磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的制作方法

专利名称：磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及有机化合物、其制备方法以及其作为药物的应用。


发明内容
本发明第一方面提供了游离或盐形式的式I的化合物，
其中 R1是任选地被卤素、羟基、氰基、氨基、羧基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-卤代烷基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、C3-C15-碳环或具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环取代的C1-C8-烷基羰基， 或R1是具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环， 或R1是任选地被C3-C15-碳环或具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环取代的氨基羰基， 或R1是-CO-NRxRy，其中Rx和Ry和与其相连的氮一起形成一种任选地包含一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-至12-元N-杂环， 或R1是C1-C8-烷基氨基羰基或C3-C8-环烷基氨基羰基，二者均任选地在烷基上被卤素、羟基、氰基、氨基、羧基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、羟基-取代的C1-C8-烷氧基、C1-C8-卤代烷基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、二(C1-C8-烷基)氨基-羰基、C1-C8-烷氧基羰基、C3-C15-碳环、具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环或任选地被羟基取代的C1-C8-烷基氨基羰基所取代， 或R1是C1-C8-烷基氨基羰基或C3-C8-环烷基氨基羰基，二者均任选地被氨基羰基所取代，所述氨基羰基本身任选地被具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环取代， 或R1是氢； R2是C1-C3-烷基； Y是碳或氮；并且 当R1是未被取代的C1-C8-烷基羰基且Y是碳时，则 R3是卤素、羟基、氰基、氨基、羧基、-SO2NH2、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-卤代烷基、氨基-C1-C8-烷基、氨基-C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基氨基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基-C1-C8-烷基、二(C1-C8-烷基)氨基-C1-C8-烷氧基、氨基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、羧基-C1-C8-烷基、羧基-C1-C8-烷氧基、C3-C15-碳环、具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环或任选地被羟基或二(C1-C8-烷基)氨基取代的C1-C8-烷基氨基， 且R4是氢、卤素、羟基、氰基、氨基、羧基、-SO2NH2、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-卤代烷基、氨基-C1-C8-烷基、氨基-C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基氨基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基-C1-C8-烷基、二(C1-C8-烷基)氨基-C1-C8-烷氧基、氨基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、羧基-C1-C8-烷基、羧基-C1-C8-烷氧基、C3-C15-碳环、具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环或任选地被羟基或二(C1-C8-烷基)氨基取代的C1-C8-烷基氨基， 或者R3和R4各自独立地是氢、卤素、羟基、氰基、氨基、羧基、C1-C8-烷硫基、C1-C8-烷基亚磺酰基、C1-C8-烷基磺酰基、-SO2NH2、C1-C8-烷基、C1-C8-卤代烷基、氨基-C1-C8-烷基、氨基-C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基氨基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基-C1-C8-烷基、二(C1-C8-烷基)氨基-C1-C8-烷氧基、C1-C8-酰基氨基、氨基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、羧基-C1-C8-烷基、羧基-C1-C8-烷氧基、C3-C15-碳环、具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环、各自任选地被氨基、羟基、二(C1-C8-烷基氨基或具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环取代的C1-C8-烷基氨基或二(C1-C8-烷基)氨基，或任选地被具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环取代的C1-C8-烷氧基。
本说明书中所用的术语具有下面的含义 这里所用的“任选地被...取代”指的是可以在一个或多个位置上被随后所列的任何一个基团或基团的任何组合所取代的基团。
这里所用的“氨基羰基”表示通过氮原子连接到羰基上的氨基。
这里所用的“卤素”或“卤代”可以是氟、氯、溴或碘；其优选地是氟或氯。
这里所用的“C1-C8-烷基”表示的是具有1至8个碳原子的直链或支链烷基。C1-C8-烷基优选地是C1-C4-烷基。
这里所用的“C3-C15-碳环基团”表示具有3至15个环碳原子的碳环基团，例如单环基团，可以是环脂族单环，如C3-C8-环烷基，例如环戊基、环己基、环庚基或环辛基，或者是芳族单环如苯基，或者是二环基团如二环辛基、二环壬基(包括茚满基和茚基)和二环癸基(包括萘基)。该C3-C15-碳环基团优选地是C3-C10-碳环基团，例如环丙基、苯基或萘基。该C3-C15-碳环基团可以是被取代或未被取代的。优选的取代基包括卤素、氰基、氨基、硝基、羧基、C1-C8-烷基、卤代-C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷基磺酰基、-SO2NH2、C3-C15-碳环基团和具有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的5-至12-元杂环基团。
这里所用的“C3-C8-环烷基”指的是具有3至8个环碳原子的环烷基，例如单环基团如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，其中的任何一种基团都可以被一个或多个，通常为一个或两个C1-C4-烷基所取代，或者是二环基团如二环庚基或二环辛基。“C3-C8-环烷基”优选地是C3-C5-环烷基，即环丙基、环丁基或环戊基。
这里所用的“C1-C8-烷硫基”指的是与-S-相连的上文所定义的C1-C8-烷基。C1-C8-烷硫基优选地是C1-C4-烷硫基，尤其是甲硫基。
这里所用的“C1-C8-烷基亚磺酰基”指的是与-S(＝O)-相连的上文所定义的C1-C8-烷基。C1-C8-烷基亚磺酰基优选地是C1-C4-烷基亚磺酰基，尤其是甲基亚磺酰基。
这里所用的“C1-C8-烷基磺酰基”指的是与-SO2-相连的上文所定义的C1-C8-烷基。C1-C8-烷基磺酰基优选地是C1-C4-烷基磺酰基，尤其是甲基磺酰基。
这里所用的“C1-C8-烷氧基”指的是具有1至8个碳原子的直链或支链烷氧基。C1-C8-烷氧基优选地是C1-C4-烷氧基。
这里所用的“C1-C8-卤代烷基”指的是被一个或多个卤素原子，优选一个、两个或三个卤素原子，优选氟或氯原子取代的上文所定义的C1-C8-烷基。C1-C8-卤代烷基优选地是被一个、两个或三个氟或氯原子取代的C1-C4-烷基。
这里所用的“氨基-C1-C8-烷基”和“氨基-C1-C8-烷氧基”指的是通过氮原子分别连接到上文所定义的C1-C8-烷基或C1-C8-烷氧基上的氨基。氨基-C1-C8-烷基和氨基-C1-C8-烷氧基分别优选地是氨基-C1-C4-烷基和氨基-C1-C4-烷氧基。
这里所用的“羧基-C1-C8-烷基”和“羧基-C1-C8-烷氧基”指的是通过碳原子分别连接到上文所定义的C1-C8-烷基或C1-C8-烷氧基上的羧基。羧基-C1-C8-烷基和羧基-C1-C8-烷氧基分别优选地是羧基-C1-C4-烷基和羧基-C1-C4-烷氧基。
这里所用的“C1-C8-烷基羰基”、“C1-C8-烷氧基羰基”和“C1-C8-卤代烷基羰基”分别指的是通过碳原子连接到羰基上的上文所定义的C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基或C1-C8-卤代烷基。C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧基羰基和C1-C8-卤代烷基羰基分别优选地是C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷氧基羰基和C1-C4-卤代烷基-羰基。
这里所用的“C1-C8-烷基氨基”、“二(C1-C8-烷基)氨基”和“C3-C8-环烷基氨基”分别指的是通过碳原子连接到氨基上的上文所定义的C1-C8-烷基和C3-C8-环烷基。二(C1-C8-烷基)-氨基中的C1-C8-烷基可以相同或不同。C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基和C3-C8-环烷基氨基分别优选地是C1-C4-烷基氨基、二(C1-C4-烷基)氨基和C3-C5-环烷基氨基。
这里所用的“C1-C8-烷基氨基羰基”、“二(C1-C8-烷基)氨基羰基”和“C3-C8-环烷基氨基-羰基”分别指的是通过氮原子连接到羰基的碳原子上的上文所定义的C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基和C3-C8环烷基氨基。C1-C8-烷基氨基羰基、二(C1-C8-烷基)-氨基羰基和C3-C8-环烷基氨基羰基分别优选地是C1-C4-烷基氨基羰基、二(C1-C4-烷基)-氨基羰基和C3-C5-环烷基氨基羰基。
这里所用的“二(C1-C8-烷基)氨基-C1-C8-烷基”和“二(C1-C8-烷基)氨基-C1-C8-烷氧基”分别指的是通过氮原子连接到C1-C8-烷基或C1-C8-烷氧基的碳原子上的上文所定义的二(C1-C8-烷基)氨基。二(C1-C8-烷基)氨基-C1-C8-烷基和二(C1-C8-烷基)氨基-C1-C8-烷氧基分别优选地是二(C1-C4-烷基)氨基-C1-C4-烷基和二(C1-C4-烷基)氨基-C1-C4-烷氧基。
这里所用的“C1-C8-酰基氨基”指的是被上文所定义的C1-C8-烷基羰基取代的氨基。C1-C8-酰基氨基优选地是C1-C4-酰基氨基，尤其是乙酰基氨基。
这里所用的“包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环”可以是例如呋喃、吡咯、吡咯烷、吡唑、咪唑、三唑、异三唑、四唑、噻二唑、异噻唑、噁二唑、吡啶、哌啶、吡嗪、噁唑、异噁唑、吡嗪、哒嗪、嘧啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉代、三嗪、噁嗪或噻唑。优选的杂环包括哌嗪、吡咯烷、吗啉、咪唑、异三唑、吡唑、四唑、噻唑、噻二唑、吡啶、哌啶、吡嗪、呋喃、噁唑、异噁唑、噁二唑和氮杂环丁烷。该5-或6-元杂环可以是未被取代或被取代的。优选的取代基包括卤素、氰基、氧代、羟基、羧基、硝基，C1-C8-烷基、C1-C8-烷基磺酰基、氨基羰基、C1-C8-烷基羰基和任选地被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基。尤其优选的取代基包括卤素、氧代、羟基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷基磺酰基、C1-C4-烷基羰基和氨基羰基。
这里所用的“任选地包含一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-至12-元N-杂环”可以是例如氮杂环丁烷、吡咯烷、咪唑烷、哌啶、哌嗪、吗啉或四氢咪唑并吡啶。该5-至12-元N-杂环优选地是5-至9-元N-杂环。优选的5-至12-元N-杂环包括吡咯烷、吗啉和四氢咪唑并吡啶。该5-至12-元N-杂环可以是未被取代或被取代的。优选的取代基包括卤素、氰基、氧代、羟基、羧基、硝基、C1-C8-烷基羰基、-SO2-CH3，和各自任选地被羧基、氨基羰基、C1-C8-烷氧基-羰基或各自任选地被羟基取代的C1-C5-烷基氨基羰基或二(C1-C4-烷基)氨基羰基取代的C1-C8-烷基或C1-C8-烷氧基。尤其优选的取代基包括羟基、-SO2-CH3和氨基羰基。
在本说明书和接下来的权利要求书中，除非特别说明，否则“包含(包括)”一词应被理解为指的是包括所述的整数或步骤或一组整数或步骤，但是并不排除任何其它的整数或步骤或一组整数或步骤。
本发明第二方面提供了游离或盐形式的式I的化合物，
其中 R1是任选地被卤素、羟基、氰基、氨基、羧基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-卤代烷基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、C3-C15-碳环或具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环取代的C1-C8-烷基羰基， 或R1是具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环， 或R1是任选地被C3-C15-碳环或具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环取代的氨基羰基， 或R1是C1-C8-烷基氨基羰基或C3-C8-环烷基氨基羰基，二者均任选地在烷基上被卤素、羟基、氰基、氨基、羧基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-卤代烷基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、二(C1-C8-烷基)氨基-羰基、C1-C8-烷氧基羰基、C3-C15-碳环或具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环所取代； R2是C1-C3-烷基； Y是碳或氮；并且 当R1是未被取代的C1-C8-烷基羰基且Y是碳时，则 R3是[不是氢]卤素、羟基、氰基、氨基、羧基、-SO2NH2、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-卤代烷基、氨基-C1-C8-烷基、氨基-C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基氨基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基-C1-C8-烷基、二(C1-C8-烷基)氨基-C1-C8-烷氧基、氨基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、羧基-C1-C8-烷基、羧基-C1-C8-烷氧基、C3-C15-碳环、具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环或任选地被羟基或二(C1-C8-烷基)氨基取代的C1-C8-烷基氨基， 且R4是氢、卤素、羟基、氰基、氨基、羧基、-SO2NH2、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-卤代烷基、氨基-C1-C8-烷基、氨基-C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基氨基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基-C1-C8-烷基、二(C1-C8-烷基)氨基-C1-C8-烷氧基、氨基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、羧基-C1-C8-烷基、羧基-C1-C8-烷氧基、C3-C15-碳环、具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环或任选地被羟基或二(C1-C8-烷基)氨基取代的C1-C8-烷基氨基， 或者R3和R4各自独立地是氢、卤素、羟基、氰基、氨基、羧基、-SO2NH2、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-卤代烷基、氨基-C1-C8-烷基、氨基-C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基氨基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基-C1-C8-烷基、二(C1-C8-烷基)氨基-C1-C8-烷氧基、氨基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、羧基-C1-C8-烷基、羧基-C1-C8-烷氧基、C3-C15-碳环、具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环或任选地被羟基或二(C1-C8-烷基)氨基取代的C1-C8-烷基氨基。
本发明优选的化合物包括如下游离或盐形式的式I的化合物，其中 R1是任选地被二(C1-C8-烷基)氨基、C1-C8-烷基羰基或C1-C8-烷氧基羰基取代的C1-C8-烷基羰基， 或R1是具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环， 或R1是-CO-NRxRy，其中Rx和Ry和与其相连的氮一起形成一种任选地包含一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-至12-元N-杂环， 或R1是在烷基上任选地被羟基、C1-C8-烷氧基、羟基-取代的C1-C8-烷氧基、二(C1-C8-烷基)氨基、二(C1-C8-烷基)氨基-羰基、C1-C8-烷氧基羰基、具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环或任选地被羟基取代的C1-C8-烷基氨基羰基取代的C1-C8-烷基氨基羰基， 或R1是任选地被氨基羰基取代的C1-C8-烷基氨基羰基，所述氨基羰基本身任选地被具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环取代， 或R1是氢； R2是C1-C3-烷基； Y是碳或氮；并且 当R1是未被取代的C1-C8-烷基羰基且Y是碳时，则 R3是卤素、C1-C8-烷基或具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环， 且R4是氢或C1-C8-烷基， 或者R3和R4各自独立地是氢、卤素、氰基、C1-C8-烷硫基、C1-C8-烷基亚磺酰基、C1-C8-烷基磺酰基、C1-C8-烷基、C1-C8-酰基氨基、C3-C15-碳环、具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环、各自任选地被氨基、羟基、二(C1-C8-烷基氨基或具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环取代的C1-C8-烷基氨基或二(C1-C8-烷基)氨基，或任选地被具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环取代的C1-C8-烷氧基。
