专利名称：增加骨密度的药物组合物或保健品及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种药物组合物或保健品，尤其涉及一种具有增加骨密度功效的药物组合物或保健品，本发明还涉及该药物组合物或保健品的制备方法，属于保健食品领域。
背景技术：
骨质疏松是一种以骨量低下，骨微结构损坏，导致骨脆性增加，易发生骨折为特征的全身性骨病。2001年美国国立卫生院提出骨质疏松症是以骨强度下降、骨折风险性增加 为特征的骨骼系统疾病，骨强度反应骨骼的两个主要方面，即骨密度和股质量。随着世界人口的不断老龄化，骨密度降低人群数量增多，骨质疏松症发生率升高，成为了全球性的卫生问题。骨密度降低导致的骨质疏松严重影响了中老年人的身体健康和生活品质，并且呈现发生率逐年上升，发生年龄降低的趋势。骨质疏松发生率和危害性大，除了给个人带来严重的身体和心理伤害外，由此产生的巨额的药物和手术治疗费用，也带来了沉重的经济和社会负担。因此如何有效增加骨密度，预防骨质疏松症已经成为人们广泛关注的问题。骨密度是单位体积的骨矿物质含量，钙与磷是骨矿物质的主要成分，他们在骨骼中沉积的越多，骨密度越大，骨骼就越结实。骨在一生中不断地进行着骨重建，旧骨被吸收，新骨不断形成。从儿童时期到35岁左右骨的形成大于骨吸收，骨量持续增加，在30 40岁，骨的致密与坚硬程度达到最高限度，骨骼达到峰值程度之后，随年龄增长骨质流失，导致骨密度降低。骨密度降低早期不会引起任何症状，往往容易被人们所忽视，一旦骨密度降低到临界值以下，就会引起骨质疏松，出现骨骼疼痛、骨折、身高变矮等表现。骨密度降低者就是骨质疏松的潜在人群。随着世界人口的不断老龄化，骨质疏松已成为全球性的卫生问题，根据世界卫生组织的对股骨颈密度判断，白种人女性75岁时将有30%可诊断为骨质疏松。美国目前已有1000万骨质疏松患者和1800万可能发展为骨质疏松的低骨量患者。在中国，情况也不容乐观，中国目前是世界上老年人口绝对数量最多的国家，骨质疏松发生随年龄递增，60岁以上人群22. 6 %，超过80岁人群发生率达50 %。由以上统计数据可见，骨质疏松严重的威胁着中老年人的健康。有关专家提醒，骨质疏松症是可以预防的，提早采取措施增加骨密度，预防骨质流失，使骨质疏松不发生或发生的较轻微，将极大的有利于中老年人的身体健康。临床上抗骨质疏松的药物有多种，其主要作用机制也有所不同。或以抑制骨吸收为主、或以促进骨形成为主，也有一些多重作用机制的药物。临床用药的使用者多为已经患有骨质疏松症，使用剂量和疗程需按患者情况而定。国内已有数种治疗骨质疏松的中成药，多数有缓解症状、减轻骨痛的疗效。中药关于改善骨密度、降低骨折风险的大型临床研究尚缺乏，长期疗效和安全性需要进一步研究。迄今为止，具有“增加骨密度功能”的保健食品大体分为两类。一类是含钙的、通过直接补充钙质而达到增加骨密度目的的保健食品；另一类是不含钙或者不以补钙为目的，而是通过调整内分泌而促进钙的吸收从而达到增加骨密度这一目的的保健食品。这两类具有增加骨密度功能的保健食品在市场上取得了较好的反响同时也占据了一定的份额。相对于日益庞大的适应人群数量，具有增加骨密度功能的保健食品市场还远未饱和。缺乏一种在补充钙、镁矿物质的同时促进其吸收和在骨骼中的沉积，同时还保护软骨和骨基质的健康，从多方面起到增加骨密度作用的药物组合物或保健品。
