含1，4-苯并二噁烷的1，2，4-三氮唑类衍生物及其制法与其抗菌活性的制作方法
【专利摘要】一类含1，4-苯并二噁烷的1，2，4-三氮唑类衍生物，具有如下通式：式中R为：本发明的含1，4-苯并二噁烷的1，2，4-三氮唑类衍生物对枯草芽孢杆菌(B.subtilis)、金黄色葡萄球菌(S.aureus)、大肠杆菌(E.coli)、铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)有明显的抑制作用，因此本发明的含1，4-苯并二噁烷的1，2，4-三氮唑类衍生物可以在制备抗菌药物中应用。本发明公开了其制法。
【专利说明】含1，4-苯并二噁烷的1，2，4-三氮唑类衍生物及其制法与其抗菌活性
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及一类新型含I，4-苯并二噁烷的I，2，4-三氮唑类衍生物及其制备方法与作为抗菌药物的用途。
【背景技术】
[0002]过去的几十年中，多药耐药微生物的问题在全球已经达到令人震惊的程度。因此，寻找高效、低副作用的抗微生物感染的新药物成为一个重要和迫切的任务。
[0003]1,4-苯并二噁烷衍生物是许多药物和天然产物中常见的结构单元，并且有着重要的生物活性，它们可以作为临床医疗阻滞剂，在抗高血压、抗高血糖等疗法中扮演着日益重要的角色。并且近年来，有文献报道，1，4_苯并二噁烷衍生物具有一定的抗菌、抗炎、抗肿瘤的活性。
[0004]三氮唑是生产酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑、沙排康唑等抗真菌药物的重要中间体，由于该类药物具有抗菌谱广、抗真菌活性好、吸收好，尤其适于口服吸收等特点，因此在临床上被广泛使用。因此，对1，4_苯并二噁烷结构进行修饰，形成含1，4_苯并二噁烷的1，2，4-三氮唑结构，能增强其抗菌活性。
【发明内容】
[0005]本发明的目的是提供一类新型的含I，4-苯并二噁烷的I，2，4-三氮唑类衍生物及其制备方法和用途。本发明的技术方案如下:
[0006]一类新型的含1，4-苯并二噁烷的1，2，4-三氮唑类衍生物，它具有如下通式:
[0007]
【权利要求】
1.含1，4-苯并二噁烷的1，2，4-三氮唑类衍生物，其特征是它有如下通式:
2.一种制备权利要求1所述的含1，4_苯并二噁烷的1，2，4_三氮唑类衍生物的方法，其特征是它由下列步骤组成: 步骤1.于50ml乙醇中加入IOg I，4-苯并二噁烷-5-羧酸溶解，缓慢滴入3ml浓硫酸，80°C回流，反应10h。反应结束后，蒸干溶剂，加入20ml乙酸乙酯，饱和氯化钠洗涤3次，无水硫酸钠干燥，快速柱层析，得无色透明油状液体1，4_苯并二噁烷-5-羧酸乙酯。 步骤2.用20ml乙醇溶解1，4-苯并二噁烷_5_羧酸乙酯，然后加入水合肼(85% )30ml，80°C回流，反应24h。反应结束后，冷却至室温后大量白色固体析出，饱和氯化钠溶液洗涤3次，乙醇洗涤3次除去水合肼，在乙醇中重结晶得白色针状固体，过滤，干燥，得1，4_苯并二噁烷-5-羧酸酰肼6g。 步骤3:1.6g KOH溶于20ml乙醇，加入6g上步得到的酰肼，冰浴搅拌，加入2ml CS2，冰浴反应15h。反应结束后，无水乙醚稀释，抽滤，得白色钾盐6.4g。然后将得到的盐溶于IOml水，加入30ml水合肼(85% )，回流6_7h。反应结束后，冷却至室温，100ml水稀释，盐酸调PH至无固体析出。抽滤，水洗，乙醇重结晶得1，4_苯并二噁烷-5-羧酸三氮唑3.6g。 步骤4:用IOml乙醇溶解步骤3所得三氮唑，然后加入几滴冰醋酸，再向反应液中加入等摩尔量的苯甲醛，80°C回流，反应12h。反应结束后，冷却至室温，有大量白色或黄色固体析出，过滤得到产物粗品，将粗品用乙醇重结晶，得到产物，含I，4-苯并二噁烷的I，2，4-三氮唑类衍生物。
3.根据权利要求1所述的含I，4-苯并二噁烷的I，2，4-三氮唑类衍生物在制备抗菌药物中的应 用。
【文档编号】A61P31/04GK103664910SQ201210339509
【公开日】2014年3月26日 申请日期:2012年9月14日 优先权日:2012年9月14日
【发明者】朱海亮, 文晴, 汤剑锋, 王晓亮, 张雁滨, 杨雨顺 申请人:南京大学