开始自然流失；而对于妇女来说，由于绝经之后，人体不再产生有助于骨骼强壮的雌性激素，所以骨质损耗会更快，极易发生骨质疏松症。2002年中国五大行政区5593例40岁以上中老年人群骨质疏松症调查显示，总患病率为16. 1%，其中男性11. 5%，女性19. 9%。在我国老年人的骨质疏松的发生率虽无确切的报告，但从上海市的调查结果显示，男性为13.4%，女性为40. 1%，60岁以上老人中，男性为14.6%，女性为61.8%，女性远远超过男性。在老年人中，骨折的流行病学显示城市老年女性发生率高达19.6%，其次是城市男性12.4%，农村女性8. 8 %，农村男性 3.4%。在国外临床应用的主要药物中，双膦酸盐在市场中的比例约为35%，雌激素及其受体调节剂为52%，两大类产品占据了骨质疏松用药的大半江山，降钙素和维生素D活性代谢物则占据了 11%的份额。目前治疗和防治骨质疏松症的药物主要有钙制剂、二膦酸盐类、雌激素、雄激素、维生素D类、降钙素及激素替代疗法等，市场竞争激烈。过去被认为是重要预防手段的HRT(激素替代治疗)已由于其增加乳腺癌和其他疾病的风险而不再被推荐长期使用。而抗吸收药二膦酸盐已成为骨质疏松治疗的黄金标准，尤其对有高度骨折风险的人。研究显示，双膦酸盐类药物是骨质疏松治疗药物中研究最全面、疗效最确切、应用面最广的品种。它不仅能显著降低过高的骨转换率，明显提高骨量，改善骨质量，还能有效降低包括脊柱椎体、髋部和四肢的骨折及再骨折的发生率。由于它能减少各种原因引起的骨吸收，因此被用来预防和治疗原发性骨质疏松症(老龄和绝经后)、制动引起的骨质疏松、骨肿瘤、成骨不全、骨纤维发育不良、炎性骨病等，还可用于糖皮质激素、甲状腺素及肝素等引起的继发性骨质疏松。另外，双膦酸盐还是恶性肿瘤及佩吉特骨病引起的高钙血症的一线治疗药物。米诺膦酸是一种新型杂环双膦酸类化合物，用于治疗骨质疏松症以及由骨质疏松症和恶性肿瘤引起的骨溶解，通过抑制破骨细胞内焦磷酸法呢酯(EPP)合成酶活性，抑制破骨细胞的骨吸收，降低骨转换，起到防治骨疏松的效果，其抑制骨吸收活性分别是阿仑膦酸和帕米膦酸的10倍和100倍。由于它的临床前特性特别优良，它被选为骨质疏松治疗药和乳腺和肺癌骨代谢治疗药以及多发性骨髓瘤(multiple myeloma)治疗药进一步开发。现有技术中还有一些关于米诺膦酸制剂技术的报道。例如，专利文献CN102144982A公开而来一种米诺膦酸片剂及其制法，其通过改变制粒方法和压片方法来制备固体制剂，将其制作为分散片，但并不解决生物利用度低的问题，且制剂中用到的聚乙二醇对人体有一定的影响；专利文献CN102078323A公开了一种含米诺膦酸药物组合片剂的制备工艺，其由米诺膦酸和碳酸钠一类的碱性助溶剂组合在一起以提高溶出性，但传统方法制备的米诺膦酸片剂服用不方便，有很强的副作用，生物利用度低；专利文献CN102020676A公开了一种制备米诺膦酸方法，有多步合成避免了使用剧毒物质。还有一些文献公开了米诺膦酸原料药的制备方法；US5480875A公开了提高收率的米诺膦酸的晶型问题；EP0354806A较早的公开了制备米诺膦酸的方法。W09400462A1公开生产用米诺膦酸的晶型。然而，上述方法制备的米诺膦酸制剂，虽然筛选了特定的辅料进行制备，具有一定的优点；但药品的溶出度和生物利用度仍有待提高，且药品的长期稳定性不理想，不利于长期保存。因此，有必要寻求一种能克服制剂中米 诺膦酸的在服用过程中难于下咽，且副作用较大的方法及其制剂，且该方法要适合规模化生产。脂质体是指将药物包封于类脂质双分子形成的薄膜中间所制成的超微型球状定向药物载体制剂，属于靶向给药系统的一种新剂型。