专利名称：：可用作磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的5-(2-呋喃基)-1，3-噻唑衍生物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及可用作磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂的化合物。本发明也提供包含本发明化合物的药学上可接受的组合物和在各种疾患的治疗中使用这些组合物的方法。
背景技术：
：PI3Ks是脂质激酶的家族，它们催化肌醇环的3'-0H上膜脂质磷脂酰肌醇(PI)的磷酸化，生成PI3-磷酸[PI(3)P，PIP]、PI3,4-双磷酸[PI(3，4)P2，PIP2]和PI3，4，5-三磷酸[PI(3,4，5)P3，PIP3]。PI(3，4)P2和PI(3，4，5)P3充当各种细胞内信号发送蛋白的募集位点，继而构成信号发送复合物，接力传送细胞外信号至质膜的胞质表面。迄今已经鉴别了八种哺乳动物PI3Ks，包括四种I类PI3Ks。Ia类包括PI3Koc、PI3KP和PI3K5。所有Ia类酶都是杂二聚的复合物，包含催化性亚单位(pllOct、pllOP或p1105)，与含SH2结构域的p85适配性亚单位締合。Ia类PI3Ks通过酪氨酸激酶信号发送而被活化，参与细胞增殖和存活。PI3Koc和PI3KP在多种人类癌症的肿瘤发生中有牵连。因而，PI3Ka和PI3K^的药理抑制剂可用于治疗各种类型的癌症。PI3Ky是唯一的Ib类PI3Ks成员，由催化性亚单位pllOy组成，它与p101调节性亚单位締合。PI3Ky受到G蛋白-偶联受体(GPCRs)的调节，这经由与杂三聚G蛋白的Py亚单位的締合。PI3Ky主要在造血细胞和心肌细胞中被表达，参与炎症和肥大细胞功能。因而，PI3Ky的药理抑制剂可用于治疗多种炎性疾病、变态反应和心血管疾病。0104]尽管已经开发了一些PI3K抑制剂，不过仍然需要另外的抑制PI3Ks的化合物，以治疗各种疾患和疾病。因此，将需要开发另外的可用作PI3K抑制剂的化合物。发明概述现已发现，本发明化合物和其药学上可接受的组合物作为PI3K、特別是PI3Ky的抑制剂是有效的。这些化合物具有通式I:或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R9、Y、T、L和n是如本文定义的。这些化合物和其药学上可接受的组合物可用于在患者中治疗多种疾患或者减轻其严重性，包括癌症、自身免疫疾病、炎性疾病、心血管疾病、糖尿病、变应性疾病、津喘或器官移植排斥。由本发明提供的化合物和组合物也可用于生物与病理现象中的PI3K研究；由这类激酶介导的细胞内信号转导途径研究；和新的激酶抑制剂的对比评价。本发明也提供鉴别PI3K抑制剂的测定法。定乂和遽^^语本文应当适用下列定义，另有指示除外。出于本发明的目的，化学元素将根据元素周期表CAS版，和HandbookofChemistryandPhysics,笫75版，1994加以鉴别。另外，有机化学的一般原理描述在"OrganicChemistry"，ThomasSorrell，UniversityScienceBooks,Sausalito:1999,和"March'sAdvancedOrganic发明的详细说明Chemistry",第5版，编者Smith,M.B.和March,J.，JohnWiley&Sons,NewYork:2001中，其完整内容引用在此作为参考。正如本文所述，本发明化合物可以可选地净皮一个或多个取代基取代，例如上面概述所阐述的，或者如本发明的特定大类、小类和品种所例证的。将被领会的是，措辞"可选被取代的"与措辞"取代或未取代的"是可互换使用的。一般而言，术语"取代"无论前面有无术语"可选"，都表示给定结构中的氢原子团被指定取代基的原子团所代替。除非另有指示，可选被取代的基团可以在该基团每个可取代的位置上具有取代基，若任意给定结构中一个以上位置可以被一个以上选自指定组的取代基所取代，则取代基可以在每个位置上是相同或不同的。正如本文所述，当术语"可选被取代的"位于一个列表之前时，所述术语表示该列表中全部随后可取代的基团。如果取代基原子团或结构没有被确定或定义为"可选被取代的"，那么该取代基原子团或结构是未取代的。例如，如果X是卣素；可选被取代的Cw烷基或苯基；X可以是可选被取代烷基或可选被取代的苯基。同样，如果术语"可选被取代的"跟在一个列表之后，所述术语也表示该在先列表中全部可取代的基团，另有指示除外。例如如果X是卣素、Ch烷基或苯基，其中X可选地被jx取代，那么Cw烷基和苯基都可以可选地被jx取代。正如本领域普通技术人员显而易见的，诸如H、卣素、N02、CN、NH2、OH或0CF3等基团将不被包括在内，因为它们不是可取代的基团。本发明所关注的取代基组合优选地是能形成稳定的或化学上可行的化合物的那些。本文所用的术语"稳定的，，表示在受到用于它们制备、检测、优选回收、纯化的条件和用于一种或多种本文所公开的目的时基本上不变的化合物。在有些实施方式中，稳定的化合物下、在40°C或以下的温度下保持至少一周而基本上不发生变化的化合物。本文所用的术语"脂族"或"脂族基团"表示直链(即未分支)或支链的取代或未取代的烃链，它是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元。除非另有说明，脂族基团含有l-20个脂族碳原子。在有些实施方式中，脂族基团含有l-10个脂族碳原子。在其他实施方式中，脂族基团含有l-8个脂族碳原子。在其他实施方式中，脂族基团含有1-6个脂族碳原子，在其他实施方式中，脂族基团含有1-4个脂族碳原子。适合的脂族基团包括但不限于直链或支链的取代或未取代的烷基、链烯基或炔基。脂族基团的进一步实例包括曱基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、乙烯基和仲丁基。术语"环脂族"(或"碳环")表示烃，它是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元，但不是芳族的，它具有单一的与分子其余部分连接的点，其中所述二环环系中任意个别的环具有3-7个成员。除非另有说明，术语"环脂族"表示单环C广C8烃或二环C8-C12烃。适合的环脂族基团包括但不限于环烷基、环烯基和环炔基。脂族基团的进一步实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环庚烯基。本文所用的术语"杂环"、"杂环基"或"杂环的"表示单环、二环或三环环系，其中一个或多个环成员是独立选择的杂原子，它是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元，但不是芳族的，并且具有单一的与分子其余部分连接的点。在有些实施方式中，"杂环"、"杂环基"或"杂环的，，基团具有三至十四个环成员，其中一个或多个环成员是独立选自氧、硫、氮或磷的杂原子，该系统中每个环含有3至7个环成员。杂环的实例包括但不限于下列单环2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢噻吩基、3-四氢噻吩基、2-吗啉代、3-吗啉代、4-吗啉代、2-硫吗啉代、3-硫吗啉代、4-硫吗啉代、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-四氢哌嗪基、2-四氢哌嗪基、3-四氢哌嗪基、l-艰咬基、2-哌啶基、3-艰咬基、1-吡唑啉基、3-吡哇啉基、4-吡唑啉基、5-吡唑啉基、l-哌啶基、2-哌啶基、3-哌咬基、4-哌咬基、2-噻唑烷基、3-噻唑烷基、4-噻唑烷基、l-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、5-咪唑烷基；和下列二环3-lH-苯并咪唑-2-酮、3-(l-烷基)-苯并咪唑-2-酮、二氢吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯并硫杂环戊烷、苯并二噻烷和1，3-二氢-咪唑-2-酮。术语"杂原子"表示一个或多个氧、硫、氮、磷或硅，包括氮、硫、磷或硅的任意氧化形式、任意碱性氮或杂环可取代氮的季铵化形式，例如N(如在3，4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中)。本文所用的术语"不饱和的"意味着该部分具有一个或多个不饱和单元。单独或者作为更大部分"芳烷基"、"芳烷氧基"或"芳氧基烷基，，的一部分使用的术语"芳基"表示具有总计六至十四个环成员的单环、二环和三环碳环环系，其中该系统中至少一个环是芳族的，其中该系统中每个环含有3至7个环成员，并且具有单一的与分子其余部分连接的点。术语"芳基，，可以与术语"芳基环"互换使用。芳基环的实例将包括苯基、萘基和蒽。单独或者作为更大部分"杂芳烷基"或"杂芳基烷氧基"的一部分使用的术语"杂芳基，，表示具有总计五至十四个环成员的单环、二环和三环环系，其中该系统中至少一个环是芳族的，该系统中至少一个环含有一个或多个杂原子，其中该系统中每个环含有3至7个环成员，并且具有单一的与分子其余部分连接的点。术语"杂芳基"可以与术语"杂芳基环，，或术语"杂芳族基"互换使用。杂芳基环的进一步实例包括下列单环2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁峻基、2-噁唑基、4-噁哇基、5-噁峻基、N-p比p各基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡咬基、2-嘧"定基、4-嗜咬基、5-嘧咬基、峻溱基(例如3-峻溱基)、2-瘗唑基、4-噻唑基、5-蓉唑基、四喳基(例如5-四唑基)、三唑基(例如2-三唑基和5-三唑基)、2-瘗吩基、3-瘗吩基、吡唑基(例如2-吡唑基)、异瘗唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，3-瘗二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、吡溱基、1，3，5-三嗪基；和下列二环苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(例如2-吲哚基)、嘌呤基、喹啉基(例如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基)和异喹啉基(例如1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)。在有些实施方式中，芳基(包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧基烷基等)或杂芳基(包括杂芳烷基和杂芳烷氧基等)可以含有一个或多个取代基。芳基或杂芳基的不饱和碳原子上适合的取代基选自在下文R2和R4的定义中所列举的那些。其他适合的取代基包括卣素；-R。；-0R。；-SR。；1，2-亚曱二氧基；1，2-亚乙二氧基；苯基(Ph),可选地被R。取代；-O(Ph)，可选地被R。取代；-(CH2)卜2(Ph)，可选地寻皮R。取代；-CH-CH(Ph),可选地被R。取代；-N02;-CN;-N(R。)