抗-cd19类美登素免疫缀合物抗体在治疗b-细胞恶性肿瘤症状中的用途
【专利摘要】抗-CD19类美登素免疫缀合物用于治疗B-细胞恶性肿瘤症状，特别是非何杰金氏淋巴瘤。
【专利说明】抗-CD19类美登素免疫缀合物抗体在治疗B-细胞恶性肿瘤症状中的用途
[0001]本发明涉及抗-⑶19类美登素(maytansinoid)免疫缀合物在治疗B-细胞恶性肿瘤症状中的用途。
[0002]B细胞表达的细胞表面分子及其恶性对应物(counterpart)是免疫疗法的重要靶标。
[0003]CD19是B淋巴细胞谱系最早的分化抗原，其在大多数B细胞中表达，但在浆细胞、干细胞中或在正常骨髓谱系中未检测到。[0004]因此，⑶19在来自所有B细胞来源的瘤(B细胞非何杰金氏淋巴瘤、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病)的肿瘤细胞中表达,除了骨髓瘤。
[0005]B-细胞非何杰金氏淋巴瘤(B-NHL)是美国第五大最常见的恶性肿瘤，而且发病率持续增长，尤其在老年患者中。尽管患有血液恶性肿瘤的患者在过去十年期间已从使用常规药物疗法的治疗优化中受益，但大部分患者仍死于他们的疾病，并且药物疗法仍有高毒性。因此，未来对开发新的疗法以提高淋巴瘤患者的存活率和生活质量的努力必须包括特异性靶向癌细胞并且显示改进的安全性和功效的策略。
[0006]HuB4-DM4是由特异性靶向⑶19抗原的人源化IgGl单克隆抗体huB4构成的抗体药物缀合物，huB4通过二硫键与类美登素衍生物DM4 (—种有效的微管蛋白抑制剂)缀合。HuB4-DM4缀合物SAR3419的结构在图1中公开，而且抗体的重链和轻链的序列在所附的序列表中列出，所述轻链具有SEQ ID N0.7所示的序列，所述重链具有SEQ ID N0.8所示的序列。
[0007]在与⑶19抗原结合后，HuB4-DM4缀合物经过内化和细胞内释放DM4。
[0008]在首次用于人体的研究TED6828中，测试了 7个剂量水平(10 mg/m2-270 mg/m2)的HuB4-DM4缀合物SAR3419，将该缀合物每3周一次持续6个周期(N=39) IV给予具有难治性/复发性⑶19+NHL的患者。最大耐受剂量(MTD)是每3周160 mg/m2。剂量限制性毒性是可逆的角膜毒性。最常见的药物相关毒性是眼睛的(所有等级)，其在43.5%的患者中观察到，其中15.4%是3级/4级。主要由与角膜上皮上的微囊沉积有关的视力模糊组成的毒性(角膜毒性)在所有病例中是可逆的。
[0009]该试验的初步结果已发表在ASH 2009 (Younes等人ASH ANNUAL MeetingAbstracts, 2009，114 (22): 585)的摘要中。
[0010]目前已发现，有可能减轻毒性、特别是眼睛毒性，其由通过使用另一剂量方案给予HuB4-DM4缀合物的HuB4-DM4缀合物治疗引起。
[0011]此外还显示，缀合物SAR3419允许治疗具有B-细胞非何杰金氏淋巴瘤、特别是扩散性大B-细胞淋巴瘤(DLBCL)的患者。
[0012]本发明涉及本文公开的方法、组合物和制品(article)。
[0013]一方面，本发明提供在需要治疗的患者中治疗CD19+ B-细胞恶性肿瘤症状的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的抗-CD19类美登素免疫缀合物。
[0014]在一个具体的实施方案中，所述方法包括用减轻由治疗引起的眼睛毒性的剂量方案，给予所述患者治疗有效量的抗-CD19类美登素免疫缀合物。
[0015]在一个实施方案中，该毒性由用HUB4-DM4缀合物的治疗引起。