脂质体作为药物载体，具有诸多优点如脂质体既能包封脂溶性药物，又能包封水溶性药物；减轻变态反应和免疫反应；延缓释放，降低体内消除速度；能有效地保护被包裹药物，提高生物利用度；改变药物在体内的分布，并能靶向性释药，能降低药物的毒副作用；适合多途径给药等。普通脂质体主要作用机理是将药物粉末或溶液包裹在脂质体双层脂质膜所封闭的水相中或嵌入脂质体双层脂质膜中，这种微粒具有类细胞结构，进入人体内主药被网状内皮系统吞噬而激活机体的自身免疫功能，并改变被包封药物的体内分布，使药物主要在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中积蓄，从而提高药物的治疗指数，减少药物的治疗剂量和降低药物的毒性。
如果能将米诺膦酸制成脂质体，则有望克服现有的米诺膦酸制剂存在的一系列问题，从而提高药物的溶解性和稳定性，延长药物在体内的保留时间，提高生物利用度，降低毒副作用，改进治疗速度和治疗效果。不过，制备脂质体的挑战在于选择适当的脂质体组成成分和制法。由于脂质体的性质如稳定性、包封率、起效时间、在体内的循环时间、生物利用度和毒副作用等与脂质体的组成直接地密切相关，而脂质体的组成与所要包封的药物性质直接地密切相关，因此，选择什么样的成分形成具有良好品质的米诺膦酸脂质体是亟待解决的课题。综上所述，鉴于现有技术中米诺膦酸及其固定制剂存在的物化性质以及生物利用度的药效学方面中存在的问题，本发明人通过长期地研究，在付出创造性劳动之后，选用特定赋形剂和米诺膦酸制成的脂质体固体制剂有效地保护了药物活性成分，并克服了其降解和主药稳定性差的问题，同时提高了药物的溶出度，增加了药物在体内的保留时间，获得了具有远高于现有技术的生物利度的米诺膦酸脂质体制剂及其固体制剂。

发明内容
为了形成品质优良的米诺膦酸脂质体固体制剂，重要的是寻找能与米诺膦酸良好相容从而将其良好包封且不渗漏的成膜材料，以便形成品质优良的米诺膦酸脂质体，使得该脂质体的溶异且生物利用度高，以及寻找能与米诺膦酸脂质体形成固体制剂的药用辅料。为了实现上述目的，本发明人进行的大量研究和实现，发现特定重量配比的米诺膦酸、大豆卵磷脂、二油酰磷脂酰甘油、胆固醇和吐温80能制成米诺膦酸脂质体，其中，作为药物活性成分的米诺膦酸包封率高，溶出性好，所得固体制剂中的药物活性成分在体循环中的保留时间显著延长，生物利用度明显提高，疗效明显提高。本发明人经过锐意研究发现，通过选用特定重量配比的米诺膦酸、大豆卵磷脂、二油酰磷脂酰甘油、胆固醇和吐温80，可以形成品质优异的米诺膦酸脂质体之后，再将脂质体以一般的制剂方法制成固体制剂，从而完成本发明。本发明的目的是提供一种米诺膦酸脂质体，其主要由以下重量配比的成份制成米诺膦酸I份 大豆卵嶙脂10-80份
二油酰嶙脂酰甘油2.5-20份
胆固醇10-50份
吐温806-50份，优选地，大豆卵磷脂与二油酰磷脂酰甘油的重量比为4 1，大豆卵磷脂和二油酰磷脂酰甘油的重量和与胆固醇的重量比为I : 1-2 I。优选地，本发明提供的米诺膦酸脂质体，主要由以下重量配比的成分制成
米诺膦酸I份
大豆卵嶙脂20-60份
二油酰嶙脂酰甘油 5-15份 胆固醇20-50份