2;-NR。C(0)R。；-NR。C(S)R°;-NR°C(0)N(R°)2;-NR。C(S)N(R°)2;-NR。C02R。；-NR°NR°C(0)R°;-NR。NR。C(0)N(R。)2;-NR。NR°C02R°;-C(0)C(0)R。；-C(0)CH2C(0)R°;-C02R。；-C(0)R。；-C(S)R°;-C(0)N(R。)2;-C(S)N(R0)2;-0C(0)N(R。)2;-0C(0)Ro;-C(0)N(OR0)Ro;-C(N0R。)R°;-S(0)2R。；-S(0)3R°;-S02N(R°)2;-S(0)R0;-NR。S02N(R°)2;-NR。S02R°;-N(0R。)R。；-C(=NH)-N(R。)2;或者-(CH2)。-2冊C(0)R。；其中每次独立出现的R。选自氢、可选被取代的d-C6脂族基、未取代的5-6元杂芳基或杂环的环、苯基、-O(Ph)或-CH2(Ph)，或者在相同取代基或不同取代基上两次独立出现的R。与每一R。基团所键合的原子一起构成5-8元杂环基、芳基或杂芳基环或者3-8元环烷基环，其中所述杂芳基或杂环基环具有l-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子。R。的脂族基团上可选的取代基选自匪2、NH(Cw脂族基)、N(Ch脂族基)2、卣素、Cw脂族基、0H、0(d—4脂族基)、N02、CN、C02H、C02(Ch脂族基)、O(卣代CH脂族基)或卣代Cw脂族基，其中R。的每一上述CH脂族基团是未取代的。在有些实施方式中，脂族或杂脂族基团或者非芳族杂环的环可以含有一个或多个取代基。脂族或杂脂族基团或者非芳族杂环的饱和碳上适合的取代基选自上面关于芳基或杂芳基不饱和碳所列举的那些，并且另外包括下列基团=0、=S、-NNHR'、=NN(R')2、-NNHC(O)R'、=冊110)2(烷基)、-鼎11302(烷基)或=冊'，其中每个R'独立地选自氢或者可选被取代的C卜6脂族基。R'的脂族基团上可选的取代基选自NH2、NH(Cw脂族基)、N(Cw脂族基)2、卣素、Ch脂族基、0H、O(Ch脂族基)、N02、CN、C02H、COAd—4脂族基)、O(卣代d-J旨族基)或卣代CH脂族基，其中R'的每一上述dn脂族基团是未取代的。在有些实施方式中，非芳族杂环氮上可选的取代基包括-R+、-N(R+)2、-C(0)R+、-C02R+、-C(0)C(0)R+、-C(0)CH2C(0)R+、—S02R+、-S02N(R+)2、-C(=S)N(R+)2、-C(-NH)-N(R+)2或-NR+S02R+;其中R+是氢、可选被取代的d-J旨族基、可选被取代的苯基、可选被取代的-O(Ph)、可选被取代的-CH2(Ph)、可选被取代的-(CH2)h(Ph)、可选被取代的-CH-CH(Ph)、或者具有一至四个独立选自氧、氮或硫的杂原子的未取代的5-6元杂芳基或杂环，或者在相同取代基或不同取代基上的两次独立出现的R+与每个R+基团所键合的原子一起构成5-8元杂环基、芳基或杂芳基环或者3-8元环烷基环，其中所述杂芳基或杂环基环具有l-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子。R+的脂族基团或苯基环上可选的取代基选自冊2、NH(Ch脂族基)、N(Ch脂族基)2、卤素、C卜J旨族基、0H、O(Ch脂族基)、N02、CN、C02H、C02(Ch脂族基)、0(卣代d—4脂族基)或面代(Ch脂族基)，其中R+的每一上述CH脂族基团是未取代的。如上所述，在有些实施方式中，两次独立出现的R。(或者R+或任意其他在本文中有相似定义的变量)可以与每个变量所键合的原子一起构成5-8元杂环基、芳基或杂芳基环或者3-8元环烷基环。两次独立出现的R。(或者R+或任意其他在本文中有相似定义的变量)与每个变量所键合的原子一起所构成的示范性环包括但不限于下列a)两次独立出现的R°(或者R+或任意其他在本文中有相似定义的变量)键合于同一原子，并且与该原子一起构成一个环，例如N(R。)2，其中出现的两个R。与氮原子一起构成哌啶-l-基、哌溱-l-基或吗啉-4-基；和b)两次独立出现的R。(或者R+或任意其他在本文中有相似定义的变量)键合于不同原子，并且与这些原子一起构成一个环，例如0R°，其中苯基被两次出现的0R。取代，这两次出现的R。与它们o、所键合的氧原子一起构成稠合的6-元含氧环V^、o:将被领会到，两次独立出现的R。(或者R+或任意其他在本文中有相似定义的变量)与每个变量所键合的原子一起可以构成多种其他环，并且上述详细实例不旨在是限制性的。在有些实施方式中，烷基或脂族链可以可选地被另一原子或基团中断。这意味着烷基或脂族链的亚甲基单元可选地被所述其他原子或基团代替。这类原子或基团的实例将包括但不限于-NR-、-O-、-S-、-CO广、-OC(O)-、-C(O)CO-、-C(0)-、-C(O)NR-、-C(-N-CN)、-NRC0-、-NRC(O)O-、-S02NR-、-NRS0广、-NRC(O)NR-、-0C(0)NR-、-NRS02NR-、-30-或-302-，其中R是如本文定义的。除非另有指定，可选的代替生成化学上稳定的化合物。可选的中断可以发生在链内，也可以发生在链的末端；也就是在连接点和/或也在末端。两个可选的代替也可以在链内彼此相邻，只要导致化学上稳定的化合物。除非另有指定，如果代替或中断发生在末端，代替原子键合于末端上的H。例如，如果-CH2CH2CH3可选地被-0-中断，所得化合物可能是-OCH2CH3、-CH20CH3或-CH2CH2OH。正如本文所描述的，从取代基画到多环系统内一个环中心的键(如下所示)代表该取代基取代在该多环系统内任意环中任意可取代的位置。例如，图a代表在图b所示任意位置中的可能取代。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>图a图b这也适用于与可选的环系(将以虚线代表)稠合的多环系统。例如，在图c中，X是环A和环B的可选取代基。I-、B六x图C不过，如果多环系统中两个环各自具有从每个环中心画出的不同取代基，那么除非另有指定，每个取代基仅代表它所连接的环上的取代。例如，在图d中，Y仅是环A的可选取代基，X仅是环B的可选取代基。除非另有规定，本文所描绘的结构也意味着包括该结构的所有异构(例如对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构))形式；例如每个不对称中心的R与S构型，(Z)与(E)双键异构体，和(Z)与(E)构象异构体。因此，这些化合物的单一立体化学异构体以及对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构)混合物都属于本发明的范围。除非另有规定，本发明化合物的所有互变异构形式都属于本发明的范围。另外，除非另有规定，本文所描绘的结构也意味着包括仅在一个或多个同位素富集原子的存在上有所不同的化合物。例如，除了氢被氘或氚代替或者碳被13C-或"C-富集的碳代替以外具有本发明结构的化合物都属于本发明的范围。这类化合物例如可用作生物学测定法中的分析工具或探针。本发'效^合參W说效本发明涉及式I化合物I或其药学上可接受的盐，其中Y是-C(0)-或价鍵；W是Ch脂族基、Cw。单环或二环环脂族基、Cw。单环或二环芳基、5—10元单环或二环杂芳基或者5一10元单环或二环杂环基，其中R1可选地被1-6次出现的J"取代；每个J"独立地选自卣素、0H、0R、N02、NH2、NHR、NR2、SH、SR、CN、C(0)NH2、C(O)NHR、C(0)NR2、C(0)0H、C(0)0R、NHC(O)H、NHC(O)R、NRC(O)H、露(0)R、NHC(0)0H、NHC(0)0R、NRC(0)0H、NRC(0)0R或R;或者两个J"与它们所连接的碳一起构成环丙基环或C=0;每个R独立地选自Ch脂族基或Cw环脂族基，可选地被1-4次出现的卣素、0H、N02、NH2、SH或CN取代；f是H或者C"脂族基或Cw环脂族基，其中112可选地被1-4次出现的J"取代;每个J"独立地选自卣素、0H、0R、N02、NH2、NHR、NR2、SH、SR、CN、C(0)NH2、C(O)NHR、C(0)NR2、C(0)0H、C(0)0R、匿(0)H、NHC(O)R、NRC(O)H、NRC(O)R、NHC(0)0H、NHC(0)0R、NRC(0)0H、NRC(0)0R或R;或者两个J"与它们所连接的碳一起构成环丙基环或C=0;T是-S02NR4-、-C0NR4-或-C(0)0-；R"是H或者Cw脂族基或CH环脂族基，可选地被1-6次出现的:T取代；每个,独立地选自卣素、0H、0R'、N02、NH2、NHR'、NR'2、SH、SR'、CN、5-6元芳基或杂芳基或者R';或者两个广与它们所连接的碳一起构成环丙基环或C=0;每个R'独立地选自C卜6脂族基或Cw环脂族基，可选地被1-6次出现的卤素、0H、N02、NH2、SH或CN取代；L是C卜6脂族基，其中至多三个亚甲基单元被-NH-、-NR5-、-0-、-S-、-C0广、-0C(0)-、-C(O)CO-、-C(O)-、-C(0)NH-、-C(0)NR5-、-NC(=N-CN)N、—NHC0-、-NR5C0-、—NHC(0)0-、—NR5C(0)0-、-S02NH-、-S02NR5-、-NHS02-、-NR5S02-、-NHC(O)NH-、-NR5C(0)NH-、-NHC(0)NR5-、-NR5C(0)NR5、-0C(0)NH-、-OC(0)NR5-、-NHS02NH-、-NR5S02NH-、-NHS02NR5-、-NR5S02NR5-、-SO-或-SO广代替，其中L可选地被l-4次出现的116取代;每个R5独立地选自d—6脂族基、C3—!。单环或二环环脂族基、C6—10单环或二环芳基、5一1G元单环或二环杂芳基或者5—1G元单环或二环杂环基；或者相同取代基或不同取代基上的两个115基团与每个W基团所键合的原子一起构成3-8元杂环基；每个R6独立地选自卣素、0H、0R'、N02、NH2、NHR'、NR'2、SH、SR'、CN或R';或者两个W与它们所连接的碳一起构成环丙基环或C=0;n是0或1;f是H或者可选被取代的基团，选自Cw脂族基、Cw。单环或二环环脂族基、Cw。单环或二环芳基、5-lG元单环或二环杂芳基或者5-IO元单环或二环杂环基，其中f可选地被1-6次出现的J"取代，或者W和R4与r所连接的氮一起构成5-IO元单环或二环杂环基或杂芳基；其中n是O,所述杂环基或杂芳基可选地被1-6次出现的J"取代；每个J"独立地选自-(U)m-X;U是d—J旨族基，其中至多两个亚甲基单元可选地和独立地被Gu代替，其中U可选地被1-4个J"取代；G"是-NH-、-NR7-、-0-、-S-、-C02-、-0C(0)-、-C(0)C0-、-C(O)-、-C(0)NH-、-C(0)NR7-、-NC(-N-CN)N-、-NHC0-、-NR7C0-、-NHC(0)0-、-NR7C(0)0-、-S02NH-、-S02NR7-、-NHS02-、-NR7S02-、-NHC(0)NH-、-NR7C(0)NH-、-NHC(0)NR7-、-NR7C(0)NR7、-0C(0)NH-、-0C(0)NR7-、-NHS02NH-、-NR7S02NH-、-NHS02NR7-、-NR7S02NR7-、-S0-或-S02-；R'是Ch脂族基或Cw环脂族基，可选地被1-6次出现的卤素、0H、N02、NH2、SH或CN取代;m是0或1;每个ju独立地选自卣素、0H、0R'、N02、NH2、NHR'、NR'2、SH、SR'、CN或R';或者两个:T与它们所连接的碳一起构成环丙基环或C=0;X是H、卣素、0H、0R、N02、NH2、NHR、NR2、SH、SR、CN、C(0)NH2、C(O)NHR、C(0)NR2、C(0)OH、C(0)OR、NHC(O)H、NHC(O)R、NRC(O)H、NRC(O)R、匿(0)OH、NHC(O)OR、NRC(O)OH、NRC(0)OR或者选自如下的基团Ch脂族基、CH。