本发明优选的化合物还包括如下游离或盐形式的式I的化合物，其中 R1是C1-C8-烷基羰基或具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环， 或R1是在烷基上任选地被C1-C8-烷氧基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基或具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环取代的C1-C8-烷基氨基羰基； R2是C1-C3-烷基； Y是碳或氮；并且 当R1是未被取代的C1-C8-烷基羰基且Y是碳时，则 R3是卤素、C1-C8-烷基或具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环， 且R4是氢或C1-C8-烷基， 或者R3和R4各自独立地是氢、卤素、C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环或任选地被羟基或二(C1-C8-烷基)氨基取代的C1-C8-烷基氨基。
本发明尤其优选的化合物包括如下游离或盐形式的式I的化合物，其中 R1是任选地被二(C1-C4-烷基)氨基、C1-C4-烷基羰基或C1-C4-烷氧基羰基取代的C1-C4-烷基羰基， 或R1是具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环， 或R1是-CO-NRxRy，其中Rx和Ry和与其相连的氮一起形成一种任选地包含一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-至9-元N-杂环， 或R1是在烷基上任选地被羟基、C1-C4-烷氧基、羟基-取代的C1-C4-烷氧基、二(C1-C4-烷基)氨基、二(C1-C4-烷基)氨基-羰基、C1-C4-烷氧基羰基、具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环、任选地被羟基或被C1-C4-烷氧基取代的C1-C4-烷基氨基羰基取代的C1-C4-烷基氨基羰基， 或R1是任选地被氨基羰基取代的C1-C4-烷基氨基羰基，所述氨基羰基本身任选地被具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环取代， 或R1是氢； R2是C1-C3-烷基； Y是碳或氮；并且 当R1是未被取代的C1-C4-烷基羰基且Y是碳时，则 R3是卤素、C1-C4-烷基或具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环， 且R4是氢或C1-C4-烷基， 或者R3和R4各自独立地是氢、卤素、氰基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基亚磺酰基、C1-C4-烷基磺酰基、C1-C4-烷基、C1-C4-酰基氨基、C3-C10-碳环、具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环、各自任选地被氨基、羟基、二(C1-C4-烷基)氨基或具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环取代的C1-C4-烷基氨基或二(C1-C4-烷基)氨基，或任选地被具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环取代的C1-C4-烷氧基。
本发明尤其优选的化合物还包括如下游离或盐形式的式I的化合物，其中 R1是C1-C4-烷基羰基或具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元N-杂环， 或R1是在烷基上任选地被C1-C4-烷氧基羰基、二(C1-C4-烷基)氨基羰基或具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元N-杂环取代的C1-C4-烷基氨基羰基； R2是C1-C3-烷基； Y是碳或氮；并且 当R1是未被取代的C1-C4-烷基羰基且Y是碳时，则 R3是卤素、C1-C4-烷基或具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元N-杂环， 且R4是氢或C1-C4-烷基， 或者R3和R4各自独立地是氢、卤素、C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基、具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元N-杂环或任选地被羟基或二(C1-C4-烷基)氨基取代的C1-C4-烷基氨基。
式I所示的许多化合物能形成酸加成盐，特别是可药用的酸加成盐。式I化合物可药用的酸加成盐包括无机酸例如氢卤酸如氢氟酸、盐酸、氢溴酸或氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸的盐；和有机酸例如脂族单羧酸如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸和丁酸，脂族羟基酸如乳酸、枸橼酸、酒石酸或苹果酸，二羧酸如马来酸或琥珀酸，芳族羧酸如苯甲酸、对-氯苯甲酸、二苯基乙酸或三苯基乙酸，芳族羟基酸如邻-羟基苯甲酸、对-羟基苯甲酸、1-羟基萘-2-甲酸或3-羟基萘-2-甲酸和磺酸如甲磺酸或苯磺酸的盐。这些盐可以用已知的成盐方法由式I的化合物来进行制备。
包含酸性基团例如羧基的式I的化合物还能与碱，特别是可药用的碱如本领域公知的碱形成盐；适宜的该类盐包括金属盐，特别是碱金属或碱土金属盐如钠、钾、镁或钙盐，或者与氨或可药用的有机胺或杂环碱如乙醇胺、苄胺或吡啶形成的盐。这些盐可以用已知的成盐方法由式I的化合物来进行制备。
在下文的实施例中对特定的优选的式I化合物进行了描述。
本发明另一方面提供了一种制备游离或盐形式的式I化合物的方法，其包括的步骤有 (i)(A)将式II的化合物
其中R2、R3、R4和Y的定义如上文所述并且X是卤素，与式III的化合物进行反应，
其中R1的定义如上文所述； (B)对于其中R3是具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元N-杂环的式I化合物的制备而言，将其中R1、R2、R4和Y的定义如上文所述且R3是氯或溴的式I化合物与式IV的化合物进行反应，
其中R5和R6一起形成具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元N-杂环； (C)对于其中R3是任选地被羟基或二(C1-C8-烷基)氨基取代的C1-C8-烷基氨基的式I化合物的制备而言，将其中R1、R2、R4和Y的定义如上文所述且R3是氯或溴的式I化合物与式V的化合物进行反应， R7-NH2V 其中R7是任选地被羟基或二(C1-C8-烷基)氨基取代的C1-C8-烷基； (D)对于其中R1是任选地被卤素、羟基、氰基、氨基、羧基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-卤代烷基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、二(C1-C8-烷基)-氨基羰基、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、C3-C15-碳环或具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环取代的C1-C8-烷基羰基的式I化合物的制备而言，将式VI的化合物
其中R2、R3、R4和Y的定义如上文所述，与式VII的化合物或其成酰胺衍生物如酰卤或酸酐进行反应，
其中R1是任选地被卤素、羟基、氰基、氨基、羧基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-卤代烷基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、二(C1-C8-烷基)-氨基羰基、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、C3-C15-碳环或具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环取代的C1-C8-烷基羰基； (E)对于其中R1是任选地被卤素、羟基、氰基、氨基、羧基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、羟基-取代的C1-C8-烷氧基、C1-C8-卤代烷基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、C3-C15-碳环、具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环或任选地被羟基取代的C1-C8-烷基氨基羰基取代的C1-C8-烷基氨基-羰基的式I化合物的制备而言，将其中R2、R3、R4和Y的定义如上文所述的式VI的化合物与式VIII的化合物进行反应， O＝C＝N-R8VIII 其中R8是任选地被卤素、羟基、氰基、氨基、羧基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、羟基-取代的C1-C8-烷氧基、C1-C8-卤代烷基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、C1-C8-烷氧基-羰基、C3-C15-碳环、具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环或任选地被羟基取代的C1-C8-烷基氨基羰基取代的C1-C8-烷基； (F)对于其中R1是任选地被卤素、羟基、氰基、氨基、羧基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、羟基-取代的C1-C8-烷氧基、C1-C8-卤代烷基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、C3-C15-碳环、具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环或任选地被羟基取代的C1-C8-烷基氨基羰基取代的C1-C8-烷基氨基-羰基的式I化合物的制备而言，将式IX的化合物
其中R2、R3、R4和Y的定义如上文所述并且T1是具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环，与式X的化合物进行反应， R9-NH2X 其中R9是任选地被卤素、羟基、氰基、氨基、羧基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、羟基-取代的C1-C8-烷氧基、C1-C8-卤代烷基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、C3-C15-碳环、具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环或任选地被羟基取代的C1-C8-烷基氨基羰基取代的C1-C8-烷基； (G)对于其中R3是C1-C8-烷基亚磺酰基或C1-C8-烷基磺酰基的式I化合物的制备而言，分别将相应的C1-C8-烷硫基或C1-C8-烷基亚磺酰基进行氧化； (H)对于其中R3是任选地被氨基、羟基、二(C1-C8-烷基)氨基或具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环取代的二(C1-C8-烷基)氨基的式I化合物的制备而言，将其中R3是C1-C8-烷基亚磺酰基或C1-C8-烷基磺酰基的相应化合物与其中Rm和Rn独立地是任选地被氨基、羟基、二(C1-C8-烷基)氨基或具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环取代的C1-C8-烷基的式Xa的化合物或其被保护的形式进行反应；
(I)对于其中R3是C1-C8-烷氧基的式I化合物的制备而言，将其中R3是C1-C8-烷基亚磺酰基的相应化合物与碱金属C1-C8-醇化物进行反应； (J)对于其中R3是被具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环取代的C1-C8-烷氧基的式I化合物的制备而言，将其中R3是C1-C8-烷基亚磺酰基的相应化合物与式Xb的化合物在存在碱的情况下进行反应， HO-V-T2Xb 其中V是C1-C8-烷基且T2是具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环；或 (K)对于其中R3是氰基的式I化合物的制备而言，将其中R3是C1-C8-烷基磺酰基的相应化合物用碱金属氰化物进行还原；和 (ii)除去任何保护基团并回收所得的游离或盐形式的式I的化合物。
过程变型(A)可以用用于制备氨基噻唑的已知方法或者类似方法，例如如下文实施例所述的方法来进行。卤素X优选地是溴。该反应可以在有机溶剂，例如醇如乙醇中进行。反应温度可以为室温至溶剂的回流温度，但是方便地为约50℃至约70℃。
过程变型(B)可以用用于将卤化物与亲核性N-杂环进行反应的已知方法或类似方法，例如如下文实施例中所述的方法来进行。该反应可以在有机溶剂，例如二甲基亚砜(DMSO)中进行。反应温度可以为室温至溶剂的回流温度，但是方便地为约80℃至约150℃。可以通过常规加热或微波辐射来达到该温度。
过程变型(C)可以用用于将杂环卤化物与胺进行反应的已知方法或类似方法，例如如下文实施例中所述的方法来进行。该反应可以在有机溶剂，例如二甲基亚砜(DMSO)中来进行。反应温度可以为室温至溶剂的回流温度，但是方便地为约80℃至约150℃。可以通过常规加热或微波辐射来达到该温度。
过程变型(D)可以用用于将胺与羧酸或其成酰胺的衍生物如酰卤或酸酐进行反应的已知方法或类似方法，例如如下文实施例中所述的方法来进行。该反应可以在有机溶剂，例如二氯甲烷(DCM)中进行。其优选地是在存在碱，例如二异丙基乙基胺(DIPEA)的情况下进行。当将所说的胺与羧酸进行反应时，其优选地是在存在肽偶联剂，例如1-羟基苯并三唑(HOBT)的情况下进行的。反应温度可以为室温至溶剂的回流温度，但是方便地为约60℃至约80℃。
过程变型(E)可以用用于将胺与异氰酸酯进行反应的已知方法或类似方法，例如如下文实施例中所述的方法来进行。该反应可以在有机溶剂，例如DCM或二甲基甲酰胺(DMF)中，优选在存在碱，例如二异丙基乙基胺(DIPEA)的情况下进行。反应温度可以为室温至溶剂的回流温度，但是方便地为约50℃至约70℃。
过程变型(F)可以用将羰基二杂环中间体(例如当T是咪唑时的酰基咪唑)与胺反应形成脲的已知方法或类似方法，例如如下文实施例中所述的方法来进行。该反应可以在有机溶剂，例如二甲基甲酰胺(DMF)中进行。反应温度可以为约10℃至约50℃，但是方便地为室温。
过程变型(G)可以用用于将硫烷基氧化成亚磺酰基或将亚磺酰基氧化成磺酰基的已知方法或类似方法，例如如下文实施例中所述的方法来进行。所用的氧化剂优选是过苯甲酸，尤其是间-氯过氧苯甲酸(m-CPBA)。该反应方便地是在有机溶剂如二氯甲烷(DCM)中进行的。反应温度可以为例如0至30℃，优选室温。
过程变型(H)可以用用于将亚磺酰基或磺酰基与仲胺反应形成二(烷基)胺的已知方法或类似方法，例如如下文实施例中所述的方法来进行。该反应方便地是在有机溶剂如DMF中进行的。反应温度可以为例如60至100℃，优选70至90℃。
过程变型(I)可以用用于将烷基亚磺酰基与碱金属醇化物反应形成烷氧基的已知方法或类似方法，例如如下文实施例中所述的方法来进行。所说的碱金属醇化物优选是醇化钠。该反应方便地是在有机溶剂如甲醇中进行的。反应温度可以为例如0至40℃，优选室温。
过程变型(J)可以用用于将烷基亚磺酰基与取代的伯醇反应形成取代的烷氧基的已知方法或类似方法，例如如下文实施例中所述的方法来进行。该碱优选是强碱如氢化钠。该反应方便地是在有机溶剂如DCM中进行的。反应温度可以为例如60至80℃，但是优选地为约70℃。
过程变型(K)可以用用于将烷基磺酰基还原成氰基的已知方法或类似方法，例如如下文实施例中所述的方法来进行。所说的碱金属氰化物优选地是氰化钠。该反应方便地是在有机溶剂如二甲基亚砜(DMSO)中进行的。反应温度可以为例如40至60℃，但是优选地为约50℃。
可以用常规方式从反应混合物中回收游离或盐形式的式I的化合物并对其进行纯化。可以用常规方式，例如分级结晶，将异构体混合物分离成单个的异构体，例如对映异构体。
式II的化合物可以通过将其中R2、R3、R4和Y的定义如上文所述的式XI的化合物与卤化剂例如溴进行反应或用类似方法，例如如下文实施例中所述的方法来进行制备。

该反应可以在有机溶剂，例如二噁烷中进行。反应温度可以为约0℃至约30℃，但是方便地为约10℃。
式III、IV和V的化合物可以通过商业途径获得或者可以用已知的方法来进行制备。
其中Y是碳或氮的式VI的化合物可以通过将其中R2、R3、R4和X的定义如上文所述并且Y是碳或氮的式II的化合物与硫脲进行反应或者用类似方法，例如如下文实施例中所述的方法或者如欧洲专利说明书EP117082A中所述的那样来进行制备。该反应可以在有机溶剂，例如醇如乙醇中进行。反应温度可以为室温至溶剂的回流温度，但是方便地为约50℃至约70℃。
其中Y是氮的式VI的化合物可以通过将其中R2、R3和R4的定义如上文所述的式XII的化合物与酸，例如三氟乙酸进行反应，或者用类似方法，例如如下文实施例中所述的方法来进行制备。

该反应可以在极性溶剂，例如水中进行。反应温度可以为约0至100℃，但是优选地为约75℃。
式VII的化合物可以通过商业途径获得或者可以用已知方法来进行制备。
式VIII的化合物可以通过商业途径获得或者可以用已知方法来进行制备。
式IX的化合物可以通过将其中R2、R3、R4和Y的定义如上文所述的式VI的化合物与式XIII的化合物进行反应或者通过类似方法，例如实施例中所述的方法来进行制备，
其中各T1可以相同或不同并且是具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环。式XIII的化合物优选地是羰基二咪唑(CDI)。该反应可以在有机溶剂，例如二氯甲烷(DCM)中进行。反应温度可以为20℃至约60℃，但是方便地为约40℃。
式X、Xa或Xb的化合物可以通过商业途径获得或者可以用已知方法来进行制备。
式XI的化合物可以通过商业途径获得或者可以通过用用于将烷基取代的芳族化合物与Weinreb酰胺进行反应的已知方法或类似方法，例如如下文实施例中所述的方法，将其中R3、R4和Y的定义如上文所述的式XIV的化合物
与碱，如丁基锂(n-BuLi)或二异丙基氨基锂(LDA)进行反应，然后加入其中R2如上文所述的式XV的化合物(Weinreb酰胺)来进行制备。

该反应可以在有机溶剂，例如四氢呋喃(THF)中进行。反应温度可以为-20℃至约10℃，但是方便地为约0℃。
或者，其中R3、R4和Y的定义如上文所述且R2是甲基的式XI的化合物可以用用于将烷基取代的芳族化合物与酯进行反应的方法或类似方法，例如如下文实施例中所述的方法，通过将其中R3、R4和Y的定义如上文所述的式XIII的化合物与碱如丁基锂(n-BuLi)或二异丙基氨基锂(LDA)进行反应，然后加入乙酸乙酯来进行制备。该反应可以在有机溶剂，例如四氢呋喃(THF)中进行。反应温度可以为-10℃至约10℃，但是方便地为约0℃。
式XII的化合物可以用WO 01/72745中所述的方法或类似方法，例如如下文实施例中所述的方法，通过将其中R2和R4的定义如上文所述的式XVI的化合物
与其中R3的定义如上文所述的式XVII的化合物反应来进行制备。

式XIII、XIIV和XV的化合物可以通过商业途径获得或者可以用已知方法来进行制备。
式XVI的化合物可以用WO 01/72745中所述的方法或类似方法，例如如下文实施例中所述的方法，通过将其中R2的定义如上文所述的式XVIII的化合物
与其中R4的定义如上文所述的式XIX的化合物进行反应来制备。

式XVII的化合物可以通过商业途径获得或者可以用已知方法来进行制备。
式XVIII的化合物可以用WO 01/72745中所述的方法或类似方法，例如如下文实施例中所述的方法，通过将其中R2的定义如上文所述的式XX的化合物
与2-硫脲或其被保护的形式(例如1-(4-甲氧基苄基)-2-硫脲)在存在吡啶的情况下在甲醇中进行反应来进行制备的。
式XIX和XX的化合物可以通过商业途径获得或者可以用已知方法来进行制备。