吐温806-30份优选地，大豆卵磷脂与二油酰磷脂酰甘油的重量比为4 1，大豆卵磷脂和二油酰磷脂酰甘油的重量和与胆固醇的重量比为I : 1-1.5 I。在本发明提供的米诺膦酸脂质体的一个最优选实施方案中，大豆卵磷脂和二油酰磷脂酰甘油的重量和与胆固醇的重量比为I : I。在本发明的米诺膦酸脂质体中，使用的磷脂材料为大豆卵磷脂和二油酰磷脂酰甘油以重量比4 I的组合物，其中大豆卵磷脂为天然磷脂和二油酰磷脂酰甘油为合成磷脂。作为用于形成脂质体的磷脂，其种类繁多，常用的有天然磷脂和合成磷脂。本发明人经过长期认真的研究，经过大量的筛选试验，发现采用一般的磷脂和附加剂为膜材制备的米诺膦酸脂质体在高温40°C、相对湿度75% ±5%的加速试验下，稳定性和包封率不佳。本发明人经过锐意研究发现，在通常的磷脂材料中，适当量的作为天然磷脂的大豆卵磷脂和作为合成磷脂的二油酰磷脂酰甘油以重量比4I的组合磷脂能用于形成品质优良的米诺膦酸脂质体。通过本发明中提供的方法能形成适当大小、适当结构成分的包封率高的脂质体，而且这些成分，尤其是米诺膦酸在所形成的脂质体中不渗漏，并且脂质体中米诺膦酸的溶出性优异。如果使用用量比为除了4 I以外的大豆卵磷脂与二油酰磷脂酰甘油组合磷脂，或者选用其它磷脂材料如卵磷脂等，则所形成的脂质体的稳定性差、包封率低、溶出性差，不能实现本发明的目的。在本发明的米诺膦酸脂质体中，相对于I重量份的米诺膦酸而言，大豆卵磷脂的用量为10-80重量份，二油酰磷脂酰甘油的用量为2. 5-20重量份，大豆卵磷脂与二油酰磷脂酰甘油的重量比为4 I。如果大豆卵磷脂和二油酰磷脂酰甘油的用量分别低于10重量份和2. 5重量份，会有大量游离的米诺膦酸未被包封，脂质体的载药量低，稳定性也会下降，溶出性也会受到不利影响；反之，大豆卵磷脂和二油酰磷脂酰甘油的用量分别高于80重量份和20重量份，则作为药物活性成分的米诺膦酸的包封率下降。在本发明的米诺膦酸脂质体中，胆固醇和吐温80用于调节脂质体的膜稳定性和通透性。
本发明人经过研究发现，当大豆卵磷脂和二油酰磷脂酰甘油的重量和与胆固醇的重量比为I : 1-2 I时，能形成稳定的米诺膦酸脂质体。当大豆卵磷脂和二油酰磷脂酰甘油的重量和与胆固醇的重量比高于2 I时，膜稳定性降低；当大豆卵磷脂和二油酰磷脂酰甘油的重量和与胆固醇的重量比低于I : I时，脂质体膜流动性过高，被包裹在脂质体内的米诺膦酸易于释放。此外，研究发现，当大豆卵磷脂和二油酰磷脂酰甘油的重量和与胆固醇的重量比为I : 1-2 : I时，所形成的脂质体溶出性优异。研究表明，脂质体的稳定性和溶出性与生物利用度有密切的对应关系。稳定性越高，溶出性越好，生物利用度越高。因此，本发明的米诺膦酸脂质体的稳定性高、溶出性优异，是导致药物生物利用度高的因素之一。此外，本发明人研究发现，在本发明的米诺膦酸脂质体中，相对于I重量份的米诺膦酸而言，大豆卵磷脂的用量为10-80重量份，二油酰磷脂酰甘油的用量为2. 5-20重量份，大豆卵磷脂与二油酰磷脂酰甘油的重量比为4 1，所形成的米诺膦酸脂质体的包封率高。在本发明的米诺膦酸脂质体中，使用吐温80来进一步改进脂质体膜的稳定性和包封率。吐温80是一种非离子表面活性剂，当用于大豆卵磷脂和二油酰磷脂酰甘油组合磷脂形成的双层I旲中时，不仅能进一步提闻米诺勝酸的溶解性，从而提闻包封率；而且能提闻该双层膜之间的化学能，从而提高脂质体在水性液体中的化学稳定性，进而提高米诺膦酸脂质体的稳定性。在本发明的米诺膦酸脂质体中，相对于I重量份的米诺膦酸而言，吐温80的用量为6-50重量份。如果吐温80的用量低于6重量份，则由于其用量过低导致对脂质体的稳定性和包封率改进不够，反之，如果吐温80的用量高于50重量份，则用于其用量过高而导致脂质体膜易于破坏而泄露活性成分。在本发明的米诺膦酸脂质体中，通过适量配比的胆固醇和吐温80的对大豆卵磷脂和二油酰磷脂酰甘油组合磷脂膜结构的协同调节促进作用，能形成包封率高、稳定性高的米诺膦酸脂质体，其溶出性优异，缓释效果好，生物利用度高。