[0016]在该方法另一具体的实施方案中，与眼睛相关的不良事件(所有等级)的发生率低于40%。
[0017]在该方法另一具体的实施方案中，3或4级与眼睛相关的不良事件的发生率低于13%。
[0018]该方法是安全和有效的。
[0019]尽管本发明主要涉及在需要治疗的患者中治疗⑶19+ B-细胞恶性肿瘤症状，但无论细胞内CD19表达水平如何，亦可治疗B-细胞恶性肿瘤症状。
[0020]因此，另一方面本发明提供在需要治疗的患者中治疗B-细胞恶性肿瘤症状的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的抗-CD19类美登素免疫缀合物。
[0021]这些治疗的方法可包括给予患者约55 mg/m2初始剂量的抗-⑶19类美登素免疫缀合物的步骤，以及给予患者多次约55 mg/m2后续剂量的抗-CD19类美登素免疫缀合物的步骤，其中后续剂量在时间上彼此分开约I周。
[0022]在本方法的一个具体实施方案中，给予初始剂量后，接着给予至少6次在时间上彼此分开约I周的剂量。在另一实施方案中，初始剂量后，接着给予至少7次或8次在时间上彼此分开约I周的剂量。
[0023]在本方法另一具体的实施方案中，给予初始剂量，接着给予6-14次在时间上彼此分开约I周的剂量。在另一实施方案中，给予初始剂量后，接着给予7-13次剂量或8-12次剂量。
[0024]因此，在该具体的实施方案中，所述方法包括以下步骤:
给予患者约55 mg/m2初始剂量的抗-CD19类美登素免疫缀合物；和给予患者至少6次约55 mg/m2后续剂量的抗-CD19美登素免疫缀合物，所述后续剂量在时间上彼此分开约I周。
[0025]该治疗方法可包括以下进一步的步骤:给予约55 mg/m2后续剂量的抗-CD19类美登素免疫缀合物，其中所述剂量在时间上彼此分开约2周。
[0026]在本方法该具体的实施方案中，给予初始剂量后，接着给予至少3次在时间上彼此分开约I周的剂量，然后给予至少3次在时间上彼此分开约2周的剂量。在本申请中，该实施方案通常称为每周I次/每两周I次(2 weekly)或qw/q2w,或者甚至称为最佳计划(optimized schedule)。
[0027]因此，在该具体的实施方案中，所述方法包括以下步骤:
给予患者约55 mg/m2初始剂量的抗-CD19类美登素免疫缀合物；
给予患者至少3次在时间上彼此分开约I周的约55 mg/m2后继剂量的抗-⑶19类美登素免疫缀合物；和
给予患者至少3次在时间上彼此分开约2周的约55 mg/m2后继剂量的抗-⑶19类美登素免疫缀合物。
[0028]⑶19+ B-细胞恶性肿瘤定义为表达⑶19细胞表面抗原的任何恶性肿瘤。
[0029]所述⑶19+ B-细胞恶性肿瘤症状可以是白血病症状例如急性成淋巴细胞性白血病(ALL)症状或淋巴瘤症状例如非何杰金氏淋巴瘤(NHL)症状。[0030]非何杰金氏淋巴瘤症状可以是扩散性大B-细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)或沃尔登斯特伦巨球蛋白血症(Waldenstr5m macroglobulinemia, WM)。
[0031]在本方法的一个具体的实施方案中，所述非何杰金氏淋巴瘤症状是复发性或难治性B-细胞非何杰金氏淋巴瘤。
[0032]在本方法的另一具体的实施方案中，所述非何杰金氏淋巴瘤症状是表达⑶19的B-细胞非何杰金氏淋巴瘤。
[0033]在本方法的另一具体的实施方案中，已针对非何杰金氏淋巴瘤症状治疗所述患者。特别是所述患者可能经过失败的疗法，特别是化学疗法或利妥昔单抗疗法。
[0034]在本方法的另一具体的实施方案中，所述非何杰金氏淋巴瘤症状是利妥昔单抗抗性疾病。