单环或二环环脂族基、Cw。单环或二环芳基、5-10元单环或二环杂芳基或者5-10元单环或二环杂环基，其中所述基团可选地被1-4个jx取代，或者两个X与它们所连接的碳一起构成环丙基环或C-O;其中当m是0时，X不是H;每个jx独立地选自卣素、0H、0R、N02、NH2、NHR、NR2、SH、SR、CN、C(0)NH2、C(O)NHR、C(0)NR2、C(0)0H、C(0)0R、NHC(O)H、NHC(O)R、NRC(O)H、NRC(O)R、NHC(0)0H、NHC(0)0R、NRC(0)0H、NRC(0)0R;119选自H;卣素；OH;N02;NH2;SH;CN;或者选自d—J旨族基或Cw环脂族基的基团，其中所述基团可选地被1-6次出现的囟素、0H、N02、NH2、SH或CN取代。在一种实施方式中，Y是C(O)，该化合物为式II:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>在上式之一的一种实施方式中，R'是Ch脂族基，可选地被l-6次出现的J"取代。在进一步的实施方式中，R'是Ch脂族基，可选地被l-3次出现的J"取代。在更进一步的实施方式中，！^是Ch脂族基。在更进一步的实施方式中，！^是CH3、012013或环丙基。在上式或化合物之一的一种实施方式中，R2是d—3脂族基，其中112可选地被1-3次出现的J"取代。在进一步的实施方式中，R2是Ch脂族基。在更进一步的实施方式中，R2是CH3。在任意上式或化合物的一种实施方式中，所述化合物为式IIIa、IIIb或IIIc:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>在上式或化合物的一种实施方式中，113和f与R4所连接的氮一起构成5-10元单环或二环杂环基或杂芳基；其中所述杂环基或杂芳基可选地被1-6次出现的r取代。在进一步的实施方式中，所述由f和r构成的杂环基或杂芳基是5-6元单环杂环基或者9-10元杂环基或杂芳基；其中所述单环或二环杂环基或者二环杂芳基含有l-3个杂原子，并且可选地被l-3次出现的J"取代。在更进一步的实施方式中，所述单环或二环杂环基或者二环杂芳基含有1-2个杂原子，并且可选地被1-2次出现的J"取代。在更进一步的实施方式中，所述单环或二环杂环基或者二环杂芳基选自如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>，其中Z是CH"NH、0或S，其中Z的所述CH2的氬可选地被l-2次出现的JK3取代，Z的所述NH的氢可选地被J"取代。在进一步的实施方式中，每次出现的J"选自卤素；OH;OR;CN;NH2;NHR;NR2;C(0)NH2;C(O)NHR;C(0)NR2;NHC0R;C(O)OR;C(0)0H;氧代基；(CH》h苯基,可选地被卣素、0H、0R、N02、NH2、SH或CN取代；或者d—4脂族基，可选地被卣素、0H、0R、N02、NH2、SH或CN取代。在上式或化合物的另一种实施方式中，113是H或者可选被取代的基团，选自d—6脂族基、Cw。单环或二环环脂族基、C6—^单环或二环芳基、5-10元单环或二环杂芳基或者5-10元单环或二环杂环基，其中R3可选地被1-6次出现的J"取代。在进一步的实施方式中，n是l,L是Cw脂族基，可选地被1-2次出现的R'取代。在更进一步的实施方式中，L是-CH广或CH,被C卜J旨族基取代，该Ch脂族基可选地被1-2次出现的卣素、0H、N02、NH2、SH或CN取代。在更进一步的实施方式中，L是-CH2-。在另一种实施方式中，n是0。在一种实施方式中，R'是Ch脂族基、C3—6单环环脂族基、苯基、5-6元单环杂芳基或者5-10元单环或二环杂环基，其中R3可选地被i-4次出现的r取代。在进一步的实施方式中，r3是Ch脂族基、Cw单环环脂族基、苯基、5-6元单环杂芳基或者5-6元单环杂环基，其中f可选地被1-4次出现的J"取代。在进一步的实施方式中，每次出现的J"选自囟素；0H;0R;CN;NH2;NHR;NR2;C(0)NH2;C(0)NHR;C(0)NR2;NHC0R;C(0)0R;C(0)0H;氧代基；(CH2)。—3苯基，可选地被卣素、0H、0R、N02、NH2、SH或CN取代；或者d—4脂族基，可选地被卣素、0H、0R、N02、NH2、SH或CN取代。在任意上式或化合物的一种实施方式中，R4是H或者Cw脂族基，可选地被一次出现的广取代。在进一步的实施方式中，r是H、CH3、CH2CH3、CH2CH2OH、CH2CHCH2、环丙基或者CH2苯基。在更进一步的实施方式中，R4是H或CH3。在任意上式或化合物的一种实施方式中，R8选自H、环丙基或者Cw脂族基，可选地被1-3次出现的闺素或0H取代。在进一步的实施方式中，R8选自H、囟素、甲基或乙基。在更进一步的实施方式中，R8是H。在任意上式或化合物的一种实施方式中，119选自H、0H、卣素、环丙基或者Ch脂族基，可选地被1-3次出现的卣素或0H取代。在进一步的实施方式中，W选自H、0H、卣素、甲基或乙基。在更进一步的实施方式中，R9是H或甲基。在另一种实施方式中，本发明提供表1或表2化合物表1<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>,途、斧/綠絲秀穸丄T凝菱^逸合參在另一种实施方式中，本发明提供药物组合物，包含本文所述任意结构式或种类的化合物。在进一步的实施方式中，本发明提供药物组合物，包含表l化合物。在进一步的实施方式中，组合物另外包含附加治疗剂。按照另一种实施方式，本发明提供组合物，包含本发明化合物或其药学上可接受的衍生物和药学上可接受的载体、助剂或介质。在一种实施方式中，化合物在本发明组合物中的含量对于在生物样品或患者中可测量地抑制PI3K、特别是PI3Ky而言是有效的。在另一种实施方式中，化合物在本发明组合物中的含量对于在生物样品或患者中可测量地抑制PI3Ka而言是有效的。优选地，本发明组合物被配制成对需要这类组合物的患者给药。最优选地，本发明组合物被配制成对患者口服给药。本文所用的术语"患者，，表示动物，优选哺乳动物，最优选人。因此，在本发明的另一方面，提供药学上可接受的组合物，其中这些组合物包含本文所述的任意化合物或其药学上可接受的盐，进一步包含药学上可接受的栽体、助剂或介质。在某些实施方式中，这些组合物可选地进一步包含一种或多种附加治疗剂。也将被领会到，某些本发明化合物能够以游离形式存在供治疗，或者酌情为其药学上可接受的衍生物。按照本发明，药学上可接受的衍生物包括但不限于药学上可接受的前药、盐、酯、这类酯的盐或者任意其他加合物或衍生物，在对有需要的患者给药后能够直接或间接提供本文所述化合物或者其代谢产物或残余物。本文所用的术语"其抑制活性代谢产物或残余物"意味着其代谢产物或残余物也是PI3K的抑制剂。本文所用的术语"药学上可接受的盐"表示这样的盐，在合理的医学判断范围内，它们适合用于与人体和低等动物组织接触，没有不适当的毒性、刺激性、变态反应等。药学上可接受的盐是本领域熟知的。例如，S.M.Berge等在J.PharmaceuticalSciences,1977，66，1-19中详细描述了药学上可接受的盐，引用在此作为参考。本发明化合物的药学上可接受的盐包括从适合的无机与有机酸与碱衍生的那些。药学上可接受的无毒性酸加成盐的实例是与无机酸或有机酸生成的氨基盐，无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，有机酸例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸，或者利用本领域所用的其他方法，例如离子交换生成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氩碘酸盐、2-幾基乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、朴酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对-甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。从适当的碱衍生的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N+(CH烷基)4盐。本发明也涵盖本文所公开的化合物的任意碱性含氮基团的季铵化作用。借助这类季铵化作用可以得到可溶于水或油或可分散在水或油中的产物。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钩、镁等。在适当时，其他药学上可接受的盐包括无毒的铵盐、季铵盐和胺阳离子盐，利用抗衡离子生成，例如卣化物、氬氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐。如上所述，药学上可接受的本发明组合物另外包含药学上可接受的载体、助剂或介质，正如本文所使用的，它们包括适合于所需的特定剂型的任意和全部溶剂、稀释剂或其他液体介质、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。Remington'sPharmaceuticalSciences,第十六版，E.W.Martin(MackPublishingCo.，Easton，Pa.，1980)7>开了用于配制药学上可接受的组合物的各种载体和用于其制备的已知技术。除了任何常规载体介质与本发明化合物不相容以外，例如产生任何不可取的生物学效应或者以有害方式相互作用于药学上可接受的组合物的任何其他组分，它的使用涵盖在本发明的范围内。