发明内容
本发明目的是提供一种具有增加骨密度功效的药物组合物或保健品。本发明的另外一个目的是提供该药物组合物或保健品的制备方法。本发明目的是通过以下技术方案实现的。本发明目的是提供一种具有增加骨密度功效的药物组合物或保健品，该药物组合 物主要由以下重量份的各组分组成碳酸钙210-390份、D-氨基葡萄糖盐酸盐110-150份、硫酸软骨素110-150份、碳酸镁100-135份、胶原蛋白60-70份、微晶纤维素165-290份、羧甲基淀粉钠35-65份、聚维酮K30为20-40份、硬脂酸镁1_6份。为了达到更好的治疗效果，优选的，各组分的质量份是碳酸钙260-320份、D-氨基葡萄糖盐酸盐125-135份、硫酸软骨素125-135份、碳酸镁80-115份、胶原蛋白50-60份、微晶纤维素205-240份、羧甲基淀粉钠45-55份、聚维酮K30为27-33份、硬脂酸镁2_4份。更优选的，各组分的质量份是碳酸钙288份、D-氨基葡萄糖盐酸盐130份、硫酸软骨素130份、碳酸镁95份、胶原蛋白55份、微晶纤维素220份、羧甲基淀粉钠49份、聚维酮K30为30份、硬脂酸镁3份。正常骨组织是由细胞和基质构成的一种坚硬的结缔组织，细胞主要有成骨细胞、骨细胞和破骨细胞3种。成骨细胞是骨形成、骨骼发育与生长的重要细胞，负责骨基质的合成、分泌和矿化；破骨细胞是骨吸收的效应细胞；骨基质就是骨的细胞间质，由骨胶原纤维和矿物质组成，二者有机结合使骨变得坚硬而且具有一定弹性。钙是骨矿物质的重要组成成分，胶原是是构成骨基质的重要物质。随着年龄不断的增长，内分泌改变等因素导致破骨细胞活性超过成骨细胞，骨基质中骨矿成分和胶原等逐渐流失，最终使骨密度降低。本发明药物组合物或保健品基于医学对骨质疏松症机理的研究及其治疗原则，同时依据药理学研究成果，筛选出的具有不仅补充钙、镁等矿物质，同时促进其吸收和在骨骼中的沉积，还保护软骨和骨基质的健康，从而有效的增加骨密度，预防骨质疏松症发生等功能的各组分，根据医学理论组方，按照一定的重量配比制备而成。钙是骨矿物质的重要组成成分，钙摄入量不足，骨钙含量减少，骨密度自然会下降。钙是人体内含量最丰富的无机元素之一，约占人体重的I. 5% 2. 0%，其中99%存在于骨骼和牙齿中。骨骼是人体一个巨大的钙储存库，钙在骨骼中的沉淀与溶解不断进行，始终保持着动态的平衡。在这期间，人体需要从外界补充大量的钙，以骨钙的形式沉积于骨质中，特别是贮存在骨小梁中，使骨不断增长、增粗、增厚，骨密度增加，骨硬度增大。骨骼达到峰值密度以后，随年龄增长骨钙不断丢失，骨密度逐渐降低。终生足够量的钙摄入对增加骨密度有积极影响，对预防骨质疏松有一定作用。由于食物来源、饮食习惯及膳食结构等原因，我国不同年龄人群膳食钙摄入量普遍低于中国营养学会推荐的每日膳食中营养素供给量标准。在低钙饮食人群中，由于长期钙摄入不足，骨钙得不到补充，为了维持血钙的平衡，机体要动员骨钙释出，保持血钙浓度稳定，这就造成骨钙的进一步减少，骨密度逐渐下降，进一步发展至骨质疏松。碳酸钙钙源的种类很多，碳酸钙含钙量高，生物利用度较好、无副作用，是一种较好的钙源。补碳酸钙和生物钙的作用一致，均可增加废用性骨质疏松大鼠的骨密度。D-氨基葡萄糖盐酸盐D_氨基葡萄糖盐酸盐是一种从天然甲壳素中提取的氨基己糖。