当涉及被保护的官能团或保护基时，可以根据官能团的性质对保护基进行选择，例如可以如“有机合成中的保护基团(Protective Groups inOrganic Synthesis)”，T.W.Greene and P.G.M.Wuts，John Wiley & SonsInc，第三版，1999所述那样来进行选择，该参考文献还对适于用氢置换保护基团的方法进行了描述。
可以用常规方式将游离形式的式I的化合物转化成盐形式，反之亦然。可以以水合物或包含用于结晶的溶剂的溶剂化物的形式获得游离或盐形式的本发明的化合物。可以用常规方式从该反应混合物中回收式I的化合物并对其进行纯化。可以以常规方式获得异构体，如对映异构体，例如可以通过分级结晶或由相应的被不对称取代的例如光学活性的起始原料开始通过不对称合成来获得。
式I的化合物以及其可药用的盐(在下文中有时也被称为本发明的活性剂)可用作药物。具体地讲，它们表现出抑制磷脂酰肌醇3-激酶(PI3激酶)，尤其是γ同工型(p110γ)的作用，这些酶负责产生磷酰化的信号产物。可以在下面的试验方法中证明式I化合物的抑制特性 Stoyanova，S.，Bulgarelli-Leva，G.，Kirsch，C.，Hanck，T.，Klinger，R.，Wetzker，R.，Wymann，M.P.(1997)“G-蛋白偶联的PI 3-激酶γ的脂质-和蛋白激酶活性结构-活性分析以及与沃特曼宁的相互作用”，Biochem.J.，324489对表达与GST融合的PI3Kγ的不同片断的杆状病毒进行了描述。将人PI3Kγ的38-1102残基亚克隆到转移载体pAcG2T(Pharmingen)的BamH1和EcoR1位点中以产生一种缺乏PI3Kγ的前37个残基的GST-PI3Kγ。为了表达该重组蛋白，将Sf9(Spodoptera frugiperda 9)昆虫细胞以3X105至3X106个细胞/ml的密度按照常规方法维持在包含血清的TNMFH培养基(Sigma)中。以2X106的密度将Sf9细胞用人GST-PI3KγΔ34杆状病毒以1的感染倍数(m.o.i.)感染72小时。通过在4℃下在1400g下离心4分钟来收获感染的细胞并将该细胞团在-80℃下冷冻。Sf9和Sf21细胞都可以获得很好的结果。将Sf9细胞(1X109)重新悬浮于100ml冷的(4℃)溶胞缓冲液(50mM Tris-HCl pH 7.5，1％Triton X-100，150mM NaCl，1mM NaF，2mM DTT和蛋白酶抑制剂)中。将细胞在冰上培养30分钟，然后将其在15000g下在4℃下离心20分钟。将上清液样品在4℃下通过亲合色谱法用与谷胱甘肽偶联的SEPHAROSETM琼脂糖凝胶珠(得自Amersham Pharmacia Biotech)进行纯化。所用细胞溶解产物/GST树脂的比例为50∶1。首先对该GST树脂进行预冲洗以除去乙醇防腐剂，然后用溶胞缓冲液对其进行平衡。加入细胞溶解产物(上清液)(通常为在50ml试管中的50ml溶解产物/1ml GST树脂)并将其轻轻地在混合器上在4℃下回旋2-3小时。通过用DENLEYTM离心机在4℃下在1000g下离心5分钟来收集未结合的流出的样品。将1ml包含结合物质的GST树脂转移到15ml FALCONTM离心管中以进行随后的洗涤和洗脱步骤。首先，用15ml冰冷的洗涤缓冲液A(50mM Tris-HCl pH 7.5，1％Triton X-100，2mMDTT)进行连续3次洗涤循环(通过轻轻翻转进行混合)，其间穿插着在4℃下以1000g离心5分钟的步骤。最后一次洗涤步骤用15ml冰冷的洗涤缓冲液B(50mM Tris-HCl pH 7.5，2mM DTT)进行，然后将其在1000g下在4℃离心5分钟。最后，将经过洗涤的GST树脂用1ml冰冷的洗脱缓冲液(50mM Tris-HCl pH 7.5，10mM被还原型谷胱甘肽，2mM DTT，150mMNaCl，1mM NaF，50％乙二醇和蛋白酶抑制剂)洗脱4次，其间穿插着在4℃下以1000g离心5分钟的步骤。将这些样品等分并将其储存在-20℃下。
建立一种用于测量三磷酸腺苷的末端磷酸根向磷脂酰肌醇转移的体外激酶试验。该激酶反应以闪烁亲近测定法的形式在白色的96孔微量滴定板中进行。各孔包含10μl在5％二甲基亚砜中的试验化合物和20μl测定混合物(40mM Tris，200mM NaCl，2mM乙二醇-氨基乙基-四乙酸(EGTA)，15μg/ml磷脂酰肌醇，12.5μM三磷酸腺苷(ATP)，25mM MgCl2，0.1μCi[33P]ATP)。通过加入20μl酶混合物(40mM Tris，200mM NaCl，2mM包含重组GST-p110γ的EGTA)来开始反应。将该板在室温下培养60分钟并通过向各孔中加入150μl WGA-珠停止溶液(40mM Tris，200mM NaCl，2mMEGTA，1.3mM乙二胺四乙酸(EDTA)，2.6μM ATP和0.5mg小麦胚芽凝集素-SPA珠(Amersham Biosciences)来终止反应。将该板密封，在室温下培养60分钟，在1200rpm下离心，然后将其用闪烁计数器计数1分钟。通过加入10μl 5％二甲基亚砜(DMSO)来测定总活性，并且通过加入10μl50mM EDTA代替试验化合物来测定非特异性活性。
下文实施例的化合物在上述试验中具有低于0.5μM的IC50值。例如，实施例1、6、11、17、22、27、33、56、67、82、91、108、120和133的化合物分别具有0.075、0.165、0.093、0.106、0.050、0.017、0.073、0.127、0.016、0.164、0.025、0.005、0.008和0.057的IC50值。
考虑到其对磷脂酰肌醇3-激酶的抑制作用，游离或可药用盐形式的式I的化合物(在下文有时也被称为“本发明的活性剂”)可用于治疗由PI3激酶的活化所介导的病症，特别是炎性或过敏性病症。本发明的治疗可以是对症治疗或预防性治疗。
因此，本发明的活性剂可用于治疗炎性或阻塞性呼吸道疾病，从而例如减轻组织损害、呼吸道炎症、支气管高反应性、重构或疾病发展。本发明适于治疗的炎性或阻塞性呼吸道疾病包括各种类型或起因的哮喘，包括内源性(非过敏性)哮喘和外源性(过敏性)哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支气管哮喘、运动诱发的哮喘、职业性哮喘和细菌感染后诱发的哮喘。哮喘的治疗还应理解为包括对例如小于4岁或5岁的个体的治疗，这些个体表现出喘鸣症状且被诊断或可诊断为“喘鸣婴儿(wheezy infants)”，这是一种已确立的医学上十分关注的患者类别，目前通常鉴定为初期或早期哮喘。(为方便起见，将这种特定的哮喘疾病称作“喘鸣婴儿综合征”。) 哮喘治疗中的预防功效可以通过例如急性哮喘或支气管收缩这类症状发作的频率或严重程度的降低、肺功能的改善或呼吸道高反应性的改善而得到证实。这种功效可以进一步通过对其它对症疗法的需求的减少而得到证实，所述的其它对症疗法即用于或旨在用于在症状发生时限制症状发作或使其停止的疗法，例如消炎药(例如皮质类固醇)或支气管扩张药。预防哮喘的有益作用在倾向于“早间发作(morning dipping)”的个体中特别明显。“早间发作”是一种公认的哮喘综合征，在相当大比例的哮喘中非常常见且特征在于在例如约早上4至6点的几小时之间哮喘发作，即哮喘在通常离任何预先给予的对症哮喘疗法都相当远的时间点发作。
本发明适于治疗的其它炎性或阻塞性呼吸道疾病和病症包括急性肺损伤(ALI)、成人/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺病、气管或肺疾病(COPD、COAD或COLD)，其包括慢性支气管炎或与之相关的呼吸困难、肺气肿以及由于其它药物疗法、特别是其它吸入药物疗法导致的呼吸道高反应性加剧。本发明还适用于治疗任何类型或起因的支气管炎，包括例如急性支气管炎、花生仁吸入性支气管炎、卡他性支气管炎、格鲁布性支气管炎、慢性支气管炎或结核性支气管炎。此外，本发明适用于治疗的其它炎性或阻塞性呼吸道疾病包括任何类型或起因的肺尘埃沉着病(无论是慢性的还是急性的，该疾病常伴随有呼吸道阻塞且因反复吸入尘埃引起，是一种炎性且通常为职业性的肺病)，例如包括矾土肺、炭肺、石棉肺、石末肺、鸵鸟毛尘肺、肺铁末沉着病、硅肺、烟尘肺和棉尘肺。
考虑到本发明的活性剂的抗炎活性、特别是与抑制嗜酸性粒细胞活化有关的抗炎活性，本发明的活性剂还适用于治疗与嗜酸性粒细胞有关的疾病，例如嗜酸性粒细胞增多，特别是与嗜酸性粒细胞有关的呼吸道疾病(例如包括嗜酸性粒细胞对肺组织的病态浸润)，包括影响呼吸道和/或肺的嗜酸细胞过多症以及例如作为勒夫勒综合征、嗜酸细胞性肺炎、寄生虫(特别是后生动物)感染(包括热带嗜酸性粒细胞增多症)、支气管肺曲霉病、结节性多动脉炎(包括丘-施综合征)、嗜酸细胞肉芽肿的结果或与之同时发生的与嗜酸性粒细胞有关的呼吸道疾病和因药物反应引起的侵害呼吸道的与嗜酸性粒细胞有关的疾病。
本发明的活性剂还可用于治疗炎症或过敏性皮肤病，例如银屑病、接触性皮炎、特应性皮炎、斑秃、多形红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白癜风、变应性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、红斑狼疮、天疱疮、后天性大疱性表皮松解和其它炎症或过敏性皮肤病。本发明的治疗可以是对症治疗或预防性治疗。
本发明的活性剂还可用于治疗其它疾病或病症，特别是涉及炎性成分的疾病或病症，例如用于治疗眼睛的疾病和病症，如结膜炎、干燥性角膜结膜炎和春季结膜炎、包括过敏性鼻炎在内的影响鼻部的疾病、和其中涉及自身免疫反应或者具有自身免疫性组分或病原学的炎性疾病，包括自身免疫性血液学病症(例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、单纯红细胞性贫血和自发性血小板减少症)、全身性红斑狼疮、多软骨炎、硬化病、韦格纳肉芽肿、皮肤肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、斯-琼氏综合征、自发性口炎性腹泻、自身免疫性炎性肠病(例如溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)、内分泌性眼病、甲状腺机能亢进、肉样瘤病、牙槽炎、慢性超敏性肺炎、多发性硬化、原发性胆汁性肝硬变、葡萄膜炎(前葡萄膜炎和后葡萄膜炎)、干燥性角膜结膜炎和春季角膜结膜炎、间质性肺纤维化、银屑病关节炎和肾小球性肾炎(伴有和不伴有肾病综合征，例如包括特发性肾病综合征或微小病变肾病)。
可以用本发明的活性剂治疗的其它疾病或病症包括脓毒性休克、类风湿性关节炎、骨关节炎、增殖性疾病如癌症、动脉粥样硬化、移植后的同种异体移植物排斥、中风、肥胖、再狭窄、糖尿病，例如I型糖尿病(青少年糖尿病)和II型糖尿病、腹泻疾病、局部缺陷/再灌注损伤、视网膜病，如糖尿病性视网膜病或高压氧诱导的视网膜病、和特征为眼内压升高或眼睛的房水分泌的病症，如青光眼。
本发明的活性剂抑制炎性病症，例如气管炎性疾病的效力可以在气管炎症或其它炎性病症的动物模型，例如小鼠或大鼠模型中得到证明，例如可以用如Szarka等人，J.Immunol.Methods(1997)20249-57；Renzi等人，Am.Rev.Respir.Dis.(1993)148932-939；Tsuyuki等人，J.Clin.Invest.(1995)962924-2931；和Cernadas等人(1999)Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.201-8所述的模型来证明。
本发明的活性剂可用于制造治疗由磷脂酰肌醇3-激酶诱导的疾病的药物。本发明的活性剂更特定地可用于制造治疗呼吸疾病、变态反应、类风湿性关节炎、骨关节炎、风湿病、牛皮癣、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、脓毒性休克、增生性疾病如癌症、动脉粥样硬化、移植后的同种异体移植物排斥、糖尿病、中风、肥胖或再狭窄的药物。本发明的治疗可以是对症治疗或预防性治疗。
本发明的活性剂还可用作用于与其它药物如抗炎药、支气管扩张药或抗组胺药联用的共同治疗剂，特别是在治疗诸如上文所述的那些阻塞性或炎性呼吸道疾病时，例如作为这类药物的治疗活性的增效剂或作为减少这类药物的所需给药量或潜在副作用的手段。可以将本发明的活性剂与其它药物混合成固定的药物组合物或可以在给予其它药物的同时、之前或之后单独给予。因此，本发明包括上文所述的本发明的活性剂与抗炎药、支气管扩张药、抗组胺药或镇咳药的组合，所说的本发明的活性剂和所说的药物在相同或不同的组合物中。
所说的抗炎药包括甾族化合物，特别是糖皮质激素如布地奈德、倍氯美松双丙酸酯、丙酸氟替卡松、环索奈德或糠酸莫米松或在WO 02/88167、WO 02/12266、WO 02/100879、WO 02/00679(尤其是实施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99和101中所述的物质)、WO 03/035668、WO 03/048181、WO 03/062259、WO 03/064445、WO 03/072592中所述的甾族化合物、非甾族糖皮质激素受体激动剂如在WO 00/00531、WO 02/10143、WO 03/082280、WO 03/082787、WO03/104195、WO 04/005229中所述的物质；LTB4拮抗剂如在US 5451700中所述的物质；LTD4拮抗剂如孟鲁司特和扎鲁司特；PDE4抑制剂如西洛司特(

GlaxoSmithKline)、罗氟司特(Byk Gulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、阿罗茶碱(Almirall Prodesfarma)、PD189659(Parke-Davis)、AWD-12-281(AstaMedica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM)CC-10004(Celgene)、KW-4490(Kyowa Hakko Kogyo)、WO 03/104204、WO 03/104205、WO 04/000814、WO 04/000839和WO 04005258(Merck)、以及在WO 98/18796和WO03/39544中所述的物质；A2a激动剂如在EP 1052264、EP 1241176、EP409595A2、WO 94/17090、WO 96/02543、WO 96/02553、WO 98/28319、WO 99/24449、WO 99/24450、WO 99/24451、WO 99/38877、WO 99/41267、WO 99/67263、WO 99/67264、WO 99/67265、WO 99/67266，WO 00/23457、WO 00/77018、WO 00/78774，WO 01/23399、WO 01/27130、WO 01/27131、WO 01/60835、WO 01/94368，WO 02/00676、WO 02/22630、WO 02/96462、和WO 03/086408中所述的物质；A2b拮抗剂如在WO 02/42298中所述的物质；和β-2肾上腺素受体激动剂如舒喘宁(沙丁胺醇)、奥西那林、特布他林、沙美特罗、非诺特罗、丙卡特罗，并且尤其是福莫特罗以及其可药用的盐，和WO 00/75114的式I化合物(游离或盐或溶剂化物形式)(该文件在这里被引入作为参考)，优选其实施例的化合物，尤其是下式的化合物以及其可药用的盐、
以及WO 04/16601式I的化合物(游离或盐或溶剂化物形式)。
所说的支气管扩张药包括抗胆碱能剂或抗毒蕈碱剂，特别是异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托溴铵(tiotropium)盐和CHF 4226(Chiesi)，但是也可以是WO 01/04118、WO 02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、WO03/87094、WO 04/05285、WO 02/00652、WO 03/53966、EP 424021、US5171744、US 3714357和WO 03/33495中所述的物质。
所说的联用治疗性抗组胺物质包括盐酸西替利嗪、对乙酰氨基酚、富马酸氯马斯汀、异丙嗪、氯雷他定、地洛他定、苯海拉明和盐酸非索那定。
可以用本发明活性剂和甾族化合物、β-2激动剂、PDE4抑制剂或LTD4拮抗剂的组合来治疗COPD或特别是哮喘。本发明的活性剂和抗胆碱能剂或抗毒蕈碱剂、PDE4抑制剂、多巴胺受体激动剂或LTB4拮抗剂的组合例如可用于治疗哮喘或特别是COPD。
本发明的活性剂与抗炎药的其它有用的组合是那些与趋化因子受体例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9和CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5的拮抗剂，特别是CCR-5拮抗剂如Schering-Plough拮抗剂SC-351125、SCH-55700和SCH-D，Takeda拮抗剂如N-[[4-[[[6，7-二氢-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并-环庚烯-8-基]羰基]氨基]苯基]-甲基]四氢-N，N-二甲基-2H-吡喃-4-aminium chloride(TAK-770)和US 6166037(特别是权利要求18和19)、WO 0066558(特别是权利要求8)和WO 0066559(特别是权利要求9)中所述的CCR-5拮抗剂的组合。
本发明的活性剂可以通过任何适宜途径进行给药，例如可以口服给药，例如以片剂或胶囊的形式口服给药；可以胃肠外给药，例如静脉内给药；吸入给药，例如用于治疗炎性或阻塞性呼吸道疾病；鼻内给药，例如用于治疗过敏性鼻炎；局部给药于皮肤，例如用于治疗特应性皮炎；或直肠给药，例如用于治疗炎性肠疾病。
本发明还提供了一种包含游离或可药用盐形式的式I化合物并任选地包含可药用稀释剂或载体的药物组合物。该组合物可包含共同治疗剂，如上文所述的抗炎药、支气管扩张药或抗组胺药。该类组合物可以用常规稀释剂或赋形剂以及盖仑制剂领域已知的技术来进行制备。因此，口服剂型可包括片剂和胶囊。用于局部给药的制剂可以采取乳膏、软膏、凝胶或经皮传递系统，例如贴剂的形式。用于吸入的组合物可包括气雾剂或其它可雾化的制剂或干粉制剂。
当该组合物包括气雾剂制剂时，其优选包含例如氢-氟-链烷烃(HFA)抛射剂如HFA134a或HFA227或这些物质的混合物，并且可包含一种或多种现有技术中已知的助溶剂如乙醇(最高20％重量)、和/或一种或多种表面活性剂如油酸或脱水山梨醇三油酸酯、和/或一种或多种增量剂如乳糖。当该组合物包括干粉制剂时，其优选包含例如具有最大10微米粒径的式I的化合物，并任选地包含具有所需粒度分布的稀释剂或载体，如乳糖和有助于保护产品不会由于水分而使产品性能变差的化合物。当该组合物包括雾化制剂时，其优选包含例如溶解或悬浮于包含水、助溶剂如乙醇或丙二醇和稳定剂(其可以是表面活性剂)的载体中的式I的化合物。
本发明包括(A)可吸入形式，例如气雾剂或其它可雾化组合物或可吸入微粒，例如微粉化形式的本发明的活性剂，(B)包含可吸入形式的本发明活性剂的可吸入的药物；(C)包含可吸入形式的所说的本发明活性剂和吸入装置的药品；和(D)包含可吸入形式的本发明活性剂的吸入装置。
在本发明的实践中所用的本发明活性剂的剂量当然将随着例如被治疗的特定病症、所需的作用和给药方式而变化。用于口服给药的适宜日剂量一般为0.1至10mg/kg。
实施例 尤其优选的式I的化合物包括其中R1、Y、Ra和Rb如下面的表I所示的式XXI的化合物，其制备方法如下文所述。

该表还给出了质谱数据。这些实施例是游离形式。
表I



某些起始物质的制备 2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基胺) a)[2-(2-羟基-丁基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸苄酯 将包含Z-Beta-Ala-OH(9.0g，40.3mmol)、EDCI.HCl(10.0g，52.4mmol)、羟基苯并三唑(5.45g，40.3mmol)、三乙胺(7.3ml，52.4mmol)的混合物在DCM(150ml)中在0℃下搅拌30分钟。一次向其中加入所有的1-氨基-2-丁醇(4.2ml，44.3mmol)并将其继续搅拌1小时。将该反应混合物用水(150ml)稀释并用二氯甲烷(2x150ml)进行萃取。将有机层合并，用MgSO4干燥，过滤并将其真空浓缩，得到白色固体粗品。将该产物用硅胶色谱纯化，用乙醇-乙酸乙酯(1∶10)洗脱，得到标题化合物。