能够充当药学上可接受的载体的材料的一些实例包括但不限于离子交换剂；氧化铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白质，例如人血清白蛋白；緩沖物质，例如磷酸盐；甘氨酸；山梨酸或山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物；水；盐或电解质，例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐；胶体二氧化硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸酯；蜡类；聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合物；羊毛脂；糖类，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉碎的黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如可可脂和栓剂用蜡；油类，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，例如丙二醇或聚乙二醇；酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；緩冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原的水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸盐緩沖溶液；以及其他无毒的可相容的润滑剂，例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁；根据制剂人员的判断，在组合物中也可以存在着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和香料、防腐剂和抗氧化剂。本文所用的术语"可测量地抑制"表示在包含本发明化合物和PI3K的样品与包含PI3K而无所述化合物的等同样品之间，激酶活性、特别是PI3K活性有可测量的改变。本发明组合物可以被口服、肠胃外、吸入喷雾、局部、直肠、鼻腔、口腔、阴道或者经由植入储库给药。本文所用的术语"肠胃外"包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、眼内、肝内、损伤部位内和颅内注射或输注技术。优选地，组合物是口服、腹膜内或静脉内给药的。本发明组合物的无菌可注射剂型可以是水性或油性悬液。这些悬液可以按照本领域已知的技术使用适合的分散或湿润剂和悬浮剂加以配制。无菌可注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的载体和溶剂有水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，常规采用无菌的固定油作为溶剂或悬浮介质。为此，可以釆用任意温和的固定油，包括合成的单-或二-甘油酯。脂肪酸、例如油酸及其甘油酯衍生物，可用于制备注射剂，因为它们是天然的药学上可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油，尤其是它们的聚氧乙基化形式。这些油溶液或悬液也可以含有长链醇稀释剂或分散剂，例如羧曱基纤维素或相似的分散剂，它们常用于配制药学上可接受的剂型，包括乳剂和悬液。出于配制的目的，也可以使用其他常用的表面活性剂，例如吐温类、司盘类和其他乳化剂或生物利用度增强剂，它们常用于制造药学上可接受的固体、液体或其他剂型。药学上可接受的本发明组合物可以口服给药，以任意口服可接受的剂型包括但不限于胶嚢剂、片剂、水悬液或溶液。在口用片剂的情况下，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常也加入润滑剂，例如硬脂酸镁。就胶嚢剂型口服给药而言，有用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当口用需要水悬液时，将活性成分与乳化及悬浮剂混合。如果需要的话，也可以加入某些甜味剂、调味剂或着色剂。作为替代选择，药学上可接受的本发明组合物可以以栓剂形式给药，供直肠给药。它们可以这样制备，将药物与适合的无刺激性赋形剂混合，后者在室温下是固体，但是在直肠温度下是液体，因此将在直肠内熔化，释放药物。这类材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。药学上可接受的本发明组合物也可以局部给药，尤其当治疗目标包括局部用药容易达到的部位或器官时，包括眼、皮肤或下肠道的疾病。适合的局部制剂容易根据每个这些部位或器官加以制备。下肠道局部用药可以利用直肠栓剂(见上)或适合的灌肠剂进行。也可以使用局部透皮贴剂。就局部用药而言，药学上可接受的组合物可以配制在适合的软骨中，其中含有悬浮或溶解在一种或多种载体中的活性组分。本发明化合物的局部给药载体包括但不限于矿物油、液体矿脂、白矿脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。作为替代选择，药物组合物可以配制成适合的洗剂或霜剂，其中含有悬浮或溶解在一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分。适合的载体包括但不限于矿物油、脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡酯蜡、鯨蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯曱醇和水。就眼用而言，药学上可接受的组合物可以配制成在等渗的pH调节的无菌盐水或其它含水溶液中的微粉化悬液或者优选地在等渗的pH调节的无菌盐水或其它含水溶液中的溶液，二者都含有或没有防腐剂，例如苯扎氯铵。作为替代选择，就眼用而言，药学上可接受的组合物可以配制在软骨中，例如矿脂。药学上可接受的本发明组合物也可以通过鼻气雾剂或吸入法给药。这类组合物是按照药物制剂领域熟知的技术制备的，可以制成盐水溶液，釆用苯甲醇或其他适合的防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其他常规的增溶剂或分散剂。最优选地，药学上可接受的本发明组合物被配制成口服给药。口服给药的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬液、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物以外，液体剂型可以含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯曱醇、苯甲酸千基酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二曱基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯，和它们的混合物。除了惰性稀释剂以外，口服組合物也可以包括助剂，例如湿润剂、乳化与悬浮剂、甜味剂、调味剂和香料。使用适合的分散或湿润剂和悬浮剂，可以按照已知技术配制可注射制备物，例如无菌可注射的水性或油性悬液。无菌可注射制备物也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬液或乳液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的载体和溶剂有水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，常规上采用无菌的不挥发油作为溶剂或悬浮介质。为此，可以采用任何温和的固定油，包括合成的单-或二-甘油酯。另外，在注射剂的制备中也可以使用脂肪酸，例如油酸。可注射制剂可以这样进行灭菌，例如通过细菌截留性滤器过滤，或者掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂，可以在使用前将其溶解或分散在无菌的水或其他无菌可注射介质中。为了延长本发明化合物的作用，经常需要延緩化合物在皮下或肌内注射后的吸收。这可以利用水溶性差的结晶性或无定形物质的液体悬液来实现。化合物的吸收速率取决于它的溶解速率，而后者又可能取决于晶体大小和晶型。作为替代选择，将化合物溶解或悬浮在油类载体中，实现肠胃外给药化合物形式的延迟吸收。可注射的储库形式是这样制备的，在生物可降解的聚合物中，例如聚交酯-聚乙醇酸交酯，生成化合物的微嚢包封基质。根据化合物与聚合物的比例和所采用特定聚合物的属性，可以控制化合物的释放速率。其他生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储库型可注射制剂也可以将化合物包合在与机体组织相容的脂质体或微乳中来制备。直肠或阴道给药组合物优选地是栓剂，它们可以这样制备，将本发明化合物与适合的无刺激性赋形剂或载体混合，例如可可脂、聚乙二醇或栓剂用蜡，它们在环境温度下是固体，但是在体温下是液体，因此在直肠或阴道腔中融化，释放出活性化合物。口服给药的固体剂型包括胶嚢剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这类固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体混合，例如柠檬酸钠或磷酸二钓，和/或a)填充剂或增容剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)润湿剂，例如甘油，d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钓、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶解迟延剂，例如石蜡，f)吸收促进剂，例如季铵化合物，g)湿润剂，例如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯，h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，和i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。在胶嚢剂、片剂和丸剂的情况下，所述剂型还可以包含緩冲剂。也可以采用相似类型的固体组合物作为软或硬的填充的明胶胶嚢剂中的填充剂，胶嚢所用赋形剂例如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等。片剂、锭剂、胶嚢剂、丸剂和颗粒剂等固体剂型可以带有包衣和外壳，例如肠溶衣和药物配制领域熟知的其他包衣。它们可以可选地含有遮光剂，也可以是仅仅或优先在肠道某一部分释放活性成分的组合物，可选地为延迟的方式。可以卩吏用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡类。也可以釆用相似类型的固体组合物作为软与硬的填充的明胶胶嚢剂中的填充剂，胶嚢所用介质例如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等。活性化合物也可以是微嚢包封的形式，其中含有一种或多种上述介质。片剂、锭剂、胶嚢剂、丸剂和颗粒剂等固体剂型可以带有包衣和外壳，例如肠溶衣、释放控制性包衣和药物配制领域熟知的其他包衣。在这类固体剂型中，可以将活性化合物与至少一种惰性稀释剂混合，例如蔗糖、乳糖或淀粉。在正常情况下，这类剂型也可以包含除惰性稀释剂以外的其他物质，例如压片润滑剂和其他压片助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶嚢剂、片剂和丸剂的情况下，剂型也可以包含緩冲剂。它们可以可选地含有遮光剂，也可以是仅仅或优先在肠道某一部分释放活性成分的组合物，可选地为延迟的方式。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡类。