另一方面，本发明提供一种米诺膦酸脂质体的制备方法，该方法包括以下步骤(a)将米诺膦酸、大豆卵磷脂、二油酰磷脂酰甘油、胆固醇、吐温80溶解于有机溶剂中，搅拌使其溶解；(b)将上述溶液置于茄形瓶中，45°C水浴减压除去有机溶剂 ，在瓶壁上形成均匀透明薄膜；(c)向茄形瓶中加入缓冲溶液，继续在45°C水浴常压旋转，使薄膜溶胀水合；(d)将上述溶液用0. 45 ii m微孔滤膜过滤，将滤液置于_20°C冰箱中冷冻过夜，然后取出融化，反复冻融三次，喷雾干燥制得米诺膦酸脂质体粉末。在本发明米诺膦酸脂质体制备方法的一个优选的实施方案中，步骤(a)中所述的有机溶剂选自乙醇、氯仿、二氯甲烷、甲醇、四氢呋喃、正丁醇、异丙醇、丙酮、苯甲醇、叔丁醇、乙腈、正己烷中的一种或几种，优选体积比为2 I的为四氢呋喃和叔丁醇的混合溶剂。在本发明米诺膦酸脂质体制备方法的一个优选的实施方案中，步骤(C)中所述的缓冲盐溶液选自磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液和碳酸盐缓冲液中的一种，优选PH值为7. 0的磷酸盐缓冲溶液。
通过上述方法，能制备颗粒小且粒径分布均匀的米诺膦酸脂质体，其包封率高，稳定性高，溶出性好，生物利用度高。
研究发现，脂质体的大小是影响脂质体在体内分布和停留时间的主要因素，脂质体的粒径越小，体内停留时间越长。通过本发明方法制备的米诺膦酸脂质体颗粒小，粒径大小分布均匀，这是其在体内代谢率低、生物利用度高的因素之一。本发明的再一目的是提供一种米诺膦酸脂质体固体制剂，其主要由米诺膦酸脂质体和药学上可接受的赋形剂制成。本发明所述的米诺膦酸脂质体固体制剂，优选自颗粒剂、片剂、胶囊剂、干混悬剂等固体制剂。本发明优选提供的米诺膦酸脂质体固体制剂为片剂。在本文中，所用术语“药学上可接受的赋形剂”是指为了制备米诺膦酸脂质体固体制剂而使用的除了米诺膦酸脂质体以外的药用物料，包括稀释剂、崩解剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂及其组合。各种药用辅料的用量可以由本领域技术人员根据各辅料在固体制剂中的一般用量进行选择，这在本领域技术人员的能力范围内。本发明所述的米诺膦酸脂质体固体制剂，主要由本发明所述的米诺膦酸脂质体、稀释剂、崩解剂、粘合剂、润湿剂和润滑剂制成；基于制备米诺膦酸脂质体所用的米诺膦酸的重量计，采用I份米诺膦酸时，制备本发明的米诺膦酸脂质体固体制剂需要加入稀释剂50-300份、崩解剂1-20份、粘合剂1-30份、润湿剂1-60份和润滑剂0. 5-10份。在本发明米诺膦酸脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中，所述稀释剂选自淀粉、乳糖、糖粉、可压性淀粉、山梨醇、微晶纤维素、糊精中的一种或几种，优选为微晶纤维素。在本发明米诺膦酸脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中，所述崩解剂选自低取代羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、干淀粉中的一种或几种，优选羧甲基淀粉钠。在本发明米诺膦酸脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中，所述粘合剂选自聚维酮K30、淀粉浆、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、阿拉伯胶、黄原胶中的一种，优选为聚维酮K30。