镓络合物、药物组合物和使用方法
【专利摘要】本发明提供了镓与配体的络合物，制备所述络合物的方法，使用所述络合物的方法以及包含所述络合物的药物镓组合物，尤其是适合于治疗性口服给药的那些组合物。
【专利说明】镓络合物、药物组合物和使用方法
【技术领域】
[0001]本发明总体上涉及镓与配体的络合物以及包含所述络合物的药物镓组合物，尤其涉及适合于治疗性口服给药的那些组合物。
【背景技术】
[0002]已经证明镓具有药用价值，能用于治疗许多人类和动物障碍，包括高钙血症、癌症、转移性骨病，且特别是某些泛发的变性或代谢性骨病例如骨质疏松症和佩吉特病、关节炎和自身免疫病。例如，许多临床研究已经证实镓具有抗肿瘤活性，并且具有降低佩吉特病中异常高的骨更新的能力(综述于Bernstein, Therapeutic Gallium Compounds, inMetallotherapeutic Drugs and Meta-Based Diagnostic Agents:The Use of Metalsin Medicine259_277 (Gielen and Tiekink eds.，2005))。基于共同发明人之一的最初发现，当前美国已经批准将硝酸镓(Ga(NO3)3.9H20)溶液形式的镓用于静脉内输注(Ganite'* )以治疗恶性的高韩血症(Warrell RP Jr.,等人,Gallium nitrate inhibits
calcium resorption from bone and is effective treatment for cancer-relatedhypercalcemia.J.Clin.1nvest.73:1487-1490，1984)。
[0003]更近期，为了治疗细胞内细菌感染(例如由P.aeruginosa导致的结核病和慢性肺部感染)，已经对镓进行了研究，例如 美国专利N0.6203822和5997912中所述的。当前对镓的开发引人关注，用于经由包括但不限于生物膜破裂的机制治疗对常规抗生素有抗性的细菌感染。共同发明人之一已经报道了静脉内镓首次在人类中应用于患有囊性纤维化病和重度感染性肺炎的患者，其在被感染者的痰中显示出非常有利的药代学结果和高的浓度(Novick S，Dupont LJ, Baert Y, Warrell RP, Jr.Systemic gallium nitratetherapy results in sustained sputum concentrations that may be therapeutic forbiofilm-associated pulmonary bacterial Infections.1n:Proceedings of thelOlstAnnual Meeting of the American Association for Cancer Research ；201OApr 17—21 ；Washington, DC.Philadelphia(PA):AACR ；2010.Abstract)。
[0004]然而，虽然镓的实用性已经确立，但是由于简单形式的镓(例如镓盐)在经口递送时缺乏高的生物利用度，所以镓在这类疾病的治疗中的用途受到阻碍。这些镓形式的低口服生物利用度要求给予患者剂量大得不切实际的经口递送的镓，或者要求经由非口方式(例如，静脉内、肌内或皮下递送)给予镓。目前认为，重复或长期地经由口服途径给予这类镓盐(特别是氯化物(卤素)、硝酸盐、硫酸盐等)对于慢性病况(例如骨质疏松症、转移性骨病、关节炎、自身免疫病、各种传染病、和佩吉特病)是不切实际的，这是由于它们的低生物利用度、缺乏制药可接受性或者这两者原因。镓盐的低口服生物利用度是不切实际的，因为为了达到治疗功效需要吸收大剂量的镓(对于慢性病的治疗，高达25 - 50mg/天)。
[0005]已经做出努力来提高口服给药的镓的生物利用度，特别是通过化学络合。已经鉴别出若干显示出提高的口服生物利用度的镓络合物，包括，例如，麦芽酚镓(galliummaltolate)(参见，例如，Bernstein 等人，Metal-Based Drugs7:33-47 (2000);美国专利N0.5，258，376 ；5, 574，027 ；5, 883，088 ；5, 968，922 ；5, 998，397 ；6, 004，951 ；6, 048，851 ；6, 087, 354))和 8-羟基喹啉嫁(gallium8_quinolinolate)(参见，例如，Collery 等人，Anticancer Res.16:687-692 (1996);美国专利 N0.5，525，598 ;欧洲专利 N0.EP0599881 ；国际申请N0.PCT/EP92/01687)。其它治疗用镓络合物描述于，例如，Arion等人，J.1norg.Biochem.91:298-305 (2002) ；Chitambar 等人，Clin.Cancer Res.2:1009-1015 (1996)；Stojilkovic 等人，Mol.Microbiol.31:429-442(1999);美国专利 N0.5，196，412、5，281，578 ;以及国际申请 N0.PCT/US91/03599?