本发明化合物的局部或透皮给药剂型包括软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。将活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载体和任何必需的防腐剂或緩沖剂混合，根据需要而定。眼科制剂、滴耳剂和滴眼剂也被涵盖在本发明的范围内。另外，本发明涵盖透皮贴剂的使用，它们具有控制化合物向机体递送的附加优点。这类剂型可以通过将化合物溶解或分散在恰当的介质中来制备。也可以使用吸收增强剂以增加化合物穿过皮肤的通量。可以通过提供速率控制膜或者将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制速率。本发明化合物优选地被配制成剂量单元形式，有易于给药和剂量的一致性。本文所用的表达方式"剂量单元形式"表示物理上离散的药物单元，对所治疗的患者而言是适当的。不过将被理解的是，本发明化合物和组合物的总每日用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任意特定患者或生物体的具体有效剂量水平将依赖于多种因素，包括所治疗的病症和病症的严重性；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药的时间、给药的途径和所采用的具体化合物的排泄速率；治疗的持续时间；与所采用的具体化合物联合或同时使用的药物；和医药领域熟知的其他因素。本发明化合物可以与载体材料联合在单一剂型中形成组合物的量将因所治疗的宿主、特定的给药方式而异。优选地，组合物应当是这样配制的，以便能够对接受这些组合物的患者给予0.01-100mg/kg体重/天的抑制剂剂量。依赖于所要治疗或预防的特定病症或疾病，在本发明的组合物中也可能存在在正常情况下给药治疗或预防该病症的附加治疗剂。本文所用的在正常情况下给药治疗或预防特定疾病或病症的附加治疗剂已知为"就所治疗的疾病或病症而言适当的"。在一种实施方式中，化学治疗剂或其他抗增殖剂可以与本发明化合物联合治疗增殖性疾病和癌症。化学治疗剂包括但不限于烷基化药(氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、美法仑、异环磷酰胺)、抗代谢产物(甲氨蝶呤)、嘌呤拮抗剂与嘧啶拮抗剂(6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、吉西他滨)、纺锤体毒素(长春花碱、长春新碱、长春瑞滨、紫杉醇)、鬼臼毒素(依托泊苷、伊立替康、托泊替康)、抗生素(阿霉素、博莱霉素、丝裂霉素)、亚硝基脲(亚硝脲氮芥、环己亚硝脲)、无机离子(顺柏、卡柏)、酶(天冬酰胺酶)、生物应答修饰剂(干扰素、白介素和肿瘤坏死因子(TNF))、激素(他莫昔芬、醋酸亮丙瑞林、氟他胺和甲地孕酮)、Gleevec、阿霉素、地塞米松和环磷酰胺。在进一步的实施方式中，附加化学治疗剂包括Gleevec、阿霉素、地塞米松、长春新碱、环磷酰胺、氟尿嘧啶、托泊替康、紫杉醇、干扰素和铂衍生物。其他可以与本发明抑制剂联合的药物的实例非限制性地包括治疗多发性硬化(MS)的药物，例如(3-干扰素(例如人￥0116乂@和Rebif⑧)、Copaxone⑧和米托蒽醌；治疗津喘的，例如沙丁胺醇和Singulair;抗炎剂，例如NSAIDS、皮质甾类、TNF阻滞剂、IL-1RA、硫唑噤呤、环磷酰胺和柳氮磺胺吡啶；免疫调变与免疫抑制剂，例如环孢菌素、他克莫司、雷帕霉素、吗替麦考酚酯、干扰素、皮质甾类、环磷酰胺、硫哇噤呤和柳氮磺胺吡咬；治疗心血管疾病的药物，例如p-阻滞剂、ACE抑制剂、利尿剂、硝酸酯、钙通道阻滞剂和他汀类；治疗糖尿病的药物，包括胰岛素、格列酮类和磺酰脲类；和治疗血液疾患的药物，例如皮质甾类和治白血病药。附加治疗剂在本发明组合物中的含量将不多于通常在包含该治疗剂作为唯一活性成分的组合物中给药的量。优选地，附加治疗剂在本文所公开的组合物中的量将是通常在包含该治疗剂作为唯一治疗活性成分的组合物中的含量的约50%至100%。化合參和逸合#賴途在一种实施方式中，本发明提供在患者中抑制PI3K活性的方法，包含对所述患者给予本发明的化合物或组合物。在另一种实施方式中，本发明包含在患者中治疗PI3K-介导的病症或疾病或者减轻其严重性的方法。本文所用的术语"PI3K-介导的疾病"表示已知PI3K、特别是PI3Ky在其中起作用的任意疾病或其他有害病症。在另一种实施方式中，PI3K疾病是已知PI3Koc在其中扮演角色者。在进一步的实施方式中，本发明包含治疗PI3K-介导的疾病的方法。这类病症非限制性地包括自身免疫疾病、炎性疾病、溶解血栓的疾病、癌症、心血管疾病、糖尿病、变应性疾病、哮喘和呼吸疾病。在另一种实施方式中，本发明提供治疗选自如下的疾病或病症或者减轻其严重性的方法癌症、自身免疫疾病、炎性疾病、心血管疾病、糖尿病和变应性疾病或哮喘，包含对所述患者给予本发明的化合物或组合物。在一种实施方式中，本发明提供治疗癌症或者减轻其严重性的方法。可以被本发明方法治疗或改善的癌症的实例非限制性地包括如下癌症乳腺、卵巢、宫颈、前列腺、睾丸、泌尿生殖道、食道、喉、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、胃、皮肤、角化棘皮瘤、肺、表皮样癌、大细胞癌、小细胞癌、肺腺癌、骨、结肠、腺瘤、胰腺、腺癌、甲状腺、滤泡癌、未分化的癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌与胆道、肾癌、髓样疾患、淋巴样疾患、何杰金氏病、毛发细胞、口腔与咽(口)、唇、舌、口、咽、小肠、结肠-直肠、大肠、直肠、脑和中枢神经系统。本发明也提供治疗白血病或者减轻其严重性的方法，白血病非限制性地包括急性淋巴细胞性白血病(ALL)、慢性骨髓性白血病(CML)、多发性骨髓瘤和淋巴瘤。在一种实施方式中，本发明提供治疗癌症或者减轻其严重性的方法，癌症选自卵巢癌、结肠癌、结直肠癌、乳腺癌、脑癌和肺癌。在另一种实施方式中，本发明提供治疗自身免疫疾病或疾患或者减轻其严重性的方法。自身免疫疾病或疾患非限制性地包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、多发性硬化、肾小球性肾炎、硬皮病、慢性曱状腺炎、格雷夫氏病、自身免疫性胃炎、I型糖尿病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性中性白细胞减少、血小板减少、特应性皮炎、重症肌无力、炎性肠疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、牛皮辫、斯耶格伦氏综合征和移植物抗宿主疾病。在一种实施方式中，自身免疫疾病或疾患是类风湿性关节炎、SLE或多发性硬化。在另一种实施方式中，本发明提供治疗器官移植排斥或者减轻其严重性的方法。在另一种实施方式中，本发明提供治疗炎性疾病或者减轻其严重性的方法。炎性疾病非限制性地包括慢性祖塞性肺疾病(C0PD)、支气管炎、肺气肿、农夫肺与相关疾病、嗜曙红细胞增多、肺纤维化、骨关节炎、强直性脊推炎、脓毒病、脓毒性休克、炎性肌病、脑膜炎、脑炎、泪腺腮腺综合征、急性呼吸窘迫综合征和胰腺炎。在一种实施方式中，炎性疾病是急性呼吸窘迫综合征或泪腺腮腺综合征。在另一种实施方式中，本发明提供治疗心血管疾病或者减轻其严重性的方法。心血管疾病非限制性地包括动脉粥样硬化、肺性高血压、深静脉血栓、中风、心肌梗塞、心肌收缩性疾患、局部缺血、血栓栓塞、肺栓塞、急性动脉缺血、外周血栓阻塞、冠状动脉疾病和急性冠状综合征(ACS)。在一种实施方式中，心血管疾病是动脉粥样硬化、心肌收缩性疾患或急性冠状综合征。在另一种实施方式中，本发明提供治疗II型糖尿病或者减轻其严重性的方法。在另一种实施方式中，本发明提供治疗变应性疾病或哮喘或者减轻其严重性的方法。变应性疾病的实例非限制性地包括常年性与季节性变应性鼻炎、I型过敏反应、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹。在进一步的实施方式中，本发明提供治疗类风湿性关节炎、SLE、多发性硬化、泪腺腮腺综合征、C0PD、胰腺炎、动脉粥样硬化、心肌梗塞、糖尿病或癌症或者减轻严重性的方法。在另一种实施方式中，该疾病或疾患是类风湿性关节炎、SLE、动脉粥样硬化、多发性硬化或癌症。在另一种实施方式中，该疾病或疾患是类风湿性关节炎、多发性硬化或SLE。在进一步的实施方式中，该方法包含对所述患者给药一种或多种附加治疗剂的附加步骤。附加治疗剂包括化学治疗剂或其他抗增殖剂，例如GleevecTM、阿霉素、地塞米松、长春新碱、环磷酰胺、氟尿嘧啶、托泊替康、紫杉醇、干扰素和铂衍生物；治疗多发性硬化(MS)的药物，例如P-干扰素(例如Avonex⑧和Rebif)、Copaxone和米托蒽醌；治疗哞喘的，例如沙丁胺醇和Singula";抗炎剂，例如NSAIDS、皮质甾类、TNF阻滞剂、IL-1M、硫唑嘌呤、环磷酰胺和柳氮磺胺吡啶；免疫调变与免疫抑制剂，例如环孢菌素、他克莫司、雷帕霉素、吗替麦考酚酯、千扰素、皮质甾类、环磷酰胺、硫唑嘌呤和柳氮磺胺吡啶；治疗心血管疾病的药物，例如J3-阻滞剂、ACE抑制剂、利尿剂、硝酸酯、钙通道阻滞剂和他汀类；治疗糖尿病的药物，包括胰岛素、格列酮类和磺酰脲类；和治疗血液疾患的药物，例如皮质甾类和治白血病药。在一种实施方式中，所述附加治疗剂就所治疗的疾病而言是适当的，所迷附加治疗剂与所述组合物一起作为单一剂型给药或者与所述组合物分开作为多重剂型的一部分给药。当这些附加治疗剂被分开给药时，它们可以在本发明组合物的给药之前、先后或之后对患者给药。在另一种实施方式中，本发明提供在生物样品中抑制PIK3活性的方法，包含使所述生物样品与本发明的化合物或组合物接触。本文所用的术语"生物样品"表示来自体内的样品，非限制性地包括细胞培养物及其提取物；组织或器官样品或其提取物；从哺乳动物或其提取物获得的活组织检查材料；和血液、唾液、尿、粪便、精液、泪液或其他体液或者其提取物。在生物样品中抑制PI3K活性、特別是PI3Ky活性可用于本领域技术人员已知的多种目的。这类目的的实例包括但不限于生物样本j^存和生物学测定。本发明化合物或其药物组合物也可以用于涂覆可植入的医药装置，例如假体、人工瓣膜、血管移植物、支架和导管。脉管斯坦特氏印模例如已经用于克服再狭窄(损伤后血管壁的再狭窄)。不过，使用支架或其他可植入装置的患者面临凝块生成或血小板活化的危险。通过将该装置预先涂覆包含本发明化合物的药学上可接受的组合物，可以防止或緩和这些所不希望的效应，其原因是，不受理论局限，本发明化合物可能防止或减少炎症或所不希望的细胞增殖。适合的涂料和涂覆可植入装置的一般制备方法描述在美国专利6，099，562、5，886，026和5，304，121中。涂料通常是生物可相容的聚合材料，例如水凝胶聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己内酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物和它们的混合物。涂料可以可选地进一步被适合的氟硅酮、多糖、聚乙二醇、磷脂或其组合的表层所覆盖，以赋予组合物的控释特征。涂有本发明化合物的可植入装置是本发明的另一种实施方式。