b)[2-(2-氧代-丁基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸苄酯 在-78℃下，向进行着搅拌的草酰氯(2M DCM溶液)(13.35ml，26.5mmol)在无水DCM中的溶液中滴加DMSO(2.5ml，35.4mmol)。在搅拌15分钟后，将该反应混合物用[2-(2-羟基-丁基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸苄酯(步骤1)(6.5g，22.1mol)在无水DCM(40ml)中的溶液进行处理。在1小时后，向其中加入三乙胺(13ml)，在将其在-78℃下搅拌90分钟后，使该反应混合物加温至室温。将该反应用DCM(100ml)稀释并用HCl(1M，200ml)、饱和碳酸氢钠溶液(200ml)、水(200ml)和盐水(200ml)进行洗涤。将有机部分用MgSO4干燥，过滤并将其真空浓缩，得到白色固体形式的标题化合物。
c)[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-氨基甲酸苄酯 向进行着搅拌的以聚合物为载体的三苯基磷杂环戊二烯(19.6g，58.9mmol)在DCM(250ml)中的悬浮液中加入碘(14.95g，58.9mmol)。在将其在室温下搅拌10分钟后，将该混合物用三乙胺(16.4ml，117.5mmol)，然后用[2-(2-氧代-丁基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸苄酯(步骤2)(6.88g，23.5mmol)在DCM(50ml)中的溶液进行处理。将该反应混合物搅拌一整夜，然后用CeliteTM过滤材料过滤，用DCM(500ml)洗涤并在真空下除去溶剂，得到褐色固体形式的标题化合物。
d)2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基胺(盐酸盐) 将[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-氨基甲酸苄酯(步骤3)(0.41g，1.49mmol)、2M HCl(0.75ml)在乙醇(40ml)中的溶液在氢下在存在10％Pd/碳(0.041g)的情况下搅拌5小时。将该反应混合物过滤并将其真空浓缩，得到标题化合物。将其用三乙胺中和，得到2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基胺。
3-氨基-N，N-二甲基-丙酰胺 a)3-氨基-N，N-二甲基-丙酰胺 (2-二甲基氨基甲酰基-乙基)-氨基甲酸苄酯 向进行着搅拌的Z-Beta-Ala-OH(1.784g，8.0mmol)在二噁烷(20ml)中的冰冷(0℃)溶液中加入EDCI.HCl(2.145g，11.2mmol)、羟基苯并三唑(1.08g，8.0mmol)和三乙胺(1.56ml，11.2mmol)。在将其在0℃下搅拌30分钟后，向其中加入二甲胺(0.397g，8.8mmol)并将其再继续搅拌1小时。使该反应混合物加温至室温并在真空下除去溶剂。用硅胶快速柱色谱对该残余物粗品进行初步纯化，用乙酸乙酯进行洗脱。将所合并的有机级分用水(3x20ml)、盐水(1x50ml)进行洗涤并用MgSO4干燥。在真空下除去溶剂，得到淡黄色固体形式的标题化合物。
b)3-氨基-N，N-二甲基-丙酰胺 向(2-二甲基氨基甲酰基-乙基)-氨基甲酸苄酯(0.9g，3.6mmol)在乙醇(35ml)中的溶液中加入10％Pd/碳(0.09g)。将该溶液在存在恒定氢气流的情况下进行搅拌[与氢氧化钠(4N)涤气器相连]。将该反应混合物过滤并将其真空浓缩，得到淡黄色油状物形式的标题化合物。
具体实施例的制备 实施例1 (4-甲基-5-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-吡嗪-2-基-胺 1a)吡嗪-2-基-硫脲 将氨基吡嗪(2g，21.03mmol)溶解于乙醇(20ml)中并向其中滴加异氰酸苯甲酰酯(2.82ml)。将该混合物加热至80℃并将其搅拌10分钟，然后使之冷却至室温。在真空下除去溶剂并将所得的固体溶解于1M氢氧化钠(30ml)中并将其在回流下加热1小时。将所得的混悬液过滤并将固体用水和少量冷甲醇进行洗涤。将该固体真空干燥，得到标题化合物，m.p.239-239.5℃，MH+(AP+)138(M+-NH3)。
所用的其它硫脲是通过商业途径获得的或者是用相似的方法由适宜的起始胺制得的。
1b)(4-甲基-5-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-吡嗪-2-基-胺 向进行着搅拌的1-吡啶-4-基-丙-2-酮(0.1g，0.812mmol)在二噁烷(7ml)中的溶液中滴加溴(0.029ml，0.569mmol)。在45分钟后，在真空下除去溶剂并将该粗品溶解于乙醇(15ml)中。将该溶液用吡嗪-2-基-硫脲(0.125g，0.812mmol)进行处理并将该反应混合物在60℃下加热3小时。在真空下除去溶剂并用硅胶色谱进行纯化，用乙酸乙酯-甲醇洗脱，得到标题化合物。
实施例2 [5-(2-氯-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-吡嗪-2-基-胺 2a)1-(2-氯-吡啶-4-基)-丙-2-酮 向进行着搅拌的冷却至-78℃的二异丙基胺(14.22ml，101.43mmol)溶液中滴加丁基锂(60ml)。对该反应混合物进行搅拌并使之在15分钟内加温至0℃，其后，向该进行着搅拌的溶液中加入2-氯-4-甲基吡啶。在1小时后，在45分钟内向其中加入乙酸乙酯(18.88ml)和THF(78ml)，然后加入乙酸(11.4ml，193.2mmol)并将其继续搅拌20分钟。将该反应混合物真空浓缩并将该粗品用水(200ml)溶解。将该水性溶液用氯仿(3x300ml)萃取并将所合并的有机部分用水(200ml)、盐水(200ml)进行洗涤，用MgSO4干燥并在真空下除去溶剂，得到褐色油状物形式的粗品。用硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯-己烷洗脱，得到标题化合物。
2b)[5-(2-氯-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-吡嗪-2-基-胺 按照与制备(4-甲基-5-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-吡嗪-2-基-胺的方法相似的方法并用1-(2-氯-吡啶-4-基)-丙-2-酮代替1-吡啶-4-基-丙-2-酮(1b)来制备标题化合物。
实施例3 3-{4-[4-甲基-2-(吡嗪-2-基氨基)-噻唑-5-基]-吡啶-2-基氨基}-丙-1-醇 将[5-(2-氯-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-吡嗪-2-基-胺(实施例2b，0.077g，0.254mmol)悬浮于3-氨基-丙醇(3ml)中并用微波加热(ProlabosynthewaveTM s402微波炉)将其加热至150℃。在1小时后，将该反应混合物真空浓缩并用水(50ml)稀释。将该含水物用乙酸乙酯(2x100ml)萃取。将所合并的有机提取物干燥(MgSO4)并浓缩，得到标题化合物，通过过滤并用二氯甲烷重结晶将其纯化。
实施例4 N，N-二乙基-N′-{4-[4-甲基-2-(吡嗪-2-基氨基)-噻唑-5-基]-吡啶-2-基}-丙烷-1，3-二胺 标题化合物按照与实施例3的路线相同的路线通过用N，N-二乙基丙基胺代替3-氨基-丙醇来进行制备。
实施例5 [4-甲基-5-(2-吗啉-4-基-吡啶-4-基)-噻唑-2-基]-吡嗪-2-基-胺 该化合物按照与实施例3的路线相同的路线通过用吗啉代替3-氨基-丙醇来进行制备。
实施例6 [5-(2-咪唑-1-基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-吡嗪-2-基-胺 将进行着搅拌的[5-(2-氯-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-吡嗪-2-基-胺(实施例2b，0.4g，1.32mmol)在DMSO(10ml)中的溶液用咪唑(0.18g，2.64mmol)，然后用碳酸铯(0.86g，2.64mmol)进行处理。将该反应混合物加热至140℃加热48小时，然后使之冷却至室温。将该混合物用水(100ml)稀释并用乙酸乙酯(4x100ml)进行萃取。将有机物合并，用MgSO4干燥并在真空下除去溶剂，得到黄色油状物形式的粗品。用硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯-甲醇(9∶1)洗脱，得到标题化合物。
实施例7至9 这些化合物，即[5-(2-氯-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-吡啶-3-基-胺、[5-(2-氯-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-(1H-吡唑-3-基)-胺和N-[5-(2-氯-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺分别是用实施例2的方法由1-(2-氯-吡啶-4-基)-丙-2-酮和适宜的硫脲来进行制备的。
实施例10 [5-(2-咪唑-1-基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-(1H-吡唑-3-基)-胺 该化合物按照与实施例6的路线相同的路线通过用[5-(2-氯-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-(1H-吡唑-3-基)-胺(实施例8)代替[5-(2-氯-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-吡嗪-2-基-胺(实施例2)来进行制备。
实施例11 [4-甲基-5-(2-吗啉-4-基-吡啶-4-基)-噻唑-2-基]-(1H-吡唑-3-基)-胺 该化合物按照与实施例5的路线相同的路线通过用[5-(2-氯-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-(1H-吡唑-3-基)-胺(实施例8)代替[5-(2-氯-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-吡嗪-2-基-胺(实施例2)来进行制备。
实施例12 [4-甲基-5-(2-吗啉-4-基-吡啶-4-基)-噻唑-2-基]-吡啶-3-基-胺 该化合物按照与实施例5的路线相同的路线通过用[5-(2-氯-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-吡啶-3-基-胺(实施例7)代替[5-(2-氯-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-吡嗪-2-基-胺(实施例2)来进行制备。
实施例13 N-[4-甲基-5-(2-吗啉-4-基-吡啶-4-基)-噻唑-2-基]-乙酰胺 13a)1-(2-吗啉-4-基-吡啶-4-基)-丙-2-酮 将进行着搅拌的1-(2-氯-吡啶-4-基)-丙-2-酮(1.6g，9.47mmol)在吗啉中的溶液加热至105℃加热3天。在真空下除去吗啉得到粗产物。用硅胶色谱纯化，用1∶1的乙酸乙酯-己烷进行洗脱，得到标题化合物。
13b)4-甲基-5-(2-吗啉-4-基-吡啶-4-基)-噻唑-2-基胺氢溴酸盐 该标题化合物是通过用1-(2-吗啉-4-基-吡啶-4-基)-丙-2-酮(13a)代替(4-甲基-5-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-吡嗪-2-基-胺(实施例1)和用N-乙酰基硫脲代替吡嗪-2-基-硫脲(1a)，用与制备(4-甲基-5-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-吡嗪-2-基-胺(实施例1)的方法相似的方法来进行制备的。
13c)N-[4-甲基-5-(2-吗啉-4-基-吡啶-4-基)-噻唑-2-基]-乙酰胺 将进行着搅拌的4-甲基-5-(2-吗啉-4-基-吡啶-4-基)-噻唑-2-基胺氢溴酸盐(13b)(0.035g，0.098mmol)和乙基二异丙基胺(0.034ml，0.196mmol)在乙酸酐(2ml)中的悬浮液加热至75℃加热2小时。将该反应混合物冷却至室温并在真空下除去溶剂。向其中加入乙酸乙酯并滤掉白色固态的副产物。将滤液真空浓缩，得到白色固体形式的标题化合物。
实施例14 3-{3-[4-甲基-5-(2-吗啉-4-基-吡啶-4-基)-噻唑-2-基]-脲基}-丙酸乙酯 向进行着搅拌的4-甲基-5-(2-吗啉-4-基-吡啶-4-基)-噻唑-2-基胺氢溴酸盐(13b)(0.04g，0.112mmol)在DCM(3ml)中的悬浮液中加入乙基二异丙基胺(0.039ml，0.224mmol)从而得到一种溶液。然后，将该反应混合物用3-异氰酸根合丙酸乙酯(0.015ml，0.112mmol)处理并在密封的反应容器中，在搅拌的情况下将其加热至60℃加热5小时。将该溶液用DCM和盐酸(30ml，1N HCl)稀释并进行层分离。将水层的pH调至8/9并用乙酸乙酯(3x25ml)进行萃取。将有机物合并并干燥(MgSO4)，过滤并将其真空浓缩，得到一种澄清的油状物。用乙醚进行研磨，得到白色固体形式的标题化合物。
实施例15 4-{3-[4-甲基-5-(2-吗啉-4-基-吡啶-4-基)-噻唑-2-基]-脲基}-丁酸乙酯 标题化合物是用与制备3-{3-[4-甲基-5-(2-吗啉-4-基-吡啶-4-基)-噻唑-2-基]-脲基}-丙酸乙酯(实施例14)的方法相似的方法，通过用4-异氰酸根合-丁酸乙酯代替3-异氰酸根合丙酸乙酯来进行制备的。
实施例16 [3-(4-甲基-5-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-脲基]-乙酸乙酯 将进行着搅拌的4-甲基-5-吡啶-4-基-噻唑-2-基胺(根据EP 117082A2中所述的方法制得的)(0.068g，3.56mmol)在DMF(5ml)中的溶液用异氰酸根合乙酸乙酯(0.043ml，3.916mmol)进行处理并将该溶液搅拌一整夜。在真空下除去溶剂并将该粗产物在乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)之间进行分配。进行层分离并将水层用乙酸乙酯(2x50ml)进行萃取。将所合并的有机部分用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并将其真空浓缩，得到一种油状物。用乙酸乙酯研磨，得到标题化合物。
实施例17 3-[3-(4-甲基-5-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-脲基]-丙酸乙酯 该化合物是用与制备3-{3-[4-甲基-5-(2-吗啉-4-基-吡啶-4-基)-噻唑-2-基]-脲基}-丙酸乙酯(实施例14)的方法相似的方法，通过用4-甲基-5-吡啶-4-基-噻唑-2-基胺(参见实施例16)代替4-甲基-5-(2-吗啉-4-基-吡啶-4-基)-噻唑-2-基胺氢溴酸盐(13b)来进行制备的。
实施例18 1-甲基-3-(4-甲基-5-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-脲 18a)咪唑-1-甲酸(4-甲基-5-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-酰胺 向进行着搅拌的羰基二咪唑(3.91g，24.2mmol)在DCM(150ml)中的溶液中一次加入所有的4-甲基-5-吡啶-4-基-噻唑-2-基胺(根据EP 1170812A2所述的方法制得的)(3.08g，16.1mmol)。将该混悬液在40℃下搅拌2.5小时，然后将该反应混合物滤出并用DCM洗涤，得到一种固体形式的标题化合物。
18b)1-甲基-3-(4-甲基-5-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-脲 将甲胺(0.030ml 40％w/w/水溶液，0.351mmol)加入到进行着搅拌的咪唑-1-甲酸(4-甲基-5-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-酰胺(18a)(0.1g，0.351mmol)在DMF(3ml)中的悬浮液中。将该反应混合物在室温下搅拌1小时，然后在真空下除去溶剂。将该粗产物溶解于THF/DMF(10∶1，3ml)中，使其通过一种以聚合物为载体的异氰酸酯树脂(0.9g，1.1mmol/g填充量)并用THF进行洗涤。将该溶液真空浓缩并将残余物用乙酸乙酯和甲醇进行洗涤，得到标题化合物。
实施例19 N-[5-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺 标题化合物是用与制备(4-甲基-5-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-吡嗪-2-基-胺(实施例1)的方法相似的方法，通过用1-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-丙-2-酮代替该方法中的1-吡啶-4-基-丙-2-酮(1b)并用N-乙酰基硫脲代替吡嗪-2-基-硫脲(1a)来进行制备的。1-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-丙-2-酮是根据Tetrahedron Letters，第25卷，第5期，第515-518页，1984，(作者ClaudeErre等人)所述的方法来进行制备的。
实施例20 1-[5-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-脲 20a)5-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基胺氢溴酸盐 向进行着搅拌的1-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-丙-2-酮(0.8g，4.9mmol)在二噁烷(20ml)中的冷却至5-10℃的溶液中滴加在DCM(1ml)中的溴(0.25ml，4.9mmol)。在完全加入后，将该反应混合物真空浓缩并将粗产物溶解于乙醇(20ml)中。将该溶液用硫脲(0.373g，0.4.9mmol)进行处理并将该反应混合物在60℃下加热30分钟。将该混合物过滤并将黄色沉淀用乙醇、乙醚进行洗涤并将其真空干燥，得到标题化合物。
20b)5-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基胺 向进行着搅拌的5-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基胺氢溴酸盐(3.29g，11mmol)在甲醇(30ml)中的溶液中加入甲醇钠(2ml 30％的甲醇溶液，11mmol)。将所得的混合物用CeliteTM过滤材料过滤并真空浓缩，得到标题化合物。
20c)咪唑-1-甲酸[5-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺 标题化合物是用与制备咪唑-1-甲酸(4-甲基-5-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-酰胺(实施例18a)的方法相似的方法，通过用5-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基胺代替4-甲基-5-吡啶-4-基-噻唑-2-基胺来进行制备的。
20d)1-[5-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-脲 标题化合物是用与制备1-甲基-3-(4-甲基-5-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-脲(实施例18b)的方法相似的方法，通过用咪唑-1-甲酸[5-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺代替咪唑-1-甲酸(4-甲基-5-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-酰胺(实施例18a)并用2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基胺代替甲胺来进行制备的。2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基胺的制备如前所述。