甲壳素是自然界中唯一带正电荷的天然可降解高分子聚合物，具有特殊的生物活性。甲壳素的重要降解产物除D-氨基葡萄糖盐酸盐外，还包括D-氨基葡萄糖硫酸盐和N-乙酰氨基葡萄糖。它们在体内完全解离，均以氨基葡萄糖形式被吸收，一旦被吸收就与最初的酸根无关，表现出相同的体内活性。现代药理研究表明，氨基葡萄糖具有增加骨密度的生理功倉泛。骨骼是由呈网状纤维蛋白质胶原与钙盐结合形成的。骨胶原对骨骼中钙的补充、 骨骼的强度以及正常形态的保持具有重要作用。氨基葡萄糖是一种天然的氨基单糖，参与构造人体组织和细胞膜，是蛋白多糖大分子合成的中间物质，它可合成黏多糖、糖蛋白和蛋白聚糖，蛋白聚糖胶体复合物附着在基质胶原网架上，与胶原网架结构共同构成软骨和骨基质。氨基葡萄糖可以抑制损伤软骨的酶如胶原酶和磷酯酶A2，有效防止骨胶原分解，保护骨组织不被破坏。同时外源性氨基葡萄糖可刺激软骨细胞合成蛋白多糖，补充软骨基质的丢失，并可防止损伤细胞的内毒性因子的释放，从而促进软骨基质的修复和重建。氨基葡萄糖对大鼠过高的骨转换有明显的抑制作用，并能提高骨再建能力，对骨密度降低和骨质疏松有明显的对抗作用。D-氨基葡萄糖是人体骨关节中糖蛋白的天然组成成分，具有抗骨关节炎作用，而且还可抑制胶原水解酶的活性，能促使骨折愈合促进因子-骨形态发生蛋白分泌，使间充质细胞向成软骨细胞和成骨细胞转化，促进新骨的形成，从而具有增加骨密度和抗骨质疏松的作用。D-氨基葡萄糖对增加骨密度和软骨代谢有良好的作用；小鼠急性毒性实验，Ames试验、小鼠骨髓嗜多染红细胞微核试验、小鼠精子畸形试验，大鼠30d喂养试验对D-氨基葡萄糖盐酸盐的毒性进行研究，结果未显示有遗传毒性和亚急性毒性作用，具有较好的安全性。硫酸软骨素硫酸软骨素(CS)是广泛存在于人和动物结缔组织中的一种黏多糖，对骨组织有保护功能，主要分布于软骨、骨、肌腱、肌膜和血管壁中，因具有多种生物活性而得到广泛应用。药理和实验研究表明，其具有保护关节软骨、增加骨密度的功能。在美国CS和氨基葡糖已添加至食品中。硫酸软骨素具有较高的离子极性，这对于调节骨组织中各种细胞的活性影响钙离子在骨质中的沉积具有重要意义；其还可能通过增强II型胶原HiRNA表达和软骨再生，促进成骨细胞增生和新骨形成，达到增加骨密度的功能的作用。复方硫酸软骨素能提高骨矿含量和骨密度，降低骨转化率从而对大鼠骨质疏松症有改善作用。CS还能抑制蛋白水解酶和溶酶体酶，如弹性酶、N-乙酰氨基葡糖苷酶等损坏关节软骨的酶的生成，保护软骨。美国CS和氨基葡糖已添加至食品中，国外上市的以CS或CS和氨基葡糖为主要成分的制剂很多，CS与氨基葡糖长期服用，副反应发生率很低，安全性好。
碳酸镁镁是人体中维持正常生活所必需的物质之一，也是很多生化代谢过程中一个必不可少的元素。据生理学家的分析，一般成人体内大致保持20 30克的含镁量，其中70%以磷酸盐和碳酸盐形式参与骨骼和牙齿的组成，血液中的镁离子浓度为百毫升中含