[0035]在本方法的另一具体的实施方案中，所述患者接受过自体或同种异体干细胞移植。
[0036]在本方法的一个具体的实施方案中，所述抗-CD19类美登素免疫缀合物包含与CD19抗原特异性结合的抗体，所述抗体与DM4缀合。
[0037]与⑶19抗原特异性结合的抗体可通过可裂解的接头(特别是4- (2-吡啶基二硫)丁酸N-琥珀酰亚胺酯(STOB)接头)与DM4缀合。
[0038]在本方法的一个具体的实施方案中，抗-CD19类美登素免疫缀合物包含与CD19抗原特异性结合的抗体，所述抗体通过SPDB与DM4缀合，其中约3.5个DM4分子通过SPDB接头与每个huB4分子结合。
[0039]在一个具体的实施方案中，抗-CD19类美登素免疫缀合物具有下式:
[0040]在一个实施方案中，所述抗体包含6个互补决定区(⑶R)，所述⑶R具有SEQ ID NO1-6所示的序列。
[0041]在另一实施方案中，抗体包含轻链，其中所述轻链的序列与SEQ ID N0.7所示序列具有至少60%、至少75%、至少85%、至少95%或至少99%的同一性。
[0042]在又一实施方案中，抗体包含重链，其中所述重链的序列与SEQ ID N0.8所示序列具有至少60%、至少75%、至少85%、至少95%或至少99%的同一性。
[0043]在另一实施方案中，本发明的抗体是Roguska等人{Proc.Natl.Acad.Sc1.USA, 91: 969-973，1994)所述的人源化抗体huB4。本发明的抗体huB4包含轻链和重链，所述轻链具有SEQ ID N0.7所示的序列，并且所述重链具有SEQ ID N0.8所示的序列。在一个具体的实施方案中，所述缀合物是HuB4-DM4缀合物。
[0044]—方面，本发明提供抗-CD19类美登素免疫缀合物，其用于使用包括以下步骤的方法来治疗诊断为具有CD19+ B-细胞恶性肿瘤症状的人类患者:给予患者约55 mg/m2初始剂量的抗-CD19类美登素免疫缀合物；和给予患者多次约55 mg/m2后续剂量的抗-CD19类美登素免疫缀合物，其中所述后续剂量在时间上彼此分开I周。
[0045]一方面，本发明提供抗-CD19类美登素免疫缀合物，其用于使用包括以下步骤的方法来治疗诊断为具有CD19+ B-细胞恶性肿瘤症状的人类患者:给予患者约55 mg/m2初始剂量的抗-CD19类美登素免疫缀合物；然后给予患者多次约55 mg/m2后续剂量的抗-CD19类美登素免疫缀合物，所述后续剂量在时间上彼此分开I周；并且在进一步的步骤中给予多次约55 mg/m2后续剂量的抗-CD19类美登素免疫缀合物，所述后续剂量在时间上彼此分开2周。
[0046]另一方面，本发明提供制品，其包含: 包装材料；
抗-CD19类美登素免疫缀合物；和
包含在所述包装材料内的标签或包装说明书(package insert),其指示将所述抗-CD19类美登素免疫缀合物按以下给予患者:约55 mg/m2的初始剂量，和多次约55 mg/m2的量的后续剂量，所述后续剂量在时间上彼此分开I周。
[0047]另一方面，本发明提供制品，其包含:
包装材料；
抗-CD19类美登素免疫缀合物；和
包含在所述包装材料内的标签或包装说明书，其指示将所述抗-⑶19类美登素免疫缀合物按以下给予患者:约55 mg/m2的初始剂量，然后多次约55 mg/m2的量的后续剂量(所述后续剂量在时间上彼此分开I周)，然后多次约55 mg/m2的量的后续剂量(所述后续剂量在时间上彼此分开2周)。
[0048]一方面，本发明提供制品，其包含:
包装材料；
抗-CD19类美登素免疫缀合物；和