实施例21至23 这些化合物，即1-(4-甲基-5-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-3-(1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基)-脲、3-[3-(4-甲基-5-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-脲基]-丙酸叔丁酯和1-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-3-(4-甲基-5-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-脲是用与实施例18的方法相似的方法，用适宜的胺代替该实施例中的甲胺(18b)来进行制备的。
实施例24 N，N-二甲基-3-[3-(4-甲基-5-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-脲基]-丙酰胺 向进行着搅拌的咪唑-1-甲酸(4-甲基-5-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-酰胺(实施例18a)(0.15g，0.526mmol)在二噁烷(10ml)中的悬浮液中一次加入所有的3-氨基-N，N-二甲基-丙酰胺(0.046g，0.526mmol)。将该反应混合物加热至回流加热2小时。使该反应混合物冷却至室温并在真空下除去溶剂。用乙醚/乙酸乙酯进行研磨，得到淡黄色固体形式的标题化合物。
实施例25 N-[4-甲基-5-(2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基]-乙酰胺 a)1-[2-(4-甲氧基-苄基氨基)-4-甲基-噻唑-5-基]-乙酮 将进行着搅拌的3-氯-2，4-戊二酮(1.0g，7.43mmol)和1-(4-甲氧基苄基)-2-硫脲(1.46g，7.43mmol)在甲醇(10ml)中的悬浮液用吡啶(0.6ml)进行处理。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，然后在真空下除去溶剂。将该残余物粗品用乙醚研磨，得到白色固体形式的标题化合物。
b)(E)-3-二甲基氨基-1-[2-(4-甲氧基-苄基氨基)-4-甲基-噻唑-5-基]-丙烯酮 将进行着搅拌的1-[2-(4-甲氧基-苄基氨基)-4-甲基-噻唑-5-基]-乙酮(25a)(1.0g，3.62mmol)在DMF∶DMA(10ml)中的悬浮液加热至100℃加热一整夜。将该反应混合物真空浓缩，得到一种褐色的油状物，然后，将其用乙酸乙酯研磨，得到橙色固体形式的标题化合物。
c)(4-甲氧基-苄基)-[4-甲基-5-(2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基]-胺 向进行着搅拌的(E)-3-二甲基氨基-1-[2-(4-甲氧基-苄基氨基)-4-甲基-噻唑-5-基]-丙烯酮(25b)(0.585g，1.77mmol)和吗啉代甲脒氢溴酸盐(0.557g，2.65mmol)在2-甲氧基乙醇(10ml)中的悬浮液中加入氢氧化钠(0.142g，3.54mmol)。将该反应混合物搅拌并将其加热至115℃加热12小时。在真空下除去溶剂并用乙酸乙酯研磨，得到一种淡橙色的固体。进一步用硅胶色谱进行纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脱，得到标题化合物。
d)4-甲基-5-(2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基胺 将一种在三氟乙酸∶水(95∶5)(10ml)中包含(4-甲氧基-苄基)-[4-甲基-5-(2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基]-胺(25c)(0.45g，1.13mmol)的溶液在75℃下加热数天。在真空下除去溶剂并将该残余物粗品溶解于乙酸乙酯中。用2N氢氧化钠将其pH调至12并进行层分离。将水层用乙酸乙酯(2x30ml)进行萃取。将有机部分合并并用盐水(50ml)洗涤，用MgSO4干燥并真空浓缩，得到褐色固体形式的标题化合物。
e)N-[4-甲基-5-(2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基]-乙酰胺 将乙酸酐(3ml)加入到4-甲基-5-(2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基胺(25d)(0.045g，0.162mmol)中并将该反应混合物加热至60℃加热1小时。在真空下除去溶剂并将残余物粗品溶解于乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)中。进行层分离并将有机层用碳酸钠溶液、盐水进行洗涤，用MgSO4干燥并真空浓缩，得到一种褐色的油状物。将该残余物粗品用硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯-己烷(3∶2)洗脱，得到标题化合物。
实施例26 1-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-3-[4-甲基-5-(2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基]-脲 a)咪唑-1-甲酸[4-甲基-5-(2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基]-酰胺 标题化合物是用与制备咪唑-1-甲酸(4-甲基-5-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-酰胺(实施例18a)的方法相似的方法，通过用4-甲基-5-(2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基胺(25d)代替4-甲基-5-吡啶-4-基-噻唑-2-基胺(参见实施例16)来进行制备的。
b)1-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-3-[4-甲基-5-(2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基]-脲 标题化合物是用与制备1-甲基-3-(4-甲基-5-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-脲(实施例18b)的方法相似的方法，通过用咪唑-1-甲酸[4-甲基-5-(2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基]-酰胺(26a)代替咪唑-1-甲酸(4-甲基-5-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-酰胺(实施例18a)并用2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基胺代替甲胺来进行制备的。2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基胺的制备如实施例20d的步骤1-4所述。
实施例27 N-[5-(2-环丙基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺 标题化合物是用与制备N-[4-甲基-5-(2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基]-乙酰胺(25e)的方法相似的方法，通过用盐酸环丙烷甲脒代替吗啉代甲脒氢溴酸盐(25c)来进行制备的。
实施例28 N-[5-(2-异丙基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺 标题化合物是用与制备N-[4-甲基-5-(2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基]-乙酰胺(25e)的方法相似的方法，通过用盐酸异丁脒代替吗啉代甲脒氢溴酸盐(25c)来进行制备的。
实施例29 N-[4-甲基-5-(2-甲基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基]-乙酰胺 标题化合物是用与制备N-[4-甲基-5-(2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基]-乙酰胺(25e)的方法相似的方法，通过用盐酸乙脒代替吗啉代甲脒氢溴酸盐(25c)来进行制备的。
实施例30 N-[4-甲基-5-(2-吡啶-3-基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基]-乙酰胺 标题化合物是用与制备N-[4-甲基-5-(2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基]-乙酰胺(25e)的方法相似的方法，通过用盐酸烟脒(nicotinamidinehydrochloride)代替吗啉代甲脒氢溴酸盐(25c)来进行制备的。
尤其优选的式I的化合物还包括其中R1、Y、Ra和Rb如下面的表2所示的式XXI的化合物，其制备方法如下文所述。该表还给出了质谱数据。该实施例为游离形式。
表2











某些起始材料的制备 所用的缩写如下CDI是1，1’-羰基二咪唑，DCM是二氯甲烷，DIPEA是二异丙基乙基胺，DMF是二甲基甲酰胺，THF是四氢呋喃，HPLC是高效液相色谱法，DMF-DMA是N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛，DMSO是二甲基亚砜，NMP是1-甲基-2-吡咯烷，HCl是盐酸，TFA是三氟乙酸，m-CPBA是间-氯过苯甲酸。
(a)氨基噻唑中间体 下面式(A)的氨基噻唑中间体如下面的表3所示，其制备方法如下文所述。

表3 中间体AA 5-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基胺 其制备如实施例20(b)所述。
中间体AB 5-(2-氯-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基胺 AB1)1-溴-1-(2-氯-吡啶-4-基)-丙-2-酮 在5-10℃下，在45分钟内将溴(1.36ml，26mmol)滴加到进行着搅拌的1-(2-氯-吡啶-4-基)-丙-2-酮(实施例2a，5.0g，29.5mmol)在二噁烷(150ml)中的溶液中。在20分钟后，在室温下在真空下除去溶剂，得到黄色固体形式的标题化合物。
AB2)5-(2-氯-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基胺 将硫脲(1.8g，29.4mmol)加入到进行着搅拌的1-溴-1-(2-氯-吡啶-4-基)-丙-2-酮(7.3g，29.4mmol)在乙醇(150ml)中的溶液中。将该混合物在60℃下加热3小时，然后使之冷却至室温并将其静置18小时。在此期间沉淀出标题化合物的氢溴酸盐，将其滤出并用乙醚进行洗涤。
中间体AC 4-甲基-5-(6-甲基-2-甲硫基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基胺 AC1)4，6-二甲基-2-甲硫基-嘧啶 将4，6-二甲基-嘧啶-2-硫醇(20g，142mmol)缓慢加入到氢氧化钠(6.3g，156mmol)在乙醇(120ml)和水(60ml)中的溶液中。向其中滴加碘甲烷(9.8ml，156mmol)并将该混合物在室温下搅拌1小时。在真空下除去溶剂并将残余物在乙醚(200ml)和水(200ml)之间进行分配。将该有机提取物干燥(MgSO4)并除去溶剂，得到标题化合物。
AC2)1-(6-甲基-2-甲硫基-嘧啶-4-基)-丙-2-酮 在氩气下，在-78℃下将正-丁基锂(1.6M的己烷溶液，67ml，107mmol)滴加到进行着搅拌的二异丙基胺(15ml，107mmol)在无水THF(90ml)中的溶液中。将其在-78℃至50℃下搅拌15分钟后，将该混合物冷却至-78℃并向其中滴加4，6-二甲基-2-甲硫基-嘧啶(15g，97.4mmol)在无水THF(45ml)中的溶液。将该反应在-78℃下搅拌2.5小时，然后向其中滴加N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(10.4ml，97.4mmol)。使该反应在1小时内加温至室温，然后用饱和氯化铵水溶液(10ml)终止反应。将该混合物浓缩以除去大部分THF，然后将其在水(200ml)和DCM(200ml)之间进行分配。将有机萃取物分离出来，干燥(MgSO4)并除去溶剂，得到标题化合物。通过1H NMR(CDCl3)观察到该物质是一种酮和烯醇形式的混合物。
AC3)1-溴-1-(6-甲基-2-甲硫基-嘧啶-4-基)-丙-2-酮 在30分钟内，将溴(1.46ml，28.5mmol)加入到迅速搅拌中的1-(6-甲基-2-甲硫基-嘧啶-4-基)-丙-2-酮(7.0g，35mmol)在二噁烷(100ml)中的冷溶液(5-10℃)中。使该反应加温至室温并在真空下除去溶剂，得到标题化合物，将其直接用于下一步。
AC4)4-甲基-5-(6-甲基-2-甲硫基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基胺 在60℃下，将硫脲(2.7g，35mmol)加入到进行着搅拌的1-溴-1-(6-甲基-2-甲硫基-嘧啶-4-基)-丙-2-酮(AC3)在乙醇(100ml)中的溶液中。在30分钟后，使该反应冷却至室温。在静置18小时后，通过过滤分离出标题化合物的氢溴酸盐并用乙醚对其进行洗涤。将该产物溶解于水中并向其中加入2M氢氧化钠以使得标题化合物以游离碱的形式沉淀出来。
中间体AD 5-(2-甲基亚磺酰基-6-甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基胺 在0℃下，将m-CPBA(纯度为57-86％，6.0g，20-30mmol)一次全部都加入到迅速搅拌的4-甲基-5-(6-甲基-2-甲硫基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基胺(6.0g，23.8mmol)在无水二氯甲烷(200ml)中的溶液/悬浮液中。在加入(15分钟)后，使该反应缓慢加温至室温。将该混合物小心加入到饱和碳酸氢钠溶液(300ml)中，振摇，将有机层分离出来并干燥(MgSO4)。这种第一次提取物包含1∶1的亚砜和砜的混合物。然后，将水相用氯仿进行分配以提取黄色固体形式的标题化合物。
中间体AE 4-甲基-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基胺 该物质用制备中间体AC时所概述的方法，用4-甲基-2-甲硫基-嘧啶代替第一步(AC1)中的4，6-二甲基-嘧啶-2-硫醇来进行制备。
中间体AF 5-(2，6-二甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基胺 AF1)2，4，6-三甲基-嘧啶 该物质是按照Helvetica Chimica Acta，第64卷，第1期，第113-152页，1981.(作者K.Burdeska，H.Fuhrer，G.Kabas和A.E.Siegrist)所述的方案来进行制备的。
AF2)1-溴-1-(2，6-二甲基-嘧啶-4-基)-丙-2-酮 该物质由2，4，6-三甲基-嘧啶按照用于由4，6-二甲基-2-甲硫基-嘧啶(AC1)制备1-溴-1-(6-甲基-2-甲硫基-嘧啶-4-基)-丙-2-酮(AC3)的两步法来进行制备。
AF3)5-(2，6-二甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基胺 该物质是通过将1-溴-1-(2，6-二甲基-嘧啶-4-基)-丙-2-酮与硫脲按照制备中间体AC4所述的方法进行反应来进行制备的。
中间体AG 5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基胺 该化合物是用两种不同的方法进行制备的 方法a 标题化合物是通过与制备N-[4-甲基-5-(2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基]-乙酰胺(25e)的方法相似的方法，通过用盐酸叔丁基脲代替吗啉代甲脒氢溴酸盐(25c)来进行制备的。
方法b AG1)2-叔丁基-4-甲基-嘧啶 按照Helvetica Chimica Acta，第64卷，第1期，第113-152页，1981.(作者K.Burdeska，H.Fuhrer，G.Kabas和A.E.Siegrist)所述的方法，在60℃下，在2小时内将甲醇钠(30％重量的甲醇溶液，28ml，146mmol)滴加到进行着搅拌的盐酸叔丁基脲(10g，73mmol)和乙酰基乙醛二甲缩醛(10.75ml，80mmol)在甲醇中的溶液中。将其在50℃下再搅拌6小时后，在真空下除去溶剂并将残余物用水(500ml)进行稀释。通过加入6M HCl将该溶液的pH调至7.0并用二氯甲烷(3x300ml)进行萃取。在干燥(MgSO4)后，除去溶剂，得到油状物形式的产物。
AG2)1-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-丙-2-酮 该物质是由2-叔丁基-4-甲基-嘧啶按照制备中间体AC2所概述的方法来进行制备的。
AG3)1-溴-1-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-丙-2-酮 在5小时内，将在氯仿(20ml)中的溴(3.25g，20.7mmol)滴加到进行着搅拌的被维持在10-15℃下的1-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-丙-2-酮(4.0g，20.7mmol)在二噁烷(300ml)中的溶液中。当完全加入后，在真空下除去溶剂，从而得到氢溴酸盐形式的标题化合物。
AG4)5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基胺 将1-溴-1-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-丙-2-酮(1g，37mmol)在70℃下在乙醇(40ml)中进行搅拌。向其中加入硫脲(280mg，37mmol)并将其在70℃下再继续搅拌1小时。在冷却至室温后，对该混合物进行过滤，得到氢溴酸盐形式的标题化合物。如果需要的话，将该产物溶解于1M盐酸水溶液中并通过加入氢氧化钠溶液将该溶液的pH调至8以使得标题化合物以游离碱形式沉淀出来。
(b)咪唑-脲中间体 下面式(B)的咪唑-脲中间体如下面的表4所示，其制备方法如下文所述。

表4 方法(Ba) 将氨基噻唑(13.4mmol)和1，1’-羰基二咪唑(2.4g，14.7mmol，1.1当量)在CH2Cl2(75ml)中的悬浮液在40℃-回流下在氩气下加热直至用HPLC和NMR测定时没有剩余的起始材料(30分钟至5小时)。冷却后，通过过滤分离出固体沉淀。这种固体由咪唑-脲中间体(B)和数量不定的相应的异氰酸酯和咪唑所组成。因为该咪唑-脲中间体和异氰酸酯中间体都同样适宜用作脲的前体，所以将这种固体用于随后的步骤。
用这种方法制备下面的中间体咪唑-1-甲酸[5-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺(BA)、咪唑-1-甲酸[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺(BG)、咪唑-1-甲酸[5-(2，6-二甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺(BF)。