在本发明米诺膦酸脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中，所述润湿剂为10-80 %的乙醇溶液，优选40 %的乙醇溶液。在本发明米诺膦酸脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸锌、月桂醇硫酸钠、滑石粉、微粉硅胶、聚乙二醇4000、硬脂酸中的一种或几种，优选为微粉娃胶。本发明所述的米诺膦酸脂质体固体制剂，基于制备米诺膦酸脂质体所用的米诺膦酸的重量计，采用I份米诺膦酸时，需要加入稀释剂微晶纤维素50-300份、崩解剂羧甲基淀粉钠1-20份、粘合剂聚维酮K30为1-30份、润湿剂为40%乙醇水溶液为1_60份和润滑剂微粉硅胶0. 5-10份。本发明提供的米诺膦酸脂质体固体制剂是口服制剂，为片剂。在实践中，考虑到药物的有效剂量和用药的便利性，在本发明的米诺膦酸脂质体固体制剂的优选实施方案中，制剂的规格为每单位制剂米诺膦酸为lmg。再一方面，本发明提供上述米诺膦酸脂质体固体制剂的制备方法，该方法包括以下步骤(I)米诺膦酸脂质体的制备将米诺膦酸、大豆卵磷脂、二油酰磷脂酰甘油、胆固醇和吐温80 —起制备成脂质体粉末；(2)米诺膦酸脂质体固体制剂的制备将脂质体粉末和其他药用辅料混合制备米诺膦酸脂质体固体制剂。其中，所述药用辅料选自稀释剂、崩解剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂及其组合。在本发明优选实施方案中，在米诺膦酸质体固体制剂的制备方法的步骤(I)米诺 膦酸质体的制备过程，包括上述(a)至(d)四个步骤在本发明优选实施方案中，在本发明米诺膦酸脂质体固体制剂制备方法的的步骤
(2)米诺膦酸质体固体制剂的制备过程，包括以下步骤(e)将米诺膦酸脂质体粉末和稀释剂、崩解剂和粘合剂混合，过筛混合均匀，加入润湿剂制备软材，过筛制剂，干燥；(f)将干颗粒和润滑剂混合均匀，过筛整粒；(g)压片，制得米诺膦酸脂质体固体制剂。在本发明的方法中，还可以根据需要对脂质体和/或脂质体固体制剂进行灭菌。灭菌方法没有特殊要求，可以使用制药领域中常用的脂质体灭菌方法，如加热灭菌、过滤除菌、辐射灭菌或无菌操作等。本发明先通过活性成分米诺膦酸与大豆卵磷脂、二油酰磷脂酰甘油、胆固醇、吐温80的特定重量的组合制备成脂质体，再和其它药用辅料混合制成固体制剂。所得固体制剂产品质量高，粒径均匀，稳定性高，包封率高，溶出性好，药物在血液循环中保留时间长，疗效显著，降低了毒副作用。本发明提供的米诺膦酸脂质体固体制剂的制备方法提高了产品质量，设备简单，易于操作，且方法简单，适合于工业化大生产。本发明的另一目的是提供上述米诺膦酸脂质体的制备方法，该方法包括以下步骤(a)将米诺膦酸、大豆卵磷脂、二油酰磷脂酰甘油、胆固醇、吐温80溶解于有机溶剂中，搅拌使其溶解；(b)将上述溶液置于茄形瓶中，45°C水浴减压除去有机溶剂，在瓶壁上形成均匀透明薄膜；(c)向茄形瓶中加入缓冲溶液，继续在45°C水浴常压旋转，使薄膜溶胀水合；(d)将上述溶液用0. 45 ii m微孔滤膜过滤，将滤液置于_20°C冰箱中冷冻过夜，然后取出融化，反复冻融三次，喷雾干燥制得米诺膦酸脂质体粉末。本发明的另一个目的是提供了一种米诺膦酸质体固体制剂的制备方法，优选包括以下子步骤(e)将米诺膦酸脂质体粉末和稀释剂、崩解剂和粘合剂混合，过筛混合均匀，加入润湿剂制备软材，过筛制剂，干燥；(f)将干颗粒和润滑剂混合均匀，过筛整粒；