这些化合物也可以被涂覆在可植入的医药装置上，例如珠粒，或者与聚合物或其他分子共同配制，得到"药物储库"，从而允许药物经过比药物水溶液给药更长的时间被释放。本发明也提供筛选化合物抑制磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)活性的方法。该方法包含a)混合该化合物与PI3K、腺苷三磷酸(ATP)和磷脂酰肌醇(PI)在緩冲液中，在该緩沖液中PI3K是有活性的，形成混合物；b)温育该混合物，温度和时间就所述PI3K磷酸化所述PI而言是充足的；c)测量所生成的磷酸化PI的量，包含i)向步骤b)中的混合物加入终止緩冲剂，形成终止混合物；ii)转移已淬灭的混合物至玻璃纤维滤器(GFF)或疏水性膜；iii)用洗涤緩冲液洗涤已淬灭的混合物；和iv)测量GFF或疏水性膜上的磷酸化PI;d)测定所述化合物是否抑制所述P13K。/么合參时合4和#身才法在实施例中提供的所有参考文献都引用在此作为参考。本文所用的所有缩写、符号和约定都与当前科技文献所用那些相一致。例如参见JanetS.Dodd，ed.，7"力eM脚/ej#羅"/or爿w^Aorsa/7d^c^7ot^，笫2版，Washington,D.C.:AmericanChemicalSociety,1997，其全文引用在此作为参考。实施例实施例1:本发明化合物的制备N-(5-溴-4-甲基噻唑-2-基)环丙烷酰胺H2N在水浴下，向4-甲基噻唑-2-胺(20.4g)的吡啶(8Qml)溶液滴加环丙烷碳酰氯(19.7ml)，将所得反应物在室温(RT)下搅拌过夜。利用旋转蒸发器除去一半体积的吡啶，得到残余物，向其中加入水(100ml)。过滤，用水洗涤(3xl00ml)，在真空下干燥，得到N-(4-甲基噢唑-2-基)环丙烷酰胺，为白色固体(29.92g)。在冰-水浴下，向N-(4-甲基噻唑-2-基)环丙烷酰胺(IO.05g)的乙酸(100ml)溶液加入溴(3.2ml)。30min后，加入水(100ml)。过滤，用水洗涤(3X)，在真空下干燥，得到N-(5-溴-4-曱基噻唑-2-基)环丙烷酰胺，为白色固体(12.47g)。HNMR(500MHz，CDC13)2.39(s，3H)，1.64-1.60(m,1H)，1.27-1.24(m，2H)，1.00-0.96(m，2H)ppm;LC/MS:261(M+l)/2.91min。乙基5-(2-(环丙烷酰氨基)-4-甲基噻唑-5-基)呋喃-2-甲酸酯(化合物1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>将^(5-溴-4-甲基噻唑-2-基)环丙烷酰胺(1.0g)、Pd2dba3(70mg)与三邻甲苯基膦(300mg)的40mLTHF溶液经由通氮脱气2小时。向该溶液一次性加入15mL2.0M的(5-(乙氧羰基)呋喃-2-基)(乙基)锌溶液(2当量)。将反应在氮下升温至60。C过夜。将反应用10mL曱醇淬灭，浓缩至干，残余物悬浮在二氯甲烷中，过滤。浓缩滤液，残余物经由硅胶色谦(CH2Cl2至EtOAc)纯化，得到100mg化合物1，为白色固体。N-(5-溴-4-甲基噻唑-2-基)乙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>在冰浴下，向4-甲基噻唑_2-胺(36.28g)的吡啶(130ml)溶液在30min内滴加乙酰氯(30ml)。所得悬液在RT下放置过夜。在真空下除去大多数吡啶。向残余物加入水(500ml),加入含水HC1调节pH至7。用乙酸乙酯萃取(3x400ml)，用盐水洗涤，干燥，在旋转蒸发器下浓缩，得到残余物，用乙醚洗涤，得到纯的N-(4-甲基瘗唑-2-基)乙酰胺，为白色固体(41.48g)。在水-冰浴下，向N-(4-甲基噻唑」-基)乙酰胺(39.48g)的乙酸(200ml)溶液滴加溴(16ml)。2h后，加入水(500ml)。过滤，用水(3X)洗涤，干燥，得到N-(5-溴-4-甲基噻唑-2-基)乙酰胺，为灰白色固体(52.13g)。H1-NMR(300MHz，d6-廳0)12.27(s，1H),2.22(s，3H)，2.13(s，3H)ppm。N-(5-(5-甲酰基呋喃-2-基)-4-甲基噻唑-2-基)乙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>向3.0g沪(5-溴-4-甲基瘗唑-2-基)乙酰胺的50mLNMP溶液加入3.0g5-甲酰基呋喃-2-基代硼酸。然后向所搅拌的溶液加入300mg1，r-双-(二苯膦基)-二茂铁)钯二氯化物，继之以10mL饱和碳酸氢钠。将所得两相混合物在150t:下用微波照射20min。将所得混合物倒入200mL水中，过滤。滤液用乙醚萃取，合并醚层，经硫酸钠干燥，浓缩。所得油用二氯曱烷沉淀，过滤，得到1.2gAK5-(5-甲酰基呋喃-2-基)-4-曱基瘗唑-2-基)乙酰胺，为橙色固体，无需进一步纯化即可使用。LC/MS:251.07(M+H)/2.18min。5-(2-乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)呋喃-2-曱酸向1.2gF(5-(5-甲酰基呋喃-2-基)-4-甲基噻唑-2-基)乙酰胺的100mL叔丁醇溶液加入5raL水和20mL2N磷酸二氢钠。将所得悬液冷却至(TC，同时搅拌。向冷却了的悬液加入20mL2M2-甲基-2-丁烯的THF溶液，继之以3g亚氯酸钠的10mL水溶液。使反应升温至室温过夜，分离上部有机层，经硫酸钠干燥，直接用在随后的反应中。LC/MS:267.04(M+H)/2.04min。(R)-5-(2-乙酰氨基-4-曱基噻唑-5-基)-N-(2-羟基-l-苯基乙基)呋喃-2-酰胺(化合物10)化合物10向5mL粗的4.49毫摩尔的5-(2-乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)呋喃-2-曱酸溶液加入200mgTBTU和1mLHunig氏碱。然后向所搅拌的反应混合物加入200mgS-苯基glycinol。将反应物搅拌过夜，然后浓缩至干，溶于lmLDMSO,过滤。滤液经由反相色谱纯化，得到4.1mg(R)-5-(2-乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)-N-(2-羟基-l-苯基乙基)呋喃-2-酰胺，为白色固体。LC/MS:386.2(M+H)/2.0min。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>以类似方式制备化合物2-9和11-18。N-(5-(呋喃-2-基)-4-甲基噻唑-2-基)乙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>将N-(5-溴-4-甲基噻唑-2-基)乙酰胺(4g)、呋喃-2-基-2-硼酸(4.22g)、四(三苯膦)4巴(1.8g)与2N碳酸钠(36ml)在DME(60ml)中的混合物在95"C下搅拌18h。冷却后，加入水(IOOml)。用乙酸乙酯萃取(3X80ml)，干燥，浓缩，纯化(Si02，0至100%乙酸乙酯的己烷溶液)，得到纯的N-(5-(呋喃-2-基)-4-甲基瘗唑-2-基)乙酰胺(2.95g)。5-(2-乙酰氨基-4-曱基噻唑-5-基)呋喃-2-磺酰氯在冰-盐浴下，向N-(5-(呋喃-2-基)-4-甲基噻唑-2-基)乙酰胺(0.443g)加入氯代磺酸(ClS03H，5ml)。30min后，将反应物倒入碎冰(150g)中。用二氯甲烷萃取(3X30ral)，干燥，浓缩，得到5-(2-乙酰氨基-4-曱基噻唑-5-基)呋喃-2-磺酰氯(0.359g)，直接用于下一步。化合物19-74的制备VRTs向20mg(0.66mmol)5-(2-乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)呋喃-2-磺酰氯在1mL无水氯仿中的溶液加入0.28mLUmmol,3当量)三乙胺，同时搅拌，得到无色溶液。向其中加入适当的胺(NR111、1.5当量)。将所得反应物在RT下搅拌过夜。蒸发得到残余物，经过HPLC纯化，得到磺酰胺。实施例2:分析结果下表3描绘示范性^-NMR数据(NMR)和液相色镨质镨数据，以质量加质子(M+H)报道，根据电子喷射测定，和某些本发明化合物的保留时间(RT)，其中表3中的化合物编号对应于表1和2中描绘的化合物(NMR栏中的空格表明结果不可获得)表3<<table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>实施例3:PI3K抑制作用测定法利用下列测定法之一筛选化合物抑制PI3Ky的能力。才黄J向96孔聚苯乙烯平板[Corning，CostarItemNo.3696]的每孔加入1.5m1本发明化合物(不同浓度)以及28.5pi激酶緩沖液[50mM匿ES(pH7.4)，5mMDTT，5mMMgCl2和50mMNaCl]，其中含有137jLiM磷脂酰肌醇(4，5)双磷酸diC8[PI(4，5)P2;EchelonBiosciences,Cat.No.P-4508]和158nMPI3Ky。混合后，加入含有80uMATP的30ja1激酶緩冲液引发反应。测定中的最终底物浓度为50mMHEPES(pH7.4)、5mMDTT、5mMMgCh、50mMNaCl、40jiMATP(200MCi/>moleATP)、65PI(4，5)P2和75nMPI3Ky。在室温(25。C)下20分钟后，用含有"0mMEDTA和1.5M硫酸铵的30Ml激酶緩冲液终止反应。将96孔疏水性膜过滤平板[Millipore，0.45jam疏水性膜，Cat.No.MSIPN4B]的每孔用100nL洗涤緩沖液[50mMHEPES(pH7.4),5mMDTT，5mMMgCl2，50mMNaCl，5mMEDTA和0.5M石克酸铵]洗涤。将60uL所终止的测定物转移至过滤平板的每孔，浸泡30分钟。用200ijL洗涤緩冲液洗涤每孔三次后，加入50pi闪烁流体。将过滤平板放置过夜，然后在Perkin-ElmerMicrobetaTriluxTM液体闪烁计数器和发光计数器上测定"P结合。才W向96孔聚苯乙烯平板[CorningCostarItemNo.3795]的每孔加入61反应混合物[55mMHEPESpH7.5，11mMMgCl2，27mMNaCl，5.5mMDTT，0.11mg/mLBSA，51mM磷脂酰肌醇(4，5)双磷酸diC16(PI(4，5)P2;AvantiPolarLipids,Cat.No.840046P)和18nMPI3Ky]。另在100%DMSO中制备本发明化合物的十份2.5倍系列稀释液，保留最后两孔作为无抑制剂对照(酶+无化合物和无酶对照+无化合物)。借助12-通道手动移液管加入单独的1jliL化合物或DMSO，在室温(25。C)下温育IO分钟。为了引发反应，加入5^iLATP混合物[49mMHEPESpH7.5和1340jaM"P-ATP]，在25。C下温育30min。最终的反应浓度为50mMHEPES7.5、10mMMgCl2、25mMNaCl、5mMDTT、0.1mg/mLBSA、46juMPI(4，5)P2、16.6nMPI3Ky和IOOpMATP。