3.6晕克。由于饮食结构的改变，现代人少食粗粮，导致大多数人的镁摄入量是不足的。另外工作生活压力增大、超负荷脑力劳动以及不良生活习惯(过量饮酒、咖啡等)等因素均会导致镁的流失。低镁可引起骨代谢异常，新骨生成速度减慢，骨量减少。镁有促进新骨生成和增加骨量的作用。长期获得镁的充足供给，可以使细胞组织活化，而骨骼吸收矿物质正是在细胞活化中进行的，所以它能够使骨骼健壮。不缺镁的人，骨折的发生率较低，缺镁者的骨折发生率则明显增高。骨折发生后，如及时服用镁制剂，可使骨骼再生能力增强。服用镁制剂或多食含镁丰富的食物，有延缓老人骨质损耗的效果。 镁是维持人体正常机能所必需的物质之一，可以使细胞组织活化，镁在人体还可中和有机酸对骨的危害，同时镁自身也是构成骨骼的重要矿物质，补钙同时摄入适量的镁可有效增加骨密度。胶原蛋白胶原蛋白是人体内最多，分布最广的蛋白质，主要分布在结缔组织当中，是一种与组织和器官功能有关的功能性蛋白。骨骼是由骨基质和骨矿物质构成的复杂的有机体，骨基质90%以上成分是胶原，骨矿物质的主要成分是羟基磷酸钙，骨骼的形成首先是胶原纤维互相交织形成基质网，然后钙、磷以羟基磷酸钙的形式沉积于胶原基质网的空隙中，形成骨骼。胶原蛋白是羟基磷酸钙的黏合剂，它与羟基磷酸钙共同构成了骨骼的主体，对维持骨结构的完整及骨生物力学特性非常重要。通常人的年龄超过30岁时，骨质的生成基本不变，但胶原蛋白的流失却开始加剧；当人的年龄超过50岁时，骨骼里胶原蛋白的含量仅是30岁时的一半。胶原蛋白的大量流失使得骨骼微结构发生改变，钙等矿物质不能很好沉积而大量流失。胶原蛋白是骨基质的重要组成部分，充足的胶原蛋白可以维持骨基质正常形态和微结构，增强骨的韧性，促进钙的吸收和在骨骼中的沉淀，保持骨骼健康。补充胶原蛋白具有增强体内胶原合成，促进钙、镁等矿物质吸收，增加骨骼强度，促进骨骼生长，增强骨密度的作用。本发明所需的各种原料药，规格均符合国家医药标准，可以从经营相关产品的公司或生产厂家购买得到。本发明药物组合物或保健品中加入的制剂成型所需要的辅料或载体为微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁、聚维酮K30。本发明药物组合物或保健品中加入的制剂成型所需要的辅料或载体，质量均符合《中华人民共和国药典》二部的规定及GB 16740的规定标准，可以从经营相关产品的药用辅料公司或生产厂家购买得到。本发明药物组合物或保健品中加入制剂成型所需要的辅料或载体后，按照本领域或常规制剂方法制备成任何一种临床上可接受的适宜药物制剂或保健品，例如可以是口服制剂，其中，所述的口服制剂包括但不限于片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、丸剂、口服液、糖浆剂或滴丸剂等，优选为片剂。
药理学试验结果表明，本发明药物组合物或保健品能够有效的增加骨密度。对动物无毒、副作用，服用安全。本发明药物组合物或保健品的用法与用量按片剂计算，口服一日3次，每次2片，每片含药量1.0g。
具体实施例方式以下通过实施例来进一步描述本发明，应该理解的是，这些实施例仅用于例证的目的，决不限制本发明的范围。试验材料 I、碳酸钙(购自北京维尔健康食品有限公司，由桂林凯闻红星食用化学品有限公司生产)。2、D-氨基葡萄糖盐酸盐(购自浙江澳兴生物科技有限公司)。3、硫酸软骨素(购自浙江澳兴生物科技有限公司)。:4、碳酸镁(购自北京维尔健康食品有限公司，由辽宁奥达制药有限公司生产)。5、胶原蛋白(购自北京华达杰瑞生物技术有限公司)。