[0006]关于这一点，近期硝酸镓片剂制剂的I期研究的结果显示了在人类对象中口服给药之后有限的吸收。然而，硝酸盐不是优选的，因为口腔和消化道中的细菌能够将硝酸盐还原为亚硝酸盐，这已经与某些疾病(包括癌症)有牵连。而且，硝酸盐能引起血压的严重降低(即，低血压)，特别是与某些药物(例如，西地那非)组合时。
[0007]因此，持续需要开发新的镓络合物和药物组合物，特别是具有增加的口服生物利用度和在低分子量的络合物中镓与配体之比较高的那些。而且，希望在所述络合物和组合物中具有降低的潜在毒性抗衡离子(例如硝酸根离子)水平以降低毒性。没有显著毒性问题的抗衡离子(例如氯离子、氧化物离子、氢氧化物离子、碘离子、溴离子、硫酸根、柠檬酸根或混合盐)可能在所述络合物中是可接受的。
【发明内容】
[0008]在一个或多个实施方案中，本发明涉及离子镓盐与配体的络合物，其中所述络合物显示出与镓盐的口服生物利用度相比提高了的口服生物利用度。然而，进行了大量的实验研究之后已经发现，虽然已经谨慎地对每种络合物进行了合成、表征并且分析了其体外和体内特性，但是不可能预测这些络合物的生物利用度和生物活性。这些实施方案中的配体选自由下列物质组成的组:天然存在的和非天然存在的氨基酸以及它们的衍生物；一元羧酸和多元羧酸以及它 们的衍生物；哌唳酸(piperidinic acid)和N-酰基哌唳酸(piperidinic acid);硫代化合物；芳族、脂族和杂环的α -羟基酸；α -羟基吡喃酮；酹和酚酸；以及酮酸。
[0009]在所述镓-配体络合物的一个具体实施方案中，所述配体是氨基酸。所述氨基酸配体可以是α或β氨基酸，包括α和β氨基酸的天然存在的和非天然存在的类似物在内。例如，所述镓-配体络合物中的氨基酸配体可以是组氨酸、肌肽或甲硫氨酸。
[0010]在所述镓-配体络合物的另一个具体实施方案中，所述配体是羧酸或羧酸衍生物，包括一元和多元、脂族、芳族和杂环的羧酸，包括吡啶化合物例如吡啶甲酸(C6H5NO2，批唳~2~羧酸)。
[0011]在所述镓-配体络合物的另一个具体实施方案中，所述配体是芳族、脂族或杂环的α -羟基酸，包括扁桃酸(C6H5CH(OH) CO2H, 2_羟基-2-苯基乙酸)。
[0012]在所述镓-配体络合物的另一个具体实施方案中，所述配体是α -羟基吡喃酮，包括曲酸(C6H6O4 ；5-羟基-2-(羟甲基)-4-吡喃酮)、羟甲基-被保护的曲酸和异麦芽酚。
[0013]在进一步的一个具体实施方案中，所述镓-配体络合物的配体选自由组氨酸、甲硫氨酸、吡啶甲酸、扁桃酸、曲酸、羟甲基-被保护的曲酸、异麦芽酚和肌肽组成的组。
[0014]在另一个实施方案中，本发明涉及药物组合物，这些药物组合物包含前述的离子镓与配体的络合物以及至少一种药物上可接受的赋形剂。在具体实施方案中，可以为了对需要治疗的、可以用镓治疗的疾病或病况的哺乳动物对象、特别是人类患者进行口服给药而配制所述药物组合物。可以以口服剂型(例如胶囊剂、片剂、小胶囊等)的形式配制所述药物组合物。可以在配制选定的剂型之前制备所述药物组合物的镓-配体络合物，或者在向配制用基质(formulation matrix)单独给予所述镓盐和所述配体之后让所述镓_络合物在配制过程中原位形成。
[0015]在又一个实施方案中，本发明涉及前述的镓-配体络合物作为药物的用途并且涉及治疗可以用镓治疗的疾病或病况的方法，所述治疗方法包括将所述镓-配体络合物对哺乳动物对象(例如人类患者或哺乳动物)给药。可以用镓治疗的疾病或病况的一个实例是过度的骨质吸收，例如发生在骨质疏松症、佩吉特病和某些癌症中。在一具体的实施方案中，药物的用途是用于治疗细菌感染或者使用方法是用于治疗细菌感染，单独使用或者进一步包括抗生素给药。