方法(Bb) 将三乙胺或氢化钠(7.17mmol，1.1当量)加入到进行着搅拌的氨基噻唑(游离碱或氢溴酸盐，6.53mmol)和羰基二咪唑(1-2当量)在无水CH2Cl2(40ml)中的悬浮液(如果需要的话，其包含几滴用于帮助溶解的DMF)中。将该反应在回流下在氩气下加热至用HPLC和NMR测定时没有剩余的起始材料(18小时)。冷却后，通过过滤分离出固体沉淀并将其用乙醚进行洗涤。这种固体由咪唑-脲中间体(B)与数量不定的相应的异氰酸酯和咪唑所组成。因为该咪唑-脲中间体和异氰酸酯中间体都同样适宜用作脲的前体，所以将这种固体用于随后的步骤。
用这种方法制备下面的中间体咪唑-1-甲酸[5-(2-氯-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺(BB)、咪唑-1-甲酸[4-甲基-5-(6-甲基-2-甲硫基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基]-酰胺(BC)、咪唑-1-甲酸[5-(2-甲基亚磺酰基-6-甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺(BD)和咪唑-1-甲酸[5-(2-甲基亚磺酰基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺(BE)。
(c)胺中间体 可用于制备表2中实施例的最终化合物的许多胺中间体(C)可以通过商业途径获得或者用标准方法来进行制备。在下面给出了不易于通过商业途径获得的某些胺中间体的制备。这些中间体是下面式(C)的中间体，
其中Het是下式中的一种
并且其如下面的表5所示。
表5 中间体CA 2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基胺(以前制备过的) 步骤1)[2-(2-羟基-丁基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸苄酯 将包含Z-Beta-Ala-OH(9.0g，40.3mmol)、EDCI.HCl(10.0g，52.4mmol)、羟基苯并三唑(5.45g，40.3mmol)、三乙胺(7.3ml，52.4mmol)的混合物在DCM(150ml)中的溶液在0℃下搅拌30分钟。一次向其中加入所有的1-氨基-2-丁醇(4.2ml，44.3mmol)并将其继续搅拌1小时。将该反应混合物用水(150ml)稀释并用二氯甲烷(2x 150ml)进行萃取。将有机层合并，用MgSO4干燥，过滤并将其真空浓缩，得到白色固体粗品。将该产物用硅胶色谱纯化，用乙醇-乙酸乙酯(1∶10)洗脱，得到标题化合物。
步骤2)[2-(2-氧代-丁基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸苄酯 在-78℃下，向进行着搅拌的草酰氯(2M DCM溶液)(13.35ml，26.5mmol)在无水DCM中的溶液中滴加DMSO(2.5ml，35.4mmol)。在搅拌15分钟后，将该反应混合物用[2-(2-羟基-丁基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸苄酯(步骤1)(6.5g，22.1mol)在无水DCM(40ml)中的溶液进行处理。在1小时后，向其中加入三乙胺(13ml)并在将其在-78℃下搅拌90分钟后，使该反应混合物加温至室温。将该反应液用DCM(100ml)稀释并用HCl(1M，200ml)、饱和碳酸氢钠溶液(200ml)、水(200ml)和盐水(200ml)进行洗涤。将有机部分用MgSO4干燥，过滤并将其真空浓缩，得到白色固体形式的标题化合物。
步骤3)[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-氨基甲酸苄酯 向进行着搅拌的以聚合物为载体的三苯基磷杂环戊二烯(19.6g，58.9mmol)在DCM(250ml)中的悬浮液中加入碘(14.95g，58.9mmol)。在室温下搅拌10分钟后，将该混合物用三乙胺(16.4ml，117.5mmol)，然用[2-(2-氧代-丁基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸苄酯(步骤2)(6.88g，23.5mmol)在DCM(50ml)中的溶液进行处理。将该反应混合物搅拌一整夜，然后用CeliteTM过滤材料过滤，用DCM(500ml)进行洗涤并在真空下除去溶剂，得到褐色固体形式的标题化合物。
步骤4)2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基胺 将甲酸铵(0.316g，5mmol)加入到[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-氨基甲酸苄酯(步骤3)(1.66mmol)在甲醇(15ml)中的溶液中并在惰性气氛下向其中加入10％Pd/C(125mg)。将该混合物在环境温度下搅拌2小时。通过过滤除去催化剂并将滤液蒸发。将残余物用二氯甲烷稀释，过滤以除去未溶解的固体并除去溶剂。将残余物溶解于DCM中并用1M氢氧化钠水溶液(5ml)进行处理。将有机萃取物分离出来，干燥(MgSO4)，过滤并除去溶剂。用乙酸乙酯/二氯甲烷结晶，得到标题化合物。
中间体CB 2-(3-乙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-乙基胺 步骤1)N-羟基-丙脒 将乙醇(100ml)，然后将盐酸羟胺(5.0g，72mmol)加入到K2CO3(9.93g，72mmol)的水(25ml)溶液中。然后，向其中加入丙腈(5.13ml，72mmol)并将该混合物在回流下加热18小时。在冷却后，在真空下除去溶剂并向其中加入乙醇以将产物溶解。将溶液与未溶解的固体分开并除去溶剂，从而得到黄色油状物形式的标题化合物。
步骤2)[2-(3-乙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯 在存在分子筛(0.1g)的情况下，将在DMF(2ml)中的N-羟基-丙脒(0.10g，1.15mmol)加入到进行着搅拌的氢化钠(0.05g 60％在油中的分散体，1.26mmol)在DMF(20ml)中的悬浮液中。然后，将反应瓶浸入预热至50℃的油浴中并将其继续搅拌5分钟。在5分钟内，向其中加入在DMF(2ml)中的3-叔丁氧基羰基氨基-丙酸乙酯(0.25g，1.15mmol)。在50℃下3小时后，将该混合物冷却至0℃并向其中加入水(3ml)。使该混合物加温至室温，然后用CeliteTM过滤材料过滤，用乙酸乙酯洗涤并除去溶剂。用色谱法纯化，用己烷∶乙酸乙酯(3∶1)洗脱，得到标题化合物。
步骤3)2-(3-乙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-乙基胺 将TFA(0.5ml)加入到进行着搅拌的[2-(3-丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(0.093g，0.39mmol)在DCM(1ml)中的溶液中。在1小时后，除去溶剂，得到标题化合物。
中间体CC1、CC2、CC3 这些化合物，即2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-乙基胺(CC1)、2-(1-丙基-1H-咪唑-4-基)-乙基胺(CC2)和2-(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)-乙基胺(CC3)按照R.Jain和L.A.Cohen，Tetrahedron，(1996)，52，5363-5370的描述，通过用适宜的烷基溴将7，8-二氢-6H-咪唑并[1，5-c]嘧啶-5-酮烷基化然后水解来进行制备。
中间体CD 2-(2-乙基-1H-四唑-5-基)-乙基胺 步骤1)[2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯 将[2-(1H-四唑-5-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(用N.A.Delaney，G.C.Rovnyak和M.Loots，EP 449523中所概述的方案制得)(1.0g，4.69mmol)在无水THF(20ml)中的溶液用60％氢化钠在矿物油(0.19g，4.69mmol)中的分散体进行处理并将其在环境温度下搅拌10分钟。向其中加入碘乙烷(0.375ml，4.69mmol)并将该反应混合物在回流下加热7小时，然后用乙酸乙酯稀释并过滤。将滤液蒸发并将残余物用硅胶快速柱色谱纯化(用3∶2己烷/乙酸乙酯洗脱)，得到标题化合物，首先被洗脱下来的是[2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯，随后被洗脱下来的是[2-(1-乙基-1H-四唑-5-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯。
步骤2)2-(2-乙基-1H-四唑-5-基)-乙基胺 将[2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(0.33g，1.36mmol)溶解于二氯甲烷(3ml)中并用三氟乙酸(1ml)进行处理，将其在环境温度下搅拌3小时。除去溶剂，得到TFA盐形式的标题化合物。
(d)硫脲中间体 下面式(D)的硫脲中间体的制备如下文所述，
其中Het是下式中的一种
中间体DA 吡嗪-2-基-硫脲 该物质的制备如前所述(实施例1a) 中间体DB和DC 即，(6-甲基-吡啶-3-基)-硫脲(DB)和(5-溴-[1，3，4]噻二唑-2-基)-硫脲(DC)，是用与制备吡嗪-2-基-硫脲(DA)的方法相似的方法，通过用适宜的杂环胺代替实施例1a中的氨基吡嗪来进行制备的。
中间体DD (3-硫脲基-吡唑-1-基)-乙酸 步骤1)2-(1H-吡唑-3-基)-异吲哚-1，3-二酮 将1H-吡唑-3-基胺(2g，24mmol)和1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸乙酯(5.3g，24mmol)在THF(70ml)中在室温下搅拌18小时。然后，将该反应混合物浓缩至一半体积并过滤以分离出标题化合物，将其用甲醇，然后用乙醚进行洗涤。
步骤2)[3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-吡唑-1-基]-乙酸叔丁酯 将氢化钠(60％，在油中，0.538g，13.4mmol)在室温下加入到进行着搅拌的2-(1H-吡唑-3-基)-异吲哚-1，3-二酮(2.39g，11.2mmol)在无水DMF(25ml)中的溶液中。在10分钟后，向其中加入乙酸叔丁酯(1.81ml，11.2mmol)并将该反应搅拌18小时。用水(1ml)终止反应，向其中加入乙酸乙酯(150ml)并将有机相用水(3x100ml)，然后用盐水(1x100ml)进行洗涤。除去溶剂并将该产物用硅胶色谱纯化(梯度洗脱乙酸乙酯-己烷)得到标题化合物。
步骤3)(3-氨基-吡唑-1-基)-乙酸叔丁酯 将水合肼(0.27ml，6.69mmol)加入到进行着搅拌的[3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-吡唑-1-基]-乙酸叔丁酯(2.18g，6.69mmol)在乙醇(12ml)中的溶液中。将该反应在90℃下搅拌2.5小时。冷却后，将反应液用乙醇(50ml)稀释并通过过滤分离出白色沉淀，用更多的乙醇(250ml)进行洗涤。将所合并的滤液蒸发至干燥并向其中加入二氯甲烷(100ml)。将其再次过滤后，将滤液蒸发，得到无色油状物形式的标题化合物。
步骤4)[3-(3-苯甲酰基-硫脲基)-吡唑-1-基]-乙酸叔丁酯 在氩气下将(3-氨基-吡唑-1-基)-乙酸叔丁酯(1.05g，5.33mmol)滴加到进行着搅拌的异硫氰酸苯甲酰酯(0.754ml，5.4mmol)溶液中。在搅拌5分钟后，将反应混合物倒入水中，收集黄色沉淀形式的标题化合物并将其干燥。
步骤5)(3-硫脲基-吡唑-1-基)-乙酸 将进行着搅拌的[3-(3-苯甲酰基-硫脲基)-吡唑-1-基]-乙酸叔丁酯(0.823g，2.28mmol)在2M NaOH(2ml)中的悬浮液在100℃下加热30分钟。冷却后，用1M HCl将该混合物酸化至pH 3。将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相分离出来，将水相蒸发至干燥，得到混有氯化钠的盐酸盐形式的标题化合物。
中间体DE 3-(3-硫脲基-吡唑-1-基)-丙酸 该物质是用与制备(3-硫脲基-吡唑-1-基)-乙酸(中间体DD)的方法相似的方法通过在步骤2中用3-溴-丙酸叔丁酯代替溴乙酸叔丁酯来进行制备的。
中间体DF 3-(5-硫脲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-丙酸 步骤1)3-(5-氨基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-丙酸甲酯 在0℃下，将3-氯羰基-丙酸甲酯(4.4g，29mmol)滴加到进行着搅拌的氨基脲(4.0g，44mmol)在THF(25ml)中的悬浮液中。将其在室温下搅拌1小时后，除去溶剂，得到一种白色固体。向其中加入甲苯(30ml)，然后向其中滴加甲磺酸(3.37ml，52mmol)，然后将该反应在70℃下加热3小时。将该混合物真空浓缩并向其中加入甲醇(30ml)。然后在搅拌的情况下向其中加入氨水直至得到一种碱性混合物。除去溶剂并将残余物用硅胶色谱纯化，用氯仿∶甲醇(10∶1)洗脱，得到标题产物。
步骤2)乙氧羰基-3-(5-硫脲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-丙酸甲酯 将在无水二氯甲烷(10ml)中的乙氧羰基异氰酸酯(0.49ml，3.73mmol)在室温下滴加到进行着搅拌的3-(5-氨基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-丙酸甲酯(0.666g，3.56mmol)在DCM(20ml)中的悬浮液中。将该反应在氩气下在室温下搅拌18小时，然后除去溶剂，得到标题化合物。
步骤3)3-(5-硫脲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-丙酸 将乙氧羰基-3-(5-硫脲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-丙酸甲酯(0.675g，2.91mmol)悬浮于2M NaOH(8ml)中并将该反应液在回流下搅拌3.5小时。冷却后，用6M HCl将该溶液酸化至pH 3，通过过滤分离出标题化合物并将其干燥。
具体实施例的制备 通过将式B的咪唑-脲中间体与式C的胺中间体进行反应来制备脲的一般方法A 将胺(0.12mmol)加入到咪唑脲中间体(0.11mmol)在DMF(1.0ml)中的溶液/悬浮液中。可以向其中加入三乙胺以提高反应速率，尤其是当一种或两种起始材料都是以盐形式存在时(每当量盐1.1当量Et3N)。如果需要的话，将该反应混合物进行声处理直至得到一种澄清的溶液。使该反应在室温至70℃下进行直至起始材料被消耗掉(30分钟至24小时)。当反应完全时，将该混合物真空浓缩以除去溶剂。可以通过将残余物粗品溶解于THF(2ml)中并将其加入到已经用THF(2ml)进行了预膨胀的以聚合物为载体的异氰酸酯(Argonaut Technologies，0.5g，1.10mmol)中来方便地对该产物进行纯化。使该反应混合物在重力作用下通过树脂并在真空下除去溶剂，得到标题化合物。或者，用标准方法例如结晶、色谱法或HPLC对该产物进行纯化。
实施例31 3-{3-[5-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-N，N-二甲基-丙酰胺 在惰性气氛下，向进行着搅拌的咪唑-1-甲酸[5-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺(中间体BA)(0.05g，0.16mmol)在DMF(1.5ml)中的溶液中加入3-氨基-N，N-二甲基-丙酰胺(胺)(0.018g，0.16mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌18小时。在真空下除去溶剂并将所得的残余物粗品溶解于THF中，使之通过以聚合物为载体的异氰酸酯树脂(0.5g，预先用THF进行了洗涤)的短柱。将该溶液真空浓缩并将该残余物粗品用乙醚-乙酸乙酯研磨，得到黄色固体形式的标题化合物。
实施例32-38 这些化合物，即2-{3-[5-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-N，N-二甲基-乙酰胺、1-[5-(2-氯-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-脲、1-[5-(2-氯-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-[2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-脲、1-[5-(2-氯-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-[2-(1-丙基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-脲、1-[5-(2-氯-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-[2-(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-脲、1-[5-(2-氯-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-[2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-脲和1-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-3-[4-甲基-5-(6-甲基-2-甲硫基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基]-脲，是用适宜的咪唑脲中间体(B)和胺(C)通过一般方法A来进行制备的。
实施例39 N-(5-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-6-甲基-嘧啶-4-基}-4-甲基-噻唑-2-基)-乙酰胺 步骤1)N-[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-N，N′，N′-三甲基-乙烷-1，2-二胺 将N，N，N′-三甲基-乙烷-1，2-二胺(0.62g，6.16mmol)加入到进行着搅拌的5-(2-甲基亚磺酰基-6-甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基胺(中间体AD，0.33g，1.23mmol)在NMP(15ml)中的溶液中。将该反应在70℃下搅拌18小时，然后在真空下除去溶剂。将残余物用反相色谱纯化(C18JonesFlashmasterTM色谱系统，梯度洗脱条件MeCN/H2O)，得到标题产物。
步骤2)N-(5-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-6-甲基-嘧啶-4-基}-4-甲基-噻唑-2-基)-乙酰胺 将在乙酸酐(1ml)中的N-[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-N，N′，N′-三甲基-乙烷-1，2-二胺(0.020g，0.065mmol)在60℃下加热2小时。冷却后，在真空下除去溶剂并将残余物在乙酸乙酯(30ml)和水(30ml)之间进行分配。分离出该有机提取物，干燥(MgSO4)并除去溶剂，得到标题化合物。
实施例40 1-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-3-[5-(2-甲基亚磺酰基-6-甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲 该化合物按照制备5-(2-甲基亚磺酰基-6-甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基胺(中间体AD)所用的方案，通过用m-CPBA(间-氯过氧-苯甲酸)对1-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-3-[4-甲基-5-(6-甲基-2-甲硫基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基]-脲进行氧化来制备。