包含在所述包装材料内的标签或包装说明书，其指示将所述抗-⑶19类美登素免疫缀合物以约55 mg/m2的剂量给予患者，以使毒性(例如晚期毒性和累积毒性)风险、特别是眼睛毒性风险最小。
[0049]这样的包装材料指示将所述抗-⑶19类美登素免疫缀合物以约55 mg/m2的剂量(4次在时间上彼此分开I周的剂量，然后4次在时间上彼此分开2周的后续剂量)给予患者以限制药物蓄积，所述蓄积被认为(至少部分认为)是毒性(例如角膜毒性、末梢感觉神经病和感觉异常)累积或所述毒性的严重性增加的原因。
[0050]在一个具体的实施方案中，包含在所述包装材料中的标签或包装说明书指示，眼睛相关不良事件(所有级别)的发生率低于40%、30%或25%。
[0051]在一个具体的实施方案中，包含在所述包装材料中的标签或包装说明书指示，眼睛相关不良事件(3级/4级)的发生率低于13%、10%或5%。
[0052]眼睛毒性的特征在于患者中所观察到的眼睛病症。[0053]眼睛病症在由U.S.DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES 于 2009 年 5 月28日出版的题目为“不良事件的通用技术标准(CTCAE) ”的文献(3.0版)中定义，本领域技术人员可参考该文献。
[0054]按照该文献，眼睛病症根据不良事件(AE)进行分类，所述AE根据它们的严重性分级。
[0055]基于该通用准则，CTCAE显示I级至5级，对每个AE的严重性具有独特临床描述: I级轻微；无症状或轻微症状；仅临床或诊断观察；无需干预。
[0056]2级中等；需要最小限度、局部或非入侵干预；限制性合适年龄的工具性日常生活活动(ADL)。
[0057]3级严重或医学上明显但不立即威胁生命；需要住院或延长住院；丧失能力；限制性自身护理ADL。
[0058]4级威胁生命的后果；需要紧急干预。
[0059]5级与AE相关的死亡。
[0060]抗-CD19类美 登素免疫缀合物可在药物组合物中给予，所述药物组合物包含: 有效量的抗-CD19类美登素免疫缀合物；和
药学上可接受的载体，其可以是惰性的或具有生理学活性。
[0061]本文所用的“药学上可接受的载体”包括任何以及所有的溶剂、分散介质、包衣、抗细菌和抗真菌剂等等，它们是生理学上相容的。合适的载体、稀释液和/或赋形剂的实例包括以下的一种或多种:水、盐水、磷酸盐缓冲盐水、葡萄糖、甘油、乙醇等及其组合。在许多情况下，优选在组合物中包含等渗剂，例如糖、多元醇或氯化钠。具体而言，合适载体的相关实例包括:(I) Dulbecco磷酸盐缓冲盐水，ρΗ^7.4,包含或不包含约I mg/ml至25 mg/ml人血清白蛋白；(2) 0.9%盐水(0.9% w/v氯化钠(NaCl));和(3) 5% (w/v)葡萄糖；并且还可包含抗氧化剂例如色胺和稳定剂例如Tween 20。
[0062]在另一实施方案中，抗-CD19类美登素免疫缀合物经静脉内给予。然而可使用其他胃肠外给予方式:即，肌内、腹膜内或皮下。
[0063]当抗-CD19类美登素免疫缀合物经静脉内给予时，其可以推注给予或在一段时间内持续输注给予，所述时间通常包括在10分钟和4小时之间。
[0064]在另一实施方案中，它们通过肌内、皮下、关节内、滑膜内、瘤内、瘤周围、病灶内或病灶周围途径注射，以产生局部和全身治疗效果。它们还可通过喷雾给予。
[0065]抗-⑶19类美登素免疫缀合物可以多种形式给予。这些形式包括例如液体、半固体和固体剂型，但所述形式依赖于预期的给药方式和治疗应用。典型的组合物为可注射或输注的溶液形式。