[0016]在更进一步的实施方案中，本发明涉及制备离子镓与配体的络合物的方法，其中所述配体选自由吡啶甲酸、扁桃酸(包括R(_)和S(+)形式这两者)、曲酸、羟甲基-被保护的曲酸、异麦芽酚、组氨酸、甲硫氨酸和肌肽组成的组。这类方法包括:在适当的温度(约一20°C至100°C)下用最少量的水提供所述配体在水、醇(alcohol)或其它适当的有机溶剂(例如甲醇、氯仿、DMF等)中的溶液，将固体镓盐或者镓盐在水或其它适当的溶剂中的溶液分批加到所述配体溶液中，让离子镓与所述配体之间的反应得以发生，以致形成络合物，以及分离所述络合物。这些反应可以在或者不在碱性试剂(例如碱金属和碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐和氢氧化物)的存在下进行。有时，为了使反应进行完全，反应可以需要碱性试剂(例如碳酸钠、碳酸氢钠等)。可选地，所分离出的络合物可以用水洗涤以脱除残余的游离镓和镓抗衡离子和/或用适当的有机溶剂提取和用水洗涤接着蒸发所述溶剂。可能通过从适当的溶剂(例如水、醇类和/或其混合物)中结晶而进一步纯化所述镓络合物。
[0017]本发明的镓有机化合物的有机配体:镓之比大约为3:1。它们可以是盐、配位化合物或者盐与配位化合物的组`合。它们一般是中性化合物，但是离子化合物也已经被制备和包括在本发明中。
【专利附图】
【附图说明】
[0018]图1图示了制备镓络合物的一般方案。
[0019]图2图示了优选的镓络合物在狗中的口服生物利用度，以随着时间的推移血液(血浆)中镓的浓度来表示。
[0020]图3图示了制备曲酸镓络合物的两种备选途径，其中曲酸的羟甲基被R基团衍生化。
[0021]详述
[0022]在描述本发明的若干示范性实施方案之前要理解的是，本发明并不限于下文说明书中所述的构造或工艺步骤的细节。本发明可以有其它实施方案而且可以按照各种方式来实施或进行。
[0023]“患者”既包括人类也包括其它哺乳动物。
[0024]本文中使用的措词“治疗”状态、障碍、疾病或病况或者状态、障碍、疾病或病况的“治疗”是指:(1)预防或延迟在可能患有或易发所述状态、障碍、疾病或病况、但是尚未经历或显示所述状态、障碍或病况的临床或亚临床症状的哺乳动物中出现所述状态、障碍、疾病或病况的临床症状，(2)抑制所述状态、障碍、疾病或病况，即，阻止或减少所述疾病或其至少一个临床或亚临床症状的发展，或(3)减轻所述疾病，即，导致所述状态、障碍或病况或者其至少一个临床或亚临床症状的消退。对要治疗的对象的益处或者是统计上显著的，或者至少是患者和/或医师所能察觉到的。
[0025]“有效量”和“治疗有效量”是为了治疗一种状态、障碍、疾病或病况而用化合物对哺乳动物给药时足以实现这样的治疗的化合物的量。该有效量或治疗有效量将根据所述化合物、所述疾病及其严重性、以及待治疗的个体的年龄、体重、身体健康状况和应答性而变化。
[0026]“递送”和“给药”指的是向主体内的一个或多个特定部位提供治疗有效量的活性成分，从而引起在所述一个或多个特定部位处活性成分的治疗有效的血液浓度。这可以通过向所述主体全身给予所述活性成分来实现，或者通过达到高的局部浓度(例如，通过装入具体体腔，通过局部外用)来实现，所述高的局部浓度可以避免对高的全身性暴露的需求。
[0027]“药物上可接受的”指的是那些活性剂、盐和酯、以及赋形剂，在良好的医学判断范围内，它们适合于与人类和低等动物的组织接触使用而没有过度的毒性、刺激、过敏反应等等，与合理的利弊比率相称，并且对它们的预期用途来说是有效的。
[0028]“氨基酸”以其最广义使用在本文中，指的是含有胺基、羧酸基和侧链的一类化学品。这一类既包括天然的氨基酸(即，天然掺入多肽中的那些氨基酸)，也包括非标准的氨基酸(即，蛋白质中不存在的或者不能由细胞机构产生的那些氨基酸)。[0029]在一个或多个实施方案中，本发明涉及离子镓盐与配体的络合物，其中所述络合物显示出与镓盐相比提高了的口服生物利用度。在一个或多个具体实施方案中，所述配体是天然存在的或非天然存在的氨基酸或氨基酸衍生物，羧酸或羧酸衍生物，哌啶酸(piperidinic acid)或N-酰基哌唳酸,硫代化合物,芳族、脂族或杂环的α-羟基酸，α-轻基吡喃酮，酚或酚酸，酮酸，包括上面特指的这些化合物的具体实施方案。理想的是，所述镓-配体络合物的特征在于配体与镓的分子之比为大约3:1，这表明形成了二齿配位化合物盐。