辅料微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁(购自成都天诚成药用辅料有限公司，由山东聊城阿华制药有限公司生产)。辅料聚维酮K30 (购自博爱新开源制药股份有限公司)。实施例I散剂的制备称取各组分碳酸钙210g、D-氨基葡萄糖盐酸盐110g、硫酸软骨素110g、碳酸镁100g、胶原蛋白60g、微晶纤维素165g、羧甲基淀粉钠35g，将上述各组分混合均匀，加入20g聚维酮K30和硬脂酸镁lg，混匀，装入袋中，即得；每袋装量为lg。实施例2颗粒剂的制备称取各组分碳酸钙390g、D-氨基葡萄糖盐酸盐150g、硫酸软骨素150g、碳酸镁135g、胶原蛋白70g、微晶纤维素290g、羧甲基淀粉钠65g、聚维酮K30为40g、硬脂酸镁6g，将上述各组分混合均匀，制成颗粒，包装，即得。实施例3片剂的制备称取各组分碳酸钙288g、D-氨基葡萄糖盐酸盐130g、硫酸软骨素130g、碳酸镁95g、胶原蛋白55g、微晶纤维素220g、羧甲基淀粉钠49g、聚维酮K30为30g、硬脂酸镁3g，混匀，压片，包装，即得。每片重lg。试验例3本发明药物组合物或保健品增加骨密度的药理学试验。I.材料和方法I. I受试物实施例3所制备的片剂，粉碎后为白色粉末，I. Og/片。I. 2实验动物及环境体重60g_80g的SPF级雄性SD大鼠50只，由长沙市开福区东创试验动物科技服务部提供，实验动物生产许可证号为SCXK(湘)2009-0012。实验动物使用许可证号为SYXK (湘)2010-0010 号。实验环境为屏障环境。实验期间实验环境温度22°C -24°C，湿度50% _56%。I. 3剂量组选择与受试物给予方式
低钙饲料配方(克％);酪蛋白10.0，黄豆粉15.0，小麦粉54.0，花生油4.0，纤维素2. O, AIN-76混合盐2. 6，AIN-76混合维生素I. O,氯化胆碱O. 2，DL-蛋氨酸O. 2，淀粉
11.O，加入CaCO3使饲料钙含量达到150mg/100g，作为低钙饲料(饲料购自北京绿恒泉营养保健食品技术开发有限公司)。实施例3所制备的片剂钙含量为11. I %。人体口服推荐剂量为每日6.0g，以每人60kg体重计算，折合剂量为O. lg/kg. bw。设受试物人体口服推荐量量的5、10、30倍作为低(O. 50g/kg. bw)、中(I. 00g/kg. bw)、高(3. 00g/kg. bw)三个剂量组,碳酸I丐对照组给予O. 83g/kg. bw剂量的碳酸 丐(相当于受试物高剂量的含I丐量)。样品配制时，低、中、高剂量分别取受试物5. 00g、10. 00g、30. OOg加1%羧甲基纤维素至100ml，碳酸钙对照组取8. 33g碳酸钙(含钙量为40 % )加I %羧甲基纤维素至100ml，分别给予受试动物灌胃，每天灌胃一次，灌胃体积为I. 0ml/100g. bw，低钙对照组予以等体积的1%羧甲基纤维素。自试验开始，各组动物均单笼饲养，喂饲低钙饲料，灌胃给予各自的受试液，饮用去离子水。共3个月。I. 4主要仪器SD-1000C骨矿物质测量仪(核工业北京地质研究院仪器中心)。I. 5实验方法I. 5. I动物生长发育指标每周称量体重和身长。I. 5. 2代谢实验给予该产品4周后，将大鼠置不锈钢代谢笼中进行三天代谢实验，收集72小时粪、尿，用EDTA滴定法测定钙含量。I. 5. 