具有锌结合位的磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的制作方法
【专利摘要】本发明提供式I化合物，包括该化合物的药物组合物，以及该化合物在治疗与磷脂酰肌醇3-激酶相关的疾病和病症如癌症中的应用。本申请还涉及与组氨酸脱乙酰化酶相关的病症以及与组氨酸脱乙酰化酶和磷脂酰肌醇3-激酶两者相关的病症的治疗。
【专利说明】具有锌结合位的磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂
[0001]相关申请[0002]本申请要求享有2011年4月I日提交的美国临时专利申请号61/470，849、和2011年11月14日提交的美国临时专利申请号61/559，489的优先权。上述申请中所有公开的内容通过引证并入本文。
[0003]发明的【背景技术】
[0004]磷脂酰肌醇(PIs)，作为磷脂酰肌醇的磷酸化衍生物，是真核细胞中调节细胞核反应过程、细胞骨架动态、信号和膜传递所必需的。在涉及PI代谢的酶中，PI3-激酶(PI3K)由于其致癌特性和可能作为药物靶点而受到特别的重视。PI3-激酶磷酸化磷脂酰肌醇或PIs 的肌醇环的第 3 位(Lindmo et.al.Journal of Cell Sciencell9，608-614，2006)。由于PI3K活性所产生的3-磷酸化磷脂能结合于蛋白激酶B(PKB)的pleckstrin同源(PH)结构域，导致PKB转移到细胞膜，以及后续的PKB磷酸化。磷酸化PKB抑制细胞凋亡诱导蛋白，例如FKHR、Bad和含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(caspase)，并且被认为在癌症的进展中具有重要作用。PI3K被划分为1-1II类，I类由进一步再分类为I a和I b类。在这些亚型中，I a类酶被认为在回应生长因子酪氨酸激酶路径活化的细胞增殖方面扮演最重要的角色(Hayakawa et al.,Bioorganic & Medicinal Chemistryl46847_6858, 2006)。癌症中3个常规突变固有的活化了 PI3Ka，并且在细胞中被表达时，这些突变通过例如PKB、S6K和4E bpl的在癌症细胞中常见的分子而驱动致癌转化和长期活化下游信号(St印henset al., Current Opinion in Pharmacology, 5 (4) 357-365, 2005)。如此，PI3-激酶是用于增殖性疾病治疗方面的令人重视的靶点。
[0005]几种已知的PI3-激酶抑制剂，包括Wortmannin和LY294002。虽然Wortmannin是一种低纳摩尔IC5tl值的有效PI3K抑制剂,但是其体内的抗肿瘤活性低(Hayakawa et al.,Bioorg.Med.Chem.14 (20)，6847-6858 (2006))。近期，已经有人报告一组由吗啉取代的喹唑啉、吡啶并嘧啶以及噻吩并嘧啶的化合物，对于抑制PI3激酶pllO α有效(Hayakawa，6847-6858)。口服剂量的吗啉取代的噻吩并嘧啶化合物(⑶C-0941)显示出在体内对于神经胶质母细胞瘤异体移植物具有肿瘤抑制作用(Folkes et al., Journal of MedicinalChemistry，51，5522-5532，2 008)。下述公开文献中揭示了一系列的基于噻吩并嘧啶、吡啶并嘧啶以及喹唑啉的 PI3-激酶抑制剂:W02008/073785 ；W02008/070740 ；W02007/127183 ；美国专利公开文献20080242665。
[0006]
【权利要求】
1.式⑴化合物，
2.权利要求1的化合物，其中R为R1C(O)-，Rl是被取代的或未被取代的C1-C24-烷基；被取代的或未被取代的C2-C24-烯基，优选C2-C24-烯基，和更优选C2-C6-烯基；被取代的或未被取代的C2-C24-炔基；被取代的或未被取代的芳基；或被取代的或未被取代的杂芳基。
3.权利要求1的化合物，其中R为H或乙酰基。
4.由式
5.一种药物组合物，其包含作为活性成分的权利要求1的化合物和药学上可接受载体。
6.一种用于口服给药的药物组合物，包括作为活性成分的权利要求1的化合物和药学上可接受载体。
7.—种药物组合物，其包含作为活性成分的权利要求4的化合物和药学上可接受载体。
8.一种用于口服给药的药物组合物，包括作为活性成分的权利要求4的化合物和药学上可接受载体。
9.一种用于在有此需求的受试者中治疗PI3K相关性疾病或病症的方法，该方法包括给予该受试者治疗有效量的权利要求5的药物组合物。
10.根据权利要求9的方法，其中所述PI3K相关性疾病或病症是细胞增殖性病症。
11.根据权利要求10的方法，其中细胞增殖性病症是癌症。
12.根据权利要求11的方法，其中该癌症选自由乳头状瘤、胚神经胶质瘤、卡波济氏肉瘤、恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、星形细胞瘤、头癌、颈癌、膀胱癌、乳腺癌、肺癌、大肠癌、甲状腺癌、胰腺癌、胃癌、肝癌、白血病、淋巴瘤、霍奇金氏病和伯基特氏病组成的组。
13.一种用于治疗HDAC-介导的疾病的方法，包括给予有此需求的受试者权利要求5的药物组合物。
14.一种用于治疗由PI3K和HDAC两者-介导的疾病的方法，包括给予有此需求的受试者权利要求5的药物组合物。
15.一种用于在有此需求的受试者中治疗PI3K相关性疾病或病症的方法，该方法包括给予该受试者治疗有效量的权利要求7的药物组合物。
16.根据权利要求13的方法，其中所述PI3K相关性疾病或病症是细胞增殖性病症。
17.根据权利要求16的方法，其中细胞增殖性病症是癌症。
18.根据权利要求17的方法，其中该癌症选自由乳头状瘤、胚神经胶质瘤、卡波济氏肉瘤、恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、星形细胞瘤、头癌、颈癌、膀胱癌、乳腺癌、肺癌、大肠癌、甲状腺癌、胰腺癌、胃癌、肝癌、白血病、淋巴瘤、霍奇金氏病和伯基特氏病组成的组。
19.一种用于治疗HDAC-介导的疾病的方法，包括给予有此需求的受试者权利要求7的药物组合物。
20.一种用于治疗由PI3K和HDAC两者-介导的疾病的方法，包括给予有此需求的受试者权利要求7的药物组合物。
【文档编号】A61K31/535GK103582483SQ201280026400
【公开日】2014年2月12日 申请日期:2012年3月30日 优先权日:2011年4月1日
【发明者】蔡雄, 翟海啸, 赖正荣, 钱长庚, 鲁迪·宝 申请人:柯瑞斯公司