[0066]用于胃肠外给予的无菌组合物可通过以下制备:将所需量的抗-⑶19类美登素免疫缀合物掺入到合适的溶剂中，然后通过微量过滤进行灭菌。作为溶剂或溶媒，可使用水、盐水、磷酸盐缓冲盐水、葡萄糖、甘油、乙醇等以及其组合。在许多情况下，在组合物中优选包含等渗剂例如糖、多元醇或氯化钠。这些组合物还可包含辅剂，特别是湿润剂、等渗剂、乳化剂、分散剂和稳定剂。用于胃肠外给予的无菌组合物还可制备成无菌固体组合物的形式，其可在使用时溶解于无菌水或任何其他可注射的无菌介质。
[0067]抗-CD19类美登素免疫缀合物可与所治疗的具体病症必需的另外治疗剂例如化学治疗剂一起给予。优选地，抗-CD19类美登素免疫缀合物和补充的活性剂具有互补的活性，其并没有不利的互相影响。
[0068]这样的化学治疗剂可同时、半同时、单独或隔开一段时间给予，以获得共给予的最大功效；对于每次给予，有可能改变其持续时间，从快速给予变成持续灌注。
[0069]本领域技术人员可具体参考EP1651162以实施本发明。
[0070]附图
图1:HuB4-DM4缀合物SAR3419的结构。
[0071]图2:根据剂量水平的治疗应答。
[0072]图3:根据组织学的治疗应答。
[0073]图4:在MTD下随时间的肿瘤缩小。[0074]下文的实施例阐明按本发明的组合。
[0075]实施例1:在具有复发性/难治性⑶19-阳性B-细胞非何杰金氏淋巴瘤的患者中每周一次给予的HuB4-DM4缀合物(研究TED6829)
研究目的
主要:
当作为单一剂每周一次IV给予具有复发性或难治性B-细胞NHL的患者时，根据所观察到的剂量限制毒性(DLT)，确定SAR3419的最大耐受剂量(MTD)。
[0076]次要:
表征SAR3419的整体安全性概况 评估SAR3419的药代动力学(PK)概况 进行药效学(PD)评估 评估SAR3419的潜在免疫原性 评估抗淋巴瘤活性的初步证据。
[0077]方法 研究设计
招募具有表达CD19抗原的难治性或复发性B-细胞NHL的成年患者。
[0078]剂量递增(escalation)基于3+3设计中的安全性。
[0079]通过初始3周治疗期间预确定的DLT的发生率指导剂量递增。治疗期间的后期或累积毒性也可考虑用于确定推荐的剂量。
[0080]关于在30 mL透明玻璃小瓶中供应的活性实体，SAR3419药物产品可作为溶液得至丨J，用于以25 mg/25 mL (I mg/mL)输注。
[0081]SAR3419作为单一剂每周I次经IV给予8次剂量。可对患者具有临床益处的任何另外的治疗可在研究员和赞助者(sponsor)之间讨论并同意。
[0082]每次输注前需要用苯海拉明50 mg IV和扑热息痛650 mg经口进行前驱给药。
[0083]评估
在研究开始时、8次剂量后以及最终治疗(EOT)后42-49天，进行计算机断层摄影术(CT)和/或正电子发射断层摄影术(PET)扫描。在直至I年的时间内，每3个月跟踪应答者(responder)。
[0084]使用在基线、在治疗期间的特定时间点和在EOT采集的血液样品，进行PK和免疫
【权利要求】
1.一种在需要治疗的患者中治疗CD19+ B-细胞恶性肿瘤症状的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的抗-CD19类美登素免疫缀合物。
2.权利要求1的方法，其中所述免疫缀合物用减轻由治疗所引起的毒性的剂量方案给予。
3.权利要求1和2中任一项的方法，其中所述毒性为导致眼睛相关不良事件的眼睛毒性。
4.权利要求3的方法，其中所有级别的眼睛相关不良事件的发生率低于40%。
5.权利要求3的方法，其中3级或4级眼睛相关不良事件的发生率低于13%。
6.一种在需要治疗的患者中治疗CD19+ B-细胞恶性肿瘤症状的方法，所述方法包括以下步骤:给予患者约55 mg/m2初始剂量的抗-CD19类美登素免疫缀合物；和给予患者多次约55 mg/m2后续剂量的抗-CD19类美登素免疫缀合物，其中所述后续剂量在时间上彼此分开约I周。