[0030]而且，最适于制药用途的所述镓-配体络合物实质上不含来自用于制备所述络合物的镓盐的残余、不希望有的抗衡离子(例如硝酸根)。在某些实施方案中，所述镓-配体络合物制剂中的残余抗衡离子(例如硝酸根，当硝酸镓是所用的盐时)不多于约5%、约0.3至5%、约0.3至2%或约0.3至1%。然而，要理解的是，当所述镓-配体络合物被用作治疗剂时，在所述抗衡离子具有较低毒性的情况下，更高量的镓抗衡离子是可接受的。所述镓-配体络合物也优选具有低水平的、来自所使用的任何碱性试剂的残余抗衡离子。在这种情况下，所述抗衡离子(例如钠)可以以低于约10%、或者在0.1和2%之间的量存在于所述镓-配体络合物制剂中。
[0031]在本发明的络合物的第一个具体实例中，所述镓-配体络合物是离子镓与吡啶甲酸的络合物(C18H12GaN3O6)15为这个络合物提出的结构可以用结构式⑴表示:
[0032]
【权利要求】
1.化合物，该化合物包含在与配体的络合物中的离子镓，所述配体选自由组氨酸、肌肽、曲酸、吡啶甲酸、扁桃酸、羟甲基-被保护的曲酸、异麦芽酚、甲硫氨酸和2，3-二氢-3，5- 二羟基-6-甲基-4h-吡喃-4-酮组成的组，而且其中所述络合物中配体与离子镓之比是3:1。
2.权利要求1的化合物，它是吡啶甲酸镓、曲酸镓、(+)_扁桃酸镓(gallium(+) -mandalate)、(-)-扁桃酸嫁(gallium(-) -mandalate)、组氨酸嫁(galliumhistidinate)或肌妝嫁(gallium carnosinate)。
3.权利要求1或2的化合物，它是中性络合物。
4.权利要求1一 3中任一项的化合物，它是离子型的组氨酸镓(galliumhistidinate)、(-)-扁桃酸镓(gallium(-)-mandalate)、(+) _ 扁桃酸镓(gal I ium (+) -mandalate )或肌妝嫁(gallium carnosinate)。
5.权利要求1一 4中任一项的化合物，它进一步包含选自由硝酸根、氯离子、溴离子、碘离子和硫酸根组成的组的抗衡离子。
6.权利要求1的化合物，它是羟甲基-被保护的曲酸，其中所述羟甲基是被氨基酸酰基、羟基酸酰基、GRAS试剂、或羟基保护基例如酯或醚所保护的。
7.药物组合物，该药物组合物包含权利要求1一 6中任一项的化合物以及至少一种药物上可接受的赋形剂。
8.权利要求7的药物组合物，该药物组合物是为口服给药而配制的。
9.权利要求7或8的药物组合物，该药物组合物呈片剂、胶囊剂或小胶囊、散剂、溶液或混悬剂的形式。`
10.权利要求1一 6中任一项的化合物，用作药剂。
11.权利要求10的化合物，用于细菌感染、癌症、高钙血症、骨质疏松症、骨质减少、关节炎、自身免疫病或佩吉特病的治疗。
12.权利要求10或11的化合物，用于与抗生或抗细菌化合物组合治疗细菌感染。
13.制备权利要求1一 7中任一项的化合物的方法，该方法包括:在20 - 100°C下用最少量的水制备所述配体的钠盐在醇中的溶液，将镓盐分批加到所述溶液中以及回收所述化合物。
14.权利要求13的方法，其中以固体的形式添加所述镓盐。
15.权利要求13或14的方法，其中所述镓盐是氯化物、硝酸盐、溴化物、碘化物或硫酸盐，并且所述醇是乙醇或甲醇。
【文档编号】A61K38/05GK103732221SQ201280024822
【公开日】2014年4月16日 申请日期:2012年3月23日 优先权日:2011年3月24日
【发明者】J·K·索塔瑟尔, R·P·小沃尔 申请人:Gfv有限责任公司