二醇二氮烯鎓衍生物的制作方法
【专利摘要】具有结构(I)的化合物(I)其可用于治疗高血压、肺动脉高压、充血性心力衰竭、由过度水潴留引起的病症、心血管疾病、糖尿病、氧化应激、内皮功能障碍、硬化、先兆子痫、骨质疏松症或肾病。
【专利说明】二醇二氮烯鐺衍生物
[0001]发明背景
W009103875描述了指定式的二醇二氮烯鐵类(diazeniumdiolate) 二氢卩引哚衍生物，其用于治疗高血压和心血管疾病。W007144512描述了指定式的二醇二氮烯鎗类四唑-联苯衍生物，其用于治疗高血压和心血管疾病。US 2005137191描述了硝酸酯化合物，例如，1，2- 二氯-4-(2-甲基-丁基二硫烷基)_苯，其可用于预防或减轻与老化、脓毒性休克、溃疡、胃炎、溃疡性结肠炎和克罗恩氏病关联的组织和/或细胞损伤。US 2005065194描述了使用内皮基因分化受:体调节剂诸如1-(2-乙氧苯基)-3-(羟基苯基氨基)-吡咯烧-2，5-二酮来调节由受体介导的生物活性(诸如由溶血磷脂酸刺激的细胞增殖(其引起卵巢癌及其它形式癌症))；和治疗病症诸如癌症、心血管疾病、局部缺血和动脉粥样硬化。WO 9746521描述了脂族硝酸酯，其可用于治疗神经病况，尤其是帕金森病、阿尔茨海默病和亨廷顿舞蹈病。WO 2009/0094242描述了血管紧张素II受体拮抗剂，其用包括1_(N-叔丁基甲基氨基)二氮烯-1-鐵-1，2-二醇化物的化合物进行制备。Saavedra等人Med.Chem., 1996,39, 4361-4365，描述了用于用一氧化氮供体将抗血栓形成和血管舒张活性局部化的方法。
[0002]尽管二醇二氮烯鎗对于通过使用脉波分析的径向张力测定法间接和非侵入性派生的中心血压的构成具有显著影响，但是存在某些生理状况，在这些生理状况下，已知二醇二氮烯鎗释放少量作为副产物的相应的N-亚硝胺。
[0003]本发明涉及新的二醇二氮烯鎗衍生物，其用作抗高血压药。
[0004]本发明概述
本发明包括二醇二氮烯鎗衍生物，包括这些形式的各种药学上可接受的盐和水合物，和包含二醇二氮烯鎗衍生物的药物制剂。所述衍生物可用作治疗高血压的血管扩张剂和用作这样的化合物的组分。所述化合物通过释放一氧化氮而有利地控制高血压，且没有形成致癌的N-亚硝胺。
[0005]本发明还包括用于治疗高血压、肺动脉高压、充血性心力衰竭、由过度水潴留引起的病症、心血管疾病、糖尿病、氧化应激、内皮功能障碍、硬化、先兆子痫、骨质疏松症或肾病的方法，该方法包括向患有这种病症或处于患有这种病症的风险中的患者施用本发明的化合物。
[0006]本发明的详述和优选实施方案 本发明是式I的化合物:
【权利要求】
1.式I的化合物:
2.权利要求1的化合物，其中: R1、R2和R3独立地是-C^6烷基；且 R4 是-CV6 烷基或-CH2CH=CH2 ； 其中烷基未被取代或独立地在任何碳原子上被-OH或-C6H5取代。
3.权利要求1的化合物，其具有式Ia，所述式Ia为
4.权利要求1的化合物，其中R4是被-OH或-C6H5取代的CV2烷基。
5.权利要求1的化合物，其中R4是未被取代的C3_6烷基。
6.权利要求1的化合物，其中R4是—CH2C6H5'-CH2CH2C6H5'
-CH2CH2OH' -CH2CH=CH2' -CH2CH2CH3' -CH2CH2CH2CH3' -CH2CH2CH (CH3) 2 或-CH2CH2C (CH3) 3。
7.权利要求1的化合物，其为 1- {N-叔丁基-N-丙基氛基)二氣稀_1_鐵_1，2- 二醇化物纳盐， 1- {N-叔丁基-N-稀丙基氛基)二氣稀_1_鐵_1，2- 二醇化物纳盐， 1-DV-叔丁基-Ar-(2’ -羟基乙基)氛基]二氣稀_1_鐵_1，2- 二醇化物纳盐， 1- {N-叔丁基-N-苄基氛基)二氣稀_1_鐵_1，2- 二醇化物纳盐， 1- {N-叔丁基-N- 丁基氛基)二氣稀-1-鐵_1，2- 二醇化物纳盐， 1-[Λ"-叔丁基-Ar-(3’ -甲基丁基)氨基]二氮烯_1-鐵-1，2- 二醇化物钠盐， 1-[Λ"-叔丁基-Ar-(3’, 3’ - 二甲基丁基)氨基]二氮烯_1-鐵-1，2- 二醇化物钠盐，或1-[N-叔丁基-Ar-(2’ -苯基乙基)氛基]二氣稀-1-鐵-1，2- 二醇化物纳盐。
8.权利要求1的化合物，其中阳离子是钠或钾。
9.权利要求1的化合物，其中阳离子是钠。
10.用于治疗患者中的高血压的方法，其包括向所述患者施用式I的化合物:
11.权利要求11的方法，其中所述化合物是式Ia的化合物
12.权利要求10的方法，其中R4是被-OH或-C6H5取代的CV2烷基。
13.权利要求10的方法，其中R4是未被取代的C3_6烷基。
14.权利要求10 的方法，其中 R4 是-CH2C6H5、-CH2CH2C6H5、-CH2CH2OH、-CH2CH=CH2、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH (CH3) 2 或-CH2CH2C (CH3) 3。
15.权利要求10的方法，其中所述化合物是 1- {N-叔丁基-N-丙基氛基)二氣稀_1_鐵_1，2- 二醇化物纳盐， 1- {N-叔丁基-N-稀丙基氛基)二氣稀_1_鐵_1，2- 二醇化物纳盐， 1-DV-叔丁基-Ar-(2’ -羟基乙基)氛基]二氣稀_1_鐵_1，2- 二醇化物纳盐， 1- {N-叔丁基-N-苄基氛基)二氣稀_1_鐵_1，2- 二醇化物纳盐， 1- {N-叔丁基-N- 丁基氛基)二氣稀-1-鐵_1，2- 二醇化物纳盐， 1-[Λ"-叔丁基-Ar-(3’ -甲基丁基)氨基]二氮烯_1-鐵-1，2- 二醇化物钠盐， 1-[Λ"-叔丁基-Ar-(3’, 3’ - 二甲基丁基)氨基]二氮烯_1-鐵-1，2- 二醇化物钠盐，或 1-DV-叔丁基-Ar-(2’ -苯基乙基)氛基]二氣稀-1-鐵-1，2- 二醇化物纳盐。
16.权利要求10的方法，其中阳离子是钠或钾。
17.权利要求10的方法，其中阳离子是钠。
18.药物组合物，其包含权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
19.药物组合物，其包含权利要求7的化合物和药学上可接受的载体。
20.药物组合物，其 包含权利要求7的化合物、利尿剂和药学上可接受的载体。
【文档编号】A61K31/04GK103476744SQ201280005873
【公开日】2013年12月25日 申请日期:2012年1月12日 优先权日:2011年1月19日
【发明者】A.阿利, M.M-C.罗, E.梅茨格尔, S.K.沙, J.德卢雷菲焦 申请人:默沙东公司