7.权利要求6的方法，其中给予初始剂量后，接着给予至少6次在时间上彼此分开约I周的剂量。
8.权利要求6和7中任一项的方法，其中给予初始剂量后，接着给予6-14次在时间上彼此分开约I周的剂量。
9.权利要求6和7中任一项的方法，其中所述方法包括以下步骤: 给予患者约55 mg/m2初始剂量的抗-CD19类美登素免疫缀合物；和 给予患者至少6次约55 mg/m2后续剂量的抗-⑶19，所述后续剂量在时间上彼此分开约I周。
10.权利要求6的方法，其中所述方法包括以下进一步的步骤:给予约55mg/m2后续剂量的抗-CD19类美登素免疫缀合物，其中所述剂量在时间上彼此分开约2周。
11.权利要求6和10中任一项的方法，其中所述方法包括以下步骤: 给予患者约55 mg/m2初始剂量的抗-CD19类美登素免疫缀合物； 给予患者至少3次约55 mg/m2后续剂量的抗-CD19类美登素免疫缀合物，所述后续剂量在时间上彼此分开约I周；和 给予患者至少3次约55 mg/m2后续剂量的抗-CD19类美登素免疫缀合物，所述后续剂量在时间上彼此分开约2周。
12.权利要求1-11中任一项的方法，其中所述⑶19+B-细胞恶性肿瘤症状为白血病症状或淋巴瘤症状。
13.权利要求12的方法，其中所述白血病症状为非何杰金氏淋巴瘤(NHL)症状。
14.权利要求12的方法，其中所述淋巴瘤症状是急性成淋巴细胞性白血病(ALL)症状。
15.权利要求13的方法，其中所述非何杰金氏淋巴瘤症状是扩散性大B-细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)或沃尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)。
16.权利要求13的方法，其中所述非何杰金氏淋巴瘤症状为复发性或难治性B-细胞非何杰金氏淋巴瘤。
17.权利要求13的方法，其中所述非何杰金氏淋巴瘤症状为表达CD19的B-细胞非何杰金氏淋巴瘤。
18.权利要求13的方法，其中已针对非何杰金氏淋巴瘤症状治疗所述患者。
19.权利要求13的方法，其中所述患者的利妥昔单抗疗法失败。
20.权利要求13的方法，其中所述非何杰金氏淋巴瘤症状为利妥昔单抗抗性疾病。
21.权利要求13的方法，其中所述患者已接受自体或同种异体干细胞移植。
22.权利要求1-21中任一项的方法，其中所述抗-CD19类美登素免疫缀合物经静脉内给予。
23.权利要求1-22中任一项的方法，所述方法是安全和有效的。
24.权利要求1-23中任一项的方法，所述方法还包括同时或贯序给予有效量的化学治疗剂。
25.权利要求1-24中任一项的方法，其中所述抗-CD19类美登素免疫缀合物包含与CD19抗原特异性结合的抗体，所述抗体与类美登素家族的细胞毒素缀合。
26.权利要求1-25中任一项的方法，其中所述抗-CD19类美登素免疫缀合物包含与CD19抗原特异性结合的抗体，所述抗体与DM4缀合。
27.权利要求1-26中任一项的方法，其中所述抗-CD19类美登素免疫缀合物包含与CD19抗原特异性结合的抗体，所述抗体通过可裂解的接头与DM4缀合。
28.权利要求1-27中任一项的方法，其中所述抗-CD19类美登素免疫缀合物包含与⑶19抗原特异性结合的抗体，所 述抗体通过SPDB与DM4缀合。
29.权利要求1-28中任一项的方法，其中所述抗-CD19类美登素免疫缀合物包含与CD19抗原特异性结合的抗体，所述抗体通过SPDB与DM4缀合，其中约3.5个分子的DM4通过SPDB接头与每个huB4分子结合。