实施例41 1-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-3-[5-(2-甲磺酰基-6-甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲 在室温下，将间-氯过氧苯甲酸或m-CPBA(纯度为57-86％，0.438g，1.8mmol)分批加入到迅速搅拌的1-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-3-[5-(2-甲烷-亚磺酰基-6-甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲(0.31g，0.74mmol)在无水二氯甲烷(5ml)中的溶液中。在2小时后，将该混合物用二氯甲烷稀释并用硫代亚硫酸钠水溶液和盐水对其进行洗涤。将有机提取物分离出来，用MgSO4干燥并除去溶剂。通过硅胶色谱纯化，用EtOAc，MeOH(97∶3)洗脱，得到标题化合物。
实施例42 1-[5-(2-二甲基氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-脲 将1-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-3-[5-(2-甲磺酰基-6-甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲(0.22g，0.049mmol)和二甲胺(2M THF溶液，0.073ml，0.15mmol)在DMF(1ml)中的溶液在70℃下加热18小时。除去溶剂并将该产物用硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物。
实施例43 1-(5-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-6-甲基-嘧啶-4-基}-4-甲基-噻唑-2-基)-3-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-脲 将1-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-3-[5-(2-甲基亚磺酰基-6-甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲(实施例40)(0.25g，0.58mmol)和N，N，N-三甲基-乙二胺(0.368ml，2.9mmol)在DMF(3ml)中的溶液在90℃下加热2小时直至不再有起始材料。除去溶剂并将残余物用色谱法纯化(二氧化硅，乙酸乙酯-甲醇梯度洗脱)，得到标题化合物。
实施例44-54 这些化合物，即1-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-3-[5-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲、1-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-3-{4-甲基-5-[6-甲基-2-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-脲、1-(5-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-乙基-氨基]-6-甲基-嘧啶-4-基}-4-甲基-噻唑-2-基)-3-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-脲、1-(5-{2-[(2-二乙基氨基-乙基)-甲基-氨基]-6-甲基-嘧啶-4-基}-4-甲基-噻唑-2-基)-3-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-脲、1-{5-[2-(3-二甲基氨基-丙基氨基)-6-甲基-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-3-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-脲、1-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-3-{5-[2-(3-咪唑-1-基-丙基-氨基)-6-甲基-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-脲、1-(5-{2-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-6-甲基-嘧啶-4-基}-4-甲基-噻唑-2-基)-3-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-脲、1-{5-[2-(2-二乙基氨基-乙基氨基)-6-甲基-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-3-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-脲、1-(5-{2-[(3-氨基-丙基)-甲基-氨基]-6-甲基-嘧啶-4-基}-4-甲基-噻唑-2-基)-3-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-脲、1-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-3-(4-甲基-5-{6-甲基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻唑-2-基)-脲、1-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-3-(4-甲基-5-{6-甲基-2-[甲基-(2-吗啉-4-基-乙基)-氨基]-嘧啶-4-基}-噻唑-2-基)-脲，是用与实施例43的方法相似的方法，用适宜的胺由1-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-3-[5-(2-甲基亚磺酰基-6-甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲(实施例40)来进行制备的。
实施例55 1-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-3-(4-甲基-5-{6-甲基-2-[(吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-4-基}-噻唑-2-基)-脲 步骤1)2-{[4-(2-{3-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-脲基}-4-甲基-噻唑-5-基)-6-甲基-嘧啶-2-基氨基]-甲基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 该物质是用与实施例42的方法相似的方法，但是用二噁烷代替DMF由1-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-3-[5-(2-甲基亚磺酰基-6-甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲(实施例40)和2-氨基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯来进行制备的。
步骤2)1-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-3-(4-甲基-5-{6-甲基-2-[(吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-4-基}-噻唑-2-基)-脲 在室温下将2-氨基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.299mmol)溶解于TFA(2.5ml)中。在18小时后，将该混合物用NaOH水溶液稀释并将该产物萃取到乙酸乙酯中。将有机萃取物分离出来，用MgSO4干燥并除去溶剂得到标题化合物。
实施例56 1-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-3-[5-(2-甲氧基-6-甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲 在室温下，将甲醇钠(2M的MeOH溶液，0.115ml，0.23mmol)加入到进行着搅拌的1-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-3-[5-(2-甲基亚磺酰基-6-甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲(实施例40)(0.050g，0.115mmol)在甲醇(3ml)中的溶液中。在18小时后，除去溶剂并将残余物溶解于DCM中并用水进行洗涤。将产物萃取到1M HCl中并将该水性萃取物用DCM进行洗涤。然后，将水相用NaOH水溶液碱化并将产物萃取到DCM中。在干燥(MgSO4)后，除去溶剂得到标题化合物。
实施例57 1-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-3-{4-甲基-5-[6-甲基-2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-脲 将氢化钠(0.020mg，0.50mmol)加入到进行着搅拌的2-吗啉-4-基-乙醇(0.084ml，0.69mmol)和1-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-3-[5-(2-甲基亚磺酰基-6-甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲(实施例40)(0.10g，0.23mmol)的溶液中。将该反应在70℃下加热8小时，然后使之冷却并进行过滤。将滤液蒸发并将残余物溶解于DCM(50ml)中，用水(3x50ml)进行洗涤。将该产物萃取到1M HCl中并将水相用DCM进行洗涤。然后，将水相用NaOH水溶液碱化并将产物重新萃取到DCM中。在干燥(MgSO4)后，除去溶剂得到标题化合物。
实施例58 1-[2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-3-[5-(2-甲基亚磺酰基-6-甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲 该化合物是用一般方法A由咪唑-1-甲酸[5-(2-甲基亚磺酰基-6-甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺(咪唑-脲中间体BD)和2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-乙基胺(硫脲中间体CC1)来进行制备的。
实施例59 1-(5-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-6-甲基-嘧啶-4-基}-4-甲基-噻唑-2-基)-3-[2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-脲 该物质是用例如实施例42所述的方法，但是用二噁烷代替DMF，由1-[2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-3-[5-(2-甲基亚磺酰基-6-甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲和N，N，N′-三甲基-乙烷-1，2-二胺来进行制备的。
实施例60和61 这些化合物，即1-(5-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-6-甲基-嘧啶-4-基}-4-甲基-噻唑-2-基)-3-[2-(1-丙基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-脲和1-(5-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-6-甲基-嘧啶-4-基}-4-甲基-噻唑-2-基)-3-[2-(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-脲，是用适宜的起始材料，通过与制备1-(5-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-6-甲基-嘧啶-4-基}-4-甲基-噻唑-2-基)-3-[2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-脲(实施例59)的方法相似的方法来进行制备的。
实施例62 1-[5-(2-氰基-6-甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-[2-(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-脲 步骤1)1-[2-(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-3-[4-甲基-5-(6-甲基-2-甲硫基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基]-脲 该物质是用一般方法A由咪唑-1-甲酸[4-甲基-5-(6-甲基-2-甲硫基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基]-酰胺(咪唑-脲中间体BC)和2-(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)-乙基胺(硫脲中间体CC3)来进行制备的。
步骤2)1-[2-(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-3-[5-(2-甲磺酰基-6-甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲 该物质是用与制备1-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-3-[5-(2-甲磺酰基-6-甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲(实施例41)所述的方案的相同的方案由1-[2-(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-3-[4-甲基-5-(6-甲基-2-甲硫基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基]-脲来进行制备的。
步骤3)1-[5-(2-氰基-6-甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-[2-(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-脲 将氰化钠(0.069g，1.4mmol)加入到进行着搅拌的1-[2-(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-3-[5-(2-甲磺酰基-6-甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲(0.21g，0.47mmol)在无水DMSO(10ml)中的溶液中。将该反应在50℃下在氩气下搅拌3小时，然后除去溶剂。将该残余物溶解于DCM中并用水进行洗涤。将该有机萃取物干燥(MgSO4)并除去溶剂，得到标题化合物。
实施例63-72 这些化合物，即1-[2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-3-[5-(2-甲基亚磺酰基-6-甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲、1-[5-(2-二甲基氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-[2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-脲、1-(5-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-6-甲基-嘧啶-4-基}-4-甲基-噻唑-2-基)-3-[2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-脲、N，N-二甲基-2-{3-[4-甲基-5-(6-甲基-2-甲硫基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基]-脲基}-乙酰胺、2-{3-[5-(2-甲基亚磺酰基-6-甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-N，N-二甲基-乙酰胺、2-[3-(5-{2-[(2-二-甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-6-甲基-嘧啶-4-基}-4-甲基-噻唑-2-基)-脲基]-N，N-二甲基-乙酰胺、1-(5-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-嘧啶-4-基}-4-甲基-噻唑-2-基)-3-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-脲、1-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-3-{5-[2-(3-咪唑-1-基-丙基氨基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-脲、1-[2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-3-[5-(2-甲基亚磺酰基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲和1-(5-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-嘧啶-4-基}-4-甲基-噻唑-2-基)-3-[2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-脲，是用上面所述的用于类似化合物的方法由适宜的中间体(A、B和C)来进行制备的。
实施例73-81 这些化合物，即N-[5-(2-乙酰基氨基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺、N-[4-甲基-5-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基]-乙酰胺、N-[5-(2-二甲基氨基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺、N-{4-甲基-5-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-乙酰胺、N-[4-甲基-5-(2-苯基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基]-乙酰胺、N-[5-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺、N-[5-(2-甲氧基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺、N-[4-甲基-5-(2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基]-乙酰胺和N-[4-甲基-5-(2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基]-乙酰胺，是通过用适宜的脒代替吗啉代甲脒氢溴酸盐(25c)用与制备N-[4-甲基-5-(2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基]-乙酰胺(实施例25)的方法相似的方法来进行制备的。