3股骨骨密度测定实验结束时，断头处死大鼠，剥离右股骨，经105°C烤箱中烤至恒重，冷却至室温后，测量股骨长度、股骨中点处和远心端的骨密度(BMD)。I. 5. 4骨钙含量的测定称量股骨的总重量后，经高温烘烤将股骨制成骨灰，用6mol/L的HCl溶解后，用EDTA滴定法测定骨钙含量。I. 6实验数据统计采用SPSS (II. 0)软件进行方差分析，结果以平均值土标准差表示(I土S)。I. 7结果判定给予受试物组的骨钙含量或骨密度显著高于低钙对照组，且与相同剂量碳酸钙对照组相比没有显著差异，钙的吸收率不低于碳酸钙对照组，可判定该受试物具有增加骨密度的作用。2 结果2. I受试物对大鼠体重的影响表I受试物对大鼠体重的影响
权利要求
1.一种具有增加骨密度功效的药物组合物或保健品，该药物组合物由以下重量份的各组分组成碳酸钙210-390份、D-氨基葡萄糖盐酸盐110-150份、硫酸软骨素110-150份、碳酸镁100-135份、胶原蛋白60-70份、微晶纤维素165-290份、羧甲基淀粉钠35-65份、聚维酮K30为20-40份、硬脂酸镁1-6份。
2.按照权利要求I的药物组合物或保健品，其特征在于，各组分的重量份是碳酸钙260-320份、D-氨基葡萄糖盐酸盐125-135份、硫酸软骨素125-135份、碳酸镁80-115份、胶原蛋白50-60份、微晶纤维素205-240份、羧甲基淀粉钠45-55份、聚维酮K30为27-33份、硬脂酸镁2-4份。
3.按照权利要求2药物组合物或保健品，其特征在于，各组分的重量份是碳酸钙288份、D-氨基葡萄糖盐酸盐130份、硫酸软骨素130份、碳酸镁95份、胶原蛋白55份、微晶纤维素220份、羧甲基淀粉钠49份、聚维酮K30为30份、硬脂酸镁3份。
4.权利要求1-3所述任何一种的药物组合物或保健品，其特征在于加入制剂成型所需要的辅料或载体后，按照本领域常规制剂方法制备成任何一种临床上可接受的适宜药物制剂或保健品。
5.按照权利要求4的药物组合物或保健品，其特征在于所述的药物制剂是片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、丸剂、口服液或糖浆剂。
6.按照权利要求5的药物组合物或保健品，其特征在于所述的药物制剂是片剂。
7.权利要求1-3所述任何一种的药物组合物或保健品在制备具有增加骨密度功效的药物或保健品的用途。
全文摘要
本发明公开了一种具有增加骨密度功效的药物组合物或保健品，该药物组合物由以下重量份的各组分组成碳酸钙210-390份、D-氨基葡萄糖盐酸盐110-150份、硫酸软骨素110-150份、碳酸镁100-135份、胶原蛋白60-70份、微晶纤维素165-290份、羧甲基淀粉钠35-65份、聚维酮K30为20-40份、硬脂酸镁1-6份。本发明药物组合物加入制剂成型所需要的辅料或载体后，按照本领域常规制剂方法制备成任何一种临床上可接受的适宜药物制剂或保健品。药理学试验结果表明，本发明药物组合或保健品能够有效的增加骨密度，对动物无毒、副作用，服用安全。
文档编号A61K31/737GK102949710SQ20121013846
公开日2013年3月6日 申请日期2012年5月8日 优先权日2012年5月8日
发明者王志文 申请人:北京润康普瑞生物技术有限公司