(g)压片，制得米诺膦酸脂质体固体制剂。与现有制剂技术相比，本发明提供的米诺膦酸脂质体固体制剂大大提高了制剂溶出性、稳定性和生物利用度；减少了毒副作用，提高制剂产品质量，提高治疗效果。


以下，结合附图 来详细说明本发明的实施方案，其中图I是米诺膦酸固体制剂的释放曲线。其中
+实施例I ■■一实施例2 +对比例I +对比例2 +对比例3 对比例具体实施例方式以下实施例是对本发明的进一步说明，但绝不是对本发明范围的限制。下面参照实施例进一步详细阐述本发明，但是本领域技术人员应当理解，本发明并不限于这些实施例以及使用的制备方法。而且，本领域技术人员根据本发明的描述可以对本发明进行等同替换、组合、改良或修饰，但这些都将包括在本发明的范围内。实施例I米诺膦酸脂质体片
米诺膦酸Ig
大豆卵嶙脂80g
二油酰嶙脂酰甘油20g
胆固醇50g
吐温8050g
微晶纤维素3 OOg
致曱基淀粉钠20g
聚维酮K303Og
微粉硅胶IOg采用以下生产工艺制备米诺膦酸脂质体片(I)精确称取Ig米诺膦酸、80g大豆卵磷脂、20g 二油酰磷脂酰甘油、50g胆固醇、50g吐温80，溶解于IOOOml体积比为2 I的四氢呋喃和叔丁醇混合溶剂中，搅拌使其溶解；(2)将上述溶液置于茄形瓶中，45°C水浴减压除去二氯甲烷和异丙醇，在瓶壁上形成均匀透明薄膜；(3)向茄形瓶中加入800ml pH值为7. 0的磷酸盐缓冲溶液，继续在45°C水浴常压旋转，使薄膜溶胀水合；(4)将上述溶液用0. 45 ii m微孔滤膜过滤，将滤液置于_20°C冰箱中冷冻过夜，然后取出融化，反复冻融三次，喷雾干燥制得米诺膦酸脂质体粉末；(5)将米诺膦酸脂质体固体粉末和300g微晶纤维素、40g羧甲基淀粉钠和20g聚维酮K30混合，过筛混合均匀，加入200ml 40%的乙醇水溶液制备软材，过筛制剂，干燥；
(6)将干颗粒和IOg微粉硅胶混合均匀，过筛整粒；(7)压片，制得1000片米诺膦酸脂质体片。实施例2米诺膦酸脂质体片剂
米诺膦酸Ig
大豆卵嶙脂60g
二油酰嶙脂酰甘油15g
胆固醇50g
吐温8040g
微晶纤维素200g
致曱基淀粉钠20g
聚维酮K3020g
微粉硅胶IOg采用以下生产工艺制备米诺膦酸脂质体片剂(I)精确称取Ig米诺膦酸、60g大豆卵磷脂、15g 二油酰磷脂酰甘油、50g胆固醇、40g吐温80，溶解于IOOOml体积比为2 I的四氢呋喃和叔丁醇混合溶剂中，搅拌使其溶解；(2)将上述溶液置于茄形瓶中，45°C水浴减压除去二氯甲烷和异丙醇，在瓶壁上形成均匀透明薄膜；(3)向茄形瓶中加入600ml pH值为7. 0的磷酸盐缓冲溶液，继续在45°C水浴常压旋转，使薄膜溶胀水合；(4)将上述溶液用0. 45 ii m微孔滤膜过滤，将滤液置于_20°C冰箱中冷冻过夜，然后取出融化，反复冻融三次，喷雾干燥制得米诺膦酸脂质体粉末；(5)将米诺膦酸脂质体固体粉末和200g微晶纤维素、40g羧甲基淀粉钠和20g聚维酮K30混合，过筛混合均匀，加入IOOml 40%的乙醇水溶液制备软材，过筛制剂，干燥；(6)将干颗粒和IOg微粉硅胶混合均匀，过筛整粒；(7)压片，制得1000片米诺膦酸脂质体片对比例1-2将如下表I中所示的对比例1-3中的原料成分分别采用与实施例I中相同的生产工艺，制成米诺膦酸脂质体片对比例4是采用实施例I的工艺制成，不同点在于，步骤⑷为将上述溶液用0. 45um微孔滤膜过滤，将滤液置于-20°C冰箱中冷冻过夜，然后取出融化，直接喷雾干燥制得米诺膦酸脂质体。表I对比例1-3中所用原辅料成分
权利要求