最终的抑制剂浓度从IOmM至1nM不等。温育后，将60pL反应物转移至96孔玻璃纤维过滤平板[MilliporeCat.No.MAFBN0B50]的每孔中的5020%TCA/水中以淬灭。将平板真空干燥，然后在Bio-TekInstrumentsELX-405AutoPlateWasher中用1505%TCA/水洗涤五次。向每孔加入50pL闪烁流体，立即在Perkin-ElmerTopCountNXT液体闪烁计数器上读取平板。减去抑制数据中的背景值(无酶对照+无抑制剂对照)，代入Morrison和Stone所述竟争性紧密结合Ki方程[J.F.MorrisonandS.R.Stone,CommentsMol.CellBiophys.2(1985)347-368]。表4描绘某些示范性化合物的酶抑制数据(Ki)。表4中的化合物编号对应于表1和2中描绘的那些化合物。在表4中，"A"代表Ki小于O.1nM，"B"代表Ki在O.1与￡1.0ixM之间，"C"代表Ki>1.0inM且小于5.0pM。如果所给定的化合物存在一种以上的结果，则提供平均的Ki。借助方案A评估化合物1，借助方案B评估其他化合物。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table>尽管我们已经描述了本发明的一些实施方式，不过显然我们的基础实施例可以变化，以提供其他釆用本发明化合物和方法的实施方式。因此，将被领会到，本发明的范围受到权利要求书而非举例说明的具体实施方式的限定。权利要求1.式I化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是-C(O)-或价键；R1是C1-6脂族基，其中至多三个亚甲基单元被-NH-、-NR11-、-O-、-S-、-CO2-、-OC(O)-、-C(O)CO-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-C(O)NR11-、-NC(＝N-CN)N、-NHCO-、-NR11CO-、-NHC(O)O-、-NR11C(O)O-、-SO2NH-、-SO2NR11-、-NHSO2-、-NR11SO2-、-NHC(O)NH-、-NR11C(O)NH-、-NHC(O)NR11-、-NR11C(O)NR11、-OC(O)NH-、-OC(O)NR11-、-NHSO2NH-、-NR11SO2NH-、-NHSO2NR11-、-NR11SO2NR11-、-SO-或-SO2-代替；C3-10单环或二环环脂族基；C6-10单环或二环芳基；5-10元单环或二环杂芳基；或者5-10元单环或二环杂环基；其中R1可选地被1-6次出现的JR1取代；每个R11独立地选自C1-6脂族基、C3-10单环或二环环脂族基、C6-10单环或二环芳基、5-10元单环或二环杂芳基或者5-10元单环或二环杂环基；或者相同取代基或不同取代基上的两个R11基团与每个R11基团所键合的原子一起构成3-8元杂环基；每个JR1独立地选自卤素、OH、OR、NO2、NH2、NHR、NR2、SH、SR、CN、C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)NR2、C(O)OH、C(O)OR、NHC(O)H、NHC(O)R、NRC(O)H、NRC(O)R、NHC(O)OH、NHC(O)OR、NRC(O)OH、NRC(O)OR或R；或者两个JR1与它们所连接的碳一起构成环丙基环或C＝O；每个R独立地选自C1-4脂族基或C3-4环脂族基，可选地被1-4次出现的卤素、OH、NO2、NH2、SH或CN取代；R2是H、C1-6脂族基、C3-6环脂族基、卤素、OH、OR、NO2、NH2、NHR、NR2、SH、SR、CN、C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)NR2、C(O)OH、C(O)OR、NHC(O)H、NHC(O)R、NRC(O)H、NRC(O)R、NHC(O)OH、NHC(O)OR、NRC(O)OH、NRC(O)OR或R；其中所述C1-6脂族基或C3-6环脂族基，可选地被1-4次出现的JR2取代；每个JR2独立地选自卤素、OH、OR、NO2、NH2、NHR、NR2、SH、SR、CN、C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)NR2、C(O)OH、C(O)OR、NHC(O)H、NHC(O)R、NRC(O)H、NRC(O)R、NHC(O)OH、NHC(O)OR、NRC(O)OH、NRC(O)OR或R；或者两个JR2与它们所连接的碳一起构成环丙基环或C＝O；T是-SO2NR4-、-CONR4-或-C(O)O-；R4是H或者C1-6脂族基或C3-7环脂族基，可选地被1-6次出现的JR4取代；每个JR4独立地选自卤素、OH、OR′、NO2、NH2、NHR′、NR′2、SH、SR′、CN、5-6元芳基或杂芳基或者R′；或者两个JR4与它们所连接的碳一起构成环丙基环或C＝O；每个R′独立地选自C1-6脂族基或C3-7环脂族基，可选地被1-6次出现的卤素、OH、NO2、NH2、SH或CN取代；b是0或1；L是C1-6脂族基，其中至多三个亚甲基单元被-NH-、-NR5、-O-、-S-、-CO2-、-OC(O)-、-C(O)CO-、-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)NR5-、-NC(＝N-CN)N、-NHCO-、-NR5CO-、-NHC(O)O-、-NR5C(O)O-、-SO2NH-、-SO2NR5-、-NHSO2-、-NR5SO2-、-NHC(O)NH-、-NR5C(O)NH-、-NHC(O)NR5-、-NR5C(O)NR5、-OC(O)NH-、-OC(O)NR5-、-NHSO2NH-、-NR5SO2NH-、-NHSO2NR5-、-NR5SO2NR5-、-SO-或-SO2-代替，其中L可选地被1-4次出现的R6取代；每个R5独立地选自C1-6脂族基、C3-10单环或二环环脂族基、C6-10单环或二环芳基、5-10元单环或二环杂芳基或者5-10元单环或二环杂环基；或者相同取代基或不同取代基上的两个R5基团与每个R5基团所键合的原子一起构成3-8元杂环基；每个R6独立地选自卤素、OH、OR′、NO2、NH2、NHR′、NR′2、SH、SR′、CN或R′；或者两个R6与它们所连接的碳一起构成环丙基环或C＝O；n是0或1；R3是H或者可选被取代的基团，选自C1-6脂族基、C3-10单环或二环环脂族基、C6-10单环或二环芳基、5-10元单环或二环杂芳基或者5-10元单环或二环杂环基，其中R3可选地被1-6次出现的JR3取代；或者R3和R4与R4所连接的氮一起构成5-10元单环或二环杂环基或杂芳基，其中n是0，所述杂环基或杂芳基可选地被1-6次出现的JR3取代；每个JR3独立地选自-(U)m-X；U是C1-4脂族基，其中至多两个亚甲基单元可选地和独立地被GU代替，其中U可选地被1-4个JU取代；GU是-NH-、-NR7-、-O-、-S-、-CO2-、-OC(O)-、-C(O)CO-、-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)NR7-、-NC(＝N-CN)N-、-NHCO-、-NR7CO-、-NHC(O)O-、-NR7C(O)O-、-SO2NH-、-SO2NR7-、-NHSO2-、-NR7SO2-、-NHC(O)NH-、-NR7C(O)NH-、-NHC(O)NR7-、-NR7C(O)NR7、-OC(O)NH-、-OC(O)NR7-、-NHSO2NH-、-NR7SO2NH-、-NHSO2NR7-、-NR7SO2NR7-、-SO-或-SO2-；R7是C1-6脂族基或C3-7环脂族基，可选地被1-6次出现的卤素、OH、NO2、NH2、SH或CN取代；m是0或1；每个JU独立地选自卤素、OH、OR′、NO2、NH2、NHR′、NR′2、SH、SR′、CN或R′；或者两个JU与它们所连接的碳一起构成环丙基环或C＝O；X是H、卤素、OH、OR、NO2、NH2、NHR、NR2、SH、SR、CN、C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)NR2、C(O)OH、C(O)OR、NHC(O)H、NHC(O)R、NRC(O)H、NRC(O)R、NHC(O)OH、NHC(O)OR、NRC(O)OH、NRC(O)OR或者选自如下的基团C1-6脂族基、C3-10单环或二环环脂族基、C6-10单环或二环芳基、5-10元单环或二环杂芳基或者5-10元单环或二环杂环基，其中所述基团可选地被1-4个JX取代，或者两个X与它们所连接的碳一起构成环丙基环或C＝0；其中当m是0时，X不是H；每个JX独立地选自卤素、OH、OR、NO2、NH2、NHR、NR2、SH、SR、CN、C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)NR2、C(O)OH、C(O)OR、NHC(O)H、NHC(O)R、NRC(O)H、NRC(O)R、NHC(O)OH、NHC(O)OR、NRC(O)OH、NRC(O)OR；以及R9选自H；卤素；OH；NO2；NH2；SH；CN；或者选自C1-6脂族基或C3-7环脂族基的基团，其中所述基团可选地被1-6次出现的卤素、OH、NO2、NH2、SH或CN取代。2.根据权利要求2的化合物或其盐，其中Y是C(O)，该化合物为式II:3.根据权利要求1或2之一的化合物或其盐，其中！^是C"脂族基，可选地被i-6次出现的r取代。4.根据权利要求3的化合物或其盐，其中W是Ch脂族基，可选地被1-3次出现的J"取代。5.根据权利要求4的化合物或其盐，其中W是d—3脂族基。6.根据权利要求5的化合物或其盐，其中W是CH3、CH2CH3或环丙基。7.根据权利要求l-6任意一项的化合物或其盐，其中R2是Cw脂族基，其中R2可选地被l-3次出现的J"取代。8.根据权利要求7的化合物或其盐，其中R2是d—J旨族基。9.根据权利要求8的化合物或其盐，其中W是CH310.根据权利要求l-9任意一项的化合物或其盐，其中所述化合物为式IIIa、IIIb或IIIc:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>11.根据权利要求10的化合物或其盐，其中所述化合物为式IIIa'、IIIb'或IIIc':<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>12.根据权利要求l-ll任意一项的化合物或其盐，其中R"是H或者Ch脂族基，可选地被一次出现的户取代。13.根据权利要求12的化合物或其盐，其中W是H、CH3、CH2CH3、:——RCH2CH2OH、CH2CHCH2、环丙基或者012苯基。14.根据权利要求13的化合物或其盐，其中R4是H或CH3。15.根据权利要求1-12任意一项的化合物或其盐，其中W和R^与W所连接的氮一起构成5-10元单环或二环杂环基或杂芳基；其中所述杂环基或杂芳基可选地被1-6次出现的J"取代。16.根据权利要求15的化合物或其盐，其中所述由113和W构成的杂环基或杂芳基是5-6元单环杂环基或者9-10元杂环基或杂芳基；其中所述单环或二环杂环基或者二环杂芳基含有1-3个杂原子，并且可选地被1-3次出现的J"取代。