30.权利要求1-29中任一项的方法，其中所述抗-CD19类美登素免疫缀合物具有下式: Cl I。Df1! 一—r chp^iOu y
HuB4
DM4
31.权利要求1-30中任一项的方法，其中所述抗-CD19类美登素免疫缀合物包含抗体，并且所述抗体包含6个互补决定区(⑶R)，所述⑶R具有SEQ ID NO 1-6所示的序列。
32.权利要求1-30中任一项的方法，其中所述抗-CD19类美登素免疫缀合物包含抗体，并且所述抗体包含轻链，其中所述轻链的序列与SEQ ID N0.7所示序列具有至少60%的同一性。
33.权利要求1-30中任一项的方法，其中所述抗-CD19类美登素免疫缀合物包含抗体，并且所述抗体包含重链，其中所述重链的序列与SEQ ID N0.8所示序列具有至少60%的同一性。
34.权利要求1-30中任一项的方法，其中所述抗-CD19类美登素免疫缀合物包含抗体，并且所述抗体包含轻链和重链，所述轻链具有SEQ ID N0.7所示的序列，和所述重链具有SEQ ID N0.8所示的序列。
35.权利要求1-30中任一项的方法，其中所述抗-CD19类美登素免疫缀合物包含HuB4抗体。
36.权利要求1-30中任一项的方法，其中所述抗-CD19类美登素免疫缀合物是HuB4-DM4缀合物。
37.权利要求2-30中任一项的方法，其中所述剂量方案减轻由HuB4-DM4缀合物治疗所引起的毒性。
38.抗-CD19类美登素免疫缀合物，其用于用包括以下步骤的方法治疗诊断为具有CD19+细胞恶性肿瘤症状的人类患者:给予患者约55 mg/m2初始剂量的抗-CD19类美登素免疫缀合物；和给予患者多次约55 mg/m2后续剂量的抗-CD19类美登素免疫缀合物，其中所述后续剂量在时间上彼此分开约I周。
39.抗-CD19类美登素免疫缀合物，其用于用包括以下步骤的方法治疗诊断为具有CD19+细胞恶性肿瘤症状的人类患者:给予患者约55 mg/m2初始剂量的抗-CD19类美登素免疫缀合物；然后给予患者多次约55 mg/m2后续剂量的抗-CD19类美登素免疫缀合物，所述后续剂量在时间上彼此分开约I周；和在进一步的步骤中给予多次约55 mg/m2后续剂量的抗-CD19类美登素免疫缀合物，所述后续剂量在时间上彼此分开约2周。
40.一种制品,其包含: a)包装材料；· b)抗-CD19类美登素免疫缀合物；和 c)包含在所述包装材料内的标签或包装说明书，其指示将所述抗-⑶19类美登素免疫缀合物以约55 mg/m2初始剂量和多次约55 mg/m2的量的后续剂量给予患者，所述后续剂量在时间上彼此分开约I周。
41.一种制品,其包含: a)包装材料； b)抗-CD19类美登素免疫缀合物；和 c)包含在所述包装材料内的标签或包装说明书，其指示将所述抗-CD19类美登素免疫缀合物按以下给予患者:以约55 mg/m2初始剂量，然后以多次在时间上彼此分开约I周的约55 mg/m2的量的后续剂量，然后以多次在时间上彼此分开约2周的约55 mg/m2的量的后续剂量。
42.—种制品,其包含: a)包装材料； b)抗-CD19类美登素免疫缀合物；和 c)包含在所述包装材料内的标签或包装说明书，其指示将所述抗-CD19类美登素免疫缀合物以约55 mg/m2的剂量给予患者，以使毒性风险最小。
43.权利要求42的制品，其中眼睛相关不良事件(所有等级)的发生率低于40%。
44.权利要求42的制品，其中眼睛相关不良事件(3级/4级)的发生率低于13%。
【文档编号】A61K47/48GK103547596SQ201280023918
【公开日】2014年1月29日 申请日期:2012年5月16日 优先权日:2011年5月17日
【发明者】R.莫拉里乌 申请人:赛诺菲