1.一种米诺膦酸脂质体，其特征在于主要由以下重量配比的成分制成米诺膦酸I份大豆卵嶙脂10-80份二油酰嶙脂酰甘油2.5-20份胆固醇10-50份吐温806-50份，优选地，大豆卵磷脂与二油酰磷脂酰甘油的重量比为4 1，大豆卵磷脂和二油酰磷脂酰甘油的重量和与胆固醇的重量比为I : 1-2 I。
2.根据权利要求I所述的米诺膦酸脂质体，其特征在于主要由以下重量配比的成分制成米诺膦酸I份大豆卵嶙脂20-60份二油酰嶙脂酰甘油 5-15份胆固醇20-50份吐温 806-30，优选地，大豆卵磷脂与二油酰磷脂酰甘油的重量比为4 1，大豆卵磷脂和二油酰磷脂酰甘油的重量和与胆固醇的重量比为I : 1-1.5 I。
3.一种制备米诺膦酸脂质体的方法，其特征在于包括以下步骤(a)将米诺膦酸、大豆卵磷脂、二油酰磷脂酰甘油、胆固醇、吐温80溶解于有机溶剂中， 搅拌使其溶解；(b)将上述溶液置于茄形瓶中，45°C水浴减压除去有机溶剂，在瓶壁上形成均匀透明薄膜；(c)向茄形瓶中加入缓冲溶液，继续在45°C水浴常压旋转，使薄膜溶胀水合；(d)将上述溶液用0.45 微孔滤膜过滤，将滤液置于-20°C冰箱中冷冻过夜，然后取出融化，反复冻融三次，喷雾干燥制得米诺膦酸脂质体粉末。
4.根据权利要求3所述的方法，其中，步骤(a)中所述的有机溶剂选自乙醇、氯仿、二氯甲烷、甲醇、四氢呋喃、正丁醇、异丙醇、丙酮、苯甲醇、叔丁醇、乙腈、正己烷中的一种或几种，优选体积比为2 I的四氢呋喃和叔丁醇的混合溶剂；步骤(c)中所述的缓冲盐溶液选自磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液和碳酸盐缓冲液中的一种，优选PH值为7. 0的磷酸盐缓冲溶液。
5.一种米诺膦酸脂质体固体制剂，其特征在于包含权利要求I所述的米诺膦酸脂质体。
6.根据权利要求5所述的米诺膦酸脂质体固体制剂，其特征在于主要由主要由权利要求I所述的米诺膦酸脂质体以及稀释剂、崩解剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂制成。
7.根据权利要求5所述的米诺膦酸脂质体固体制剂，其特征在于为片剂。
8.—种米诺膦酸脂质体固体制剂的制备方法，该方法包括以下步骤(1)米诺膦酸脂质体的制备将米诺膦酸、大豆卵磷脂、二油酰磷脂酰甘油、胆固醇和吐温80 —起制备成脂质体粉末； (2)米诺膦酸脂质体固体制剂的制备将脂质体粉末和其他药用辅料混合制备米诺膦酸脂质体固体制剂。
9.根据权利要求8所述的方法，其中，步骤(2)米诺膦酸质体固体制剂的制备包括以下子步骤 (e)将米诺膦酸脂质体粉末和稀释剂、崩解剂和粘合剂混合，过筛混合均匀，加入润湿剂制备软材，过筛制剂，干燥； (f)将干颗粒和润滑剂混合均匀，过筛整粒； (g)压片，制得米诺膦酸脂质体固体制剂。
10.权利要求I所述的米诺膦酸脂质体及权利要求5所述的米诺膦酸脂质体固体制剂在制备用于治疗骨质疏松的药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种米诺膦酸脂质体固体制剂及其制法，通过将活性成分米诺膦酸和特定的组合的大豆卵磷脂、二油酰磷脂酰甘油、胆固醇、吐温80制备成脂质体，极大提高了药物的稳定性、溶出度和生物利用度，而且作用平稳持久，疗效显著。本发明制剂提高了制剂的产品质量，减少了毒副作用。
文档编号A61K31/675GK102626387SQ20121011823
公开日2012年8月8日 申请日期2012年4月19日 优先权日2012年4月19日
发明者曹丽梅, 王明 申请人:海南永田药物研究院有限公司