17.根据权利要求16的化合物或其盐，其中所述单环或二环杂环基或者二环杂芳基含有1-2个杂原子，并且可选地被1-2次出现的J"取代。18.根据权利要求16的化合物或其盐，其中所述单环或二环杂环基或者二环杂芳基选自如下是CH2、NH、O或S，其中Z的所述CH2的氢可选地被l-2次出现的JR3取代，Z的所述NH的氢可选地被r取代。19.根据权利要求15-18任意一项的化合物或其盐，其中每次出现的JR3选自r选自卤素；OH;OR;CN;NH2;NHR;NR2;C(0)NH2;C(O)NHR;C(0)NR2;NHCOR;C(0)0R;C(0)0H;氧代基；(CH2)。—3苯基，可选地被卣素、0H、0R、N02、NH2、SH或CN取代；或者d—4脂族基，可选地被卣素、0H、0R、N02、NH2、SH或CN取代。(JR3)0-2，其中Z20.根据权利要求1-11任意一项的化合物或其盐，其中113是H或者可选被取代的基团，选自Ch脂族基、C3—!。单环或二环环脂族基、C6—h单环或二环芳基、5-10元单环或二环杂芳基或者5-10元单环或二环杂环基，其中113可选地被1-6次出现的J"取代。21.根据权利要求20的化合物或其盐，其中n是l,L是Cw月旨族基，可选地被1-2次出现的R'取代。22.根据权利要求21的化合物或其盐,取代的-CH广或CH，该Ch脂族基可逸地被1N02、NH2、SH或CN取代。其中L是被Cw脂族基2次出现的离素、OH、23.根据权利要求22的化合物或其盐，其中L是-CH广。24.根据权利要求20的化合物或其盐，其中n是0。25.根据权利要求20-24任意一项的化合物或其盐，其中f是Ch脂族基、C^单环环脂族基、苯基、5-6元单环杂芳基或者5-10元单环或二环杂环基，其中f可选地被1-4次出现的J"取代。26.根据权利要求25的化合物或其盐，其中R3是Cw脂族基、C3-6单环环脂族基、苯基、5-6元单环杂芳基或者5-6元单环杂环基，其中f可选地被1-4次出现的jb3取代。27.根据权利要求20-26任意一项的化合物或其盐，其中每次出现的r选自卣素；OH;OR;CN;NH2;NHR;NR2;C(0)NH2;C(O)靈;C(0)NR2;NHCOR;C(0)0R;C(0)0H;氧代基；(012)。_3苯基，可选地被卣素、0H、0R、N02、NH2、SH或CN取代；或者Ch脂族基，可选地被卣素、0H、0R、N02、NH2、SH或CN取代。28.根据权利要求1-27任意一项的化合物或其盐，其中R8选自H、环丙基或者Cw脂族基，可选地被1-3次出现的卣素或0H取代。29.根据权利要求28的化合物或其盐，其中Rs选自H、卣素、曱基或乙基。30.根据权利要求29的化合物或其盐，其中R8是H。31.根据权利要求1-30任意一项的化合物或其盐，其中119选自H、0H、自素、环丙基或者Cw脂族基，可选地被l-3次出现的卤素或0H取代。32.根据权利要求31的化合物或其盐，其中119选自H、0H、卣素、甲基或乙基。33.根据权利要求32的化合物或其盐，其中R9是H或甲基。34.根据权利要求33的化合物或其盐，其中R'是H。35.根据权利要求1的化合物，其选自表1或其药学上可接受的盐。36.根据权利要求1的化合物，其选自表2或其药学上可接受的盐。37.药物组合物，包含根据权利要求1-36任意一项的化合物和药学上可接受的载体、助剂或介质。38.根据权利要求37的组合物，另外包含选自如下的治疗剂化学治疗剂、抗增殖剂、治疗哮喘的药物、抗炎剂、免疫调控剂、免疫抑制剂、治疗心血管疾病的药物、治疗糖尿病的药物或者治疗血液疾患的药物。39.在生物样品中抑制磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)活性的方法，包含使所述生物样品与根据权利要求1-36任意一项的化合物或其盐或者根据权利要求37-38之一的组合物接触。40.在患者中抑制PI3K激酶活性的方法，包含对所述患者给予根据权利要求1-36任意一项的化合物或其盐或者根据权利要求37-38之一的组合物。41.在有需要的患者中治疗选自如下的疾病或病症或者减轻其严重性的方法癌症、自身免疫疾病、炎性疾病、心血管疾病、糖尿病、变应性疾病、哮喘或器官移植排斥，包含对所述患者给予根据权利要求l-36任意一项的化合物或其盐或者根据权利要求37-38之一的组合物的步骤。42.根据权利要求41的方法，其中所述疾病或病症选自类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、动脉粥样硬化、泪腺腮腺综合征、慢性阻塞性肺疾病、胰腺炎、心肌梗塞、糖尿病、多发性硬化或癌症。43.权利要求41的方法，包含对所述患者给予选自如下的附加治疗剂的附加步骤化学治疗剂、抗增殖剂、治疗哮喘的药物、抗炎剂、免疫调变剂、免疫抑制剂、治疗心血管疾病的药物、治疗糖尿病的药物、治疗血液疾患的药物或其任意组合，其中所述附加治疗剂就所治疗的疾病而言是适当的。44.筛选化合物抑制踌脂酰肌醇3-激酶(PI3K)活性的方法，包含a)混合该化合物与PI3K、腺苷三磷酸(ATP)和磷脂酰肌醇(PI)在緩冲液中，在该緩冲液中PI3K是有活性的，形成混合物；b)温育该混合物，温度和时间就所述PI3K磷酸化所述PI而言是充足的；c)测量所生成的磷酸化PI的量，包含i)向步骤b)中的混合物加入终止緩冲剂，形成终止混合物；ii)转移已淬灭的混合物至玻璃纤维滤器(GFF)或疏水性膜；iii)用洗涤緩冲液洗涤已淬灭的混合物；以及iv)测量GFF或疏水性膜上的磷酸化PI;以及d)测定所述化合物是否抑制所述PI3K。45.根据权利要求44的方法，其中所述方法进一步包含阴性对照，其包含a')混合PI3K、腺苷三磷酸(ATP)和磷脂酰肌醇(PI)在緩冲液中，在该緩冲液中PI3K是有活性的，形成阴性对照混合物；b')温育该混合物，温度和时间就所述PI3K磷酸化所述PI而言是充足的；和c')测量所生成的磷酸化PI的量，包含i)向步骤V)中的混合物加入终止緩冲剂，形成终止混合物；ii)转移已淬灭的混合物至玻璃纤维滤器(GFF)或疏水性膜；iii)用洗涤緩冲液洗涤已淬灭的混合物；以及iv)测量GFF或疏水性膜上的磷酸化PI。46.根据权利要求45的方法，其中步骤d)是如下进行的，比较在步骤c)中产生的磷酸化PI的量与在步骤c')中产生的磷酸化PI的量；其中在所述化合物的存在下所产生的磷酸化PI的量与在没有所述化合物的存在下所产生的磷酸化PI的量相比较而言的降低表明所述化合物是PI3K的抑制剂。47.根据权利要求44的方法，其中所述方法进一步包含阳性对照，其包含a，，)混合PI3K抑制剂与PI3K、腺苷三磷酸(ATP)和磷脂酰肌醇(PI)在緩沖液中，在该緩冲液中PI3K是有活性的，形成阳性对照混合物；b")温育该混合物，温度和时间就在没有所述已知PI3K抑制剂存在下所述PI3K磷酸化所述PI而言是充足的；以及c")测量所生成的磷酸化PI的量，包含i)向步骤b")中的混合物加入终止緩沖剂，形成终止混合物；ii)转移已淬灭的混合物至玻璃纤维滤器(GFF)或疏水性膜；用洗涤緩沖液洗涤已淬灭的混合物；以及iv)测量GFF或疏水性膜上的磷酸化PI。48.根据权利要求47的方法，其中比较所述化合物对PI3K的抑制与所述已知抑制剂对PI3K的抑制。49.根据权利要求44-48任意一项的方法，其中所述PI3K是PI3Ky。50.根据权利要求49的方法，其中所述PI3Ky的最终浓度为10-100nMo51.根据权利要求44-50任意一项的方法，其中所述PI是未磷酸化的PI、PI4-磷酸[PI(4)P]或PI4，5-双磷酸[PI(4，5)P2]。52.根据权利要求51的方法，其中所述PI是PI(4，5)P2。53.根据权利要求52的方法，其中所述PI(4，5)P2是PI(4，5)P2二C8-C16。54.根据权利要求53的方法，其中所述PI(4,5)P2二C8-C16是PI(4，5)P2二C8或PI(4，5)P;C16。55.根据权利要求54的方法，其中所述PI(4，5)P2二C8或PI(4,5)P2二C16的最终浓度为20-100uM。56.根据权利要求44-55任意一项的方法，其中所迷緩沖液包含镁盐、NaCl和还原剂，pH在7.0与8.O之间。57.根据权利要求56的方法，其中所述镁盐是MgCl2。58.根据权利要求57的方法，其中所述还原剂是二硫苏糖醇(DTT)或2-巯基乙醇。59.根据权利要求58的方法，其中所述还原剂是DTT。60.根据权利要求59的方法，其中所述緩沖液的pH在7.3与7.7之间。61.根据权利要求60的方法，其中所述緩冲液的pH为7.4至7.6。62.根据权利要求59或60的方法，其中所述緩冲液包含HEPES。63.根据权利要求62的方法，其中所述緩沖液包含40-100mMHEPESpH7.4-7.6、2-7mMDTT、2-20mMMgCl2和20-100mMNaCl。64.根据权利要求63的方法，其中所述緩沖液包含40-60mMHEPESpH7.4-7.5、5-6mMDTT和25-60mMNaCl。65.根据权利要求44-64任意一项的方法，其中所述ATP的最终浓度为20-200jjM。66.根据权利要求65的方法，其中所述ATP的最终浓度为40-100juM。67.根据权利要求44-66任意一项的方法，其中步骤b)在18-37°C之间进行10分钟至6小时。68.根据权利要求67的方法，其中步骤b)在18-3(TC之间进行丄0分钟至1小时。69.根据权利要求68的方法，其中步骤b)在20-U。C之间进行15-30分钟。70.根据权利要求44-69任意一项的方法，其中步骤c)是通过测量PI上所标记的磷酸来进行的，其中所述所标记的磷酸是从r"标记的ATP转移的。71.根据权利要求70的方法，其中所述所标记的磷酸是放射性标记的磷酸，是从放射性y-标记的ATP转移的。72.根据权利要求71的方法，其中所述ATP是[y-"P]-ATP或[y-32p]-ATP。73.根据权利要求44-72任意一项的方法，其中当使用所述GFF时，所述终止緩沖液是三氯乙酸(TCA)/水混合物。74.根据权利要求73的方法，其中所述终止緩冲液的最终浓度为5-20%TCA/水，所述洗涤緩冲液的最终浓度为5-10%TCA/水。75.根据权利要求74的方法，其中当使用所述疏水性膜时，所述终止緩冲液包含硫酸铵。76.根据权利要求75的方法，其中所述终止援沖液和所述洗涤緩沖液包含最终浓度为O.3-0.7M的硫酸铵，所述疏水性膜是0.45Mm聚偏二氟乙烯(PVDF)膜。77.根据权利要求76的方法，其中所述终止緩沖液和所述洗涤緩沖液包含最终浓度为O.5M的硫酸铵。78.根据权利要求44-77任意一项的方法，其中所述方法是在6孔、12孔、24孔、48孔、96孔或384孔平板中进行的。全文摘要本发明涉及可用作PI3K、特别是PI3Kγ抑制剂的化合物。本发明也提供包含所述化合物的药学上可接受的组合物和在各种疾病、病症或疾患的治疗中使用这些组合物的方法。文档编号C07D417/04GK101528738SQ200780039434公开日2009年9月9日申请日期2007年9月4日优先权日2006年9月1日发明者A·塔纳,B·莱德弗德,J·威斯特科特,J·帕森斯,J·格林,M·科尼比斯,王天生申请人:沃泰克斯药物股份有限公司