实施例82-86 这些化合物，即3-{3-[5-(2-环丙基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-丙酸叔丁酯、1-[5-(2-环丙基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-脲、3-{3-[5-(2-二甲基氨基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-丙酸叔丁酯、1-[5-(2-二甲基氨基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-脲、1-[5-(2-二甲基氨基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-[2-(3-乙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-乙基]-脲，是用一般方法A，由氨基噻唑化合物5-(2-环丙基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基胺和[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-二甲基-胺(其是用实施例25d，4-甲基-5-(2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基胺所述的方法，通过用适宜的脒代替该反应序列中的吗啉代甲脒氢溴酸盐来进行制备的)，通过与1，1’-羰基二咪唑(方法Ba或Bb)反应得到咪唑-脲中间体，然后与适宜的胺进行反应来制备的。
实施例87 N-[5-(2，6-二甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺 其是用制备N-(5-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-6-甲基-嘧啶-4-基}-4-甲基-噻唑-2-基)-乙酰胺(实施例39，步骤2)所述的方法通过将5-(2，6-二甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基胺(中间体AF)酰化来进行制备的。
实施例88-90 这些化合物，即1-[5-(2，6-二甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-脲、1-[5-(2，6-二甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-[2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-脲和1-[5-(2，6-二甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-[2-(1-丙基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-脲，是用适宜的胺(CA、CC1 & CC2)由咪唑-1-甲酸[5-(2，6-二甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺(BF)来进行制备的。
实施例91 5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基胺 该化合物的制备如前所述(中间体AG)。
实施例92 N-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺 该物质通过按照制备N-(5-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-6-甲基-嘧啶-4-基}-4-甲基-噻唑-2-基)-乙酰胺(实施例39，步骤2)所述的方法用乙酸酐将5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基胺(中间体AG)酰化来进行制备。
实施例93-96 这些化合物，即4-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基氨基甲酰基]-丁酸乙酯、[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-甲基-胺、4-氧代-戊酸[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺和5-氧代-己酸[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺，按照以下描述来进行制备将5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基胺(氨基噻唑中间体AG，0.297g，0.12mmol)和三乙胺(0.25ml，1.8mmol)在DCM(1ml)中的混合物加入到搅拌中的适宜的羧酸(0.12mmol)、HOBT(0.0162g，0.12mmol)、EDCI.HCl(0.0299g，0.156mmol)和三乙胺(0.025ml，0.18mmol)在DCM(1ml)中的溶液中。18小时后，将反应混合物在重力作用下用包含以聚合物为载体的异氰酸酯树脂(0.5g，预先用4ml THF进行了洗涤)的短柱进行过滤。除去溶剂得到标题产物，如果需要的话，将其用HPLC纯化。
实施例97-143 这些化合物，即1-[2-(5-叔丁基-噁唑-2-基)-乙基]-3-[5-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲、4-{3-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-丁酸乙酯、1-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(2-丙氧基-乙基)-脲、2-{3-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-N，N-二甲基-乙酰胺、3-{3-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-丙酰胺、1-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(3，3-二乙氧基-丙基)-脲、N-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-琥珀酰胺酸乙酯、1-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(3-羟基-丙基)-脲、1-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-吡啶-2-基甲基-脲、1-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-吡啶-3-基甲基-脲、1-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-吡啶-4-基甲基-脲、1-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(2-甲氧基-乙基)-脲、1-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(2-羟基-乙基)-脲、1-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(4-羟基-丁基)-脲、1-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(2-二甲基氨基-乙基)-脲、1-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-脲、1-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(2-哌啶-1-基-乙基)-脲、1-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(3-吗啉-4-基-丙基)-脲、1-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(2-二乙基氨基-乙基)-脲、1-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(2-氧代-四氢-呋喃-3-基)-脲、1-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基]-脲、1-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-脲、1-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基)-脲、1-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(2-乙氧基-乙基)-脲、1-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(2-羟基-1-甲基-乙基)-脲、1-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-脲、2-{3-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-丙酸乙酯、1-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(2，2-二乙氧基-乙基)-脲、1-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(3-异丙氧基-丙基)-脲、1-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(3-乙氧基-丙基)-脲、1-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(2，3-二-羟基-丙基)-脲、2-{3-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-2-甲基-丙酸叔丁酯、3-甲磺酰基-吡咯烷-1-甲酸[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺、1-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(2-吡啶-2-基-乙基)-脲、1-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-脲、3-{3-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-N-(2-氧代-四氢呋喃-3-基)-丙酰胺、吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}、1，4，6，7-四氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-甲酸[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺、3-羟基-吡咯烷-1-甲酸[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺、3-羟基-吡咯烷-1-甲酸[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺、1-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(1H-吡唑-3-基)-脲、1-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(2-咪唑-1-基-乙基)-脲、1-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-[2-(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-脲、3-{3-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-N-(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-丙酰胺、1-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(2，3-二羟基-丙基)-脲、1-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(2，3-二羟基-丙基)-脲和1-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(5-异丙基-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基)-脲，是由咪唑-1-甲酸[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺(咪唑-脲中间体BG)和适宜的胺(胺中间体C)用一般方法A来进行制备的。
实施例144-146 这些化合物，即[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-吡嗪-2-基-胺、(5-溴-[1，3，4]噻二唑-2-基)-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-胺和[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-(6-甲基-吡啶-2-基)-胺，是按照实施例91中制备5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基胺(AG4)所述的方法通过将适宜的硫脲中间体(DA、DB、DC)与1-溴-1-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-丙-2-酮(氨基噻唑中间体AG3)进行反应来制备的。
权利要求
1.一种游离或盐形式的式I的化合物，
其中
R1是任选地被卤素、羟基、氰基、氨基、羧基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-卤代烷基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、C3-C15-碳环或具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环取代的C1-C8-烷基羰基，
或R1是具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环，
或R1是任选地被C3-C15-碳环或具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环取代的氨基羰基，
或R1是-CO-NRxRy，其中Rx和Ry和与其相连的氮一起形成一种任选地包含一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-至12-元N-杂环，
或R1是C1-C8-烷基氨基羰基或C3-C8-环烷基氨基羰基，二者均任选地在其烷基上被卤素、羟基、氰基、氨基、羧基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、羟基-取代的C1-C8-烷氧基、C1-C8-卤代烷基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、二(C1-C8-烷基)氨基-羰基、C1-C8-烷氧基羰基、C3-C15-碳环、具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环或任选地被羟基取代的C1-C8-烷基氨基羰基所取代，
或R1是C1-C8-烷基氨基羰基或C3-C8-环烷基氨基羰基，二者均任选地被氨基羰基所取代，所述氨基羰基本身任选地被具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环所取代，
或R1是氢或C1-C8-烷基；
R2是C1-C3-烷基；
Y是碳或氮；并且
当R1是未被取代的C1-C8-烷基羰基且Y是碳时，则
R3是卤素、羟基、氰基、氨基、羧基、-SO2NH2、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-卤代烷基、氨基-C1-C8-烷基、氨基-C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基氨基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基-C1-C8-烷基、二(C1-C8-烷基)氨基-C1-C8-烷氧基、氨基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、羧基-C1-C8-烷基、羧基-C1-C8-烷氧基、C3-C15-碳环、具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环或任选地被羟基或二(C1-C8-烷基)氨基取代的C1-C8-烷基氨基，
且R4是氢、卤素、羟基、氰基、氨基、羧基、-SO2NH2、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-卤代烷基、氨基-C1-C8-烷基、氨基-C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基氨基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基-C1-C8-烷基、二(C1-C8-烷基)氨基-C1-C8-烷氧基、氨基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、羧基-C1-C8-烷基、羧基-C1-C8-烷氧基、C3-C15-碳环、具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环或任选地被羟基或二(C1-C8-烷基)氨基取代的C1-C8-烷基氨基，
或者R3和R4各自独立地是氢、卤素、羟基、氰基、氨基、羧基、C1-C8-烷硫基、C1-C8-烷基亚磺酰基、C1-C8-烷基磺酰基、-SO2NH2、C1-C8-烷基、C1-C8-卤代烷基、氨基-C1-C8-烷基、氨基-C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基氨基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基-C1-C8-烷基、二(C1-C8-烷基)氨基-C1-C8-烷氧基、C1-C8-酰基氨基、氨基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、羧基-C1-C8-烷基、羧基-C1-C8-烷氧基、C3-C15-碳环、具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环、各自任选地被氨基、羟基、二(C1-C8-烷基)氨基或具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环所取代的C1-C8-烷基氨基或二(C1-C8-烷基)氨基，或任选地被具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环取代的C1-C8-烷氧基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中
R1是任选地被二(C1-C8-烷基)氨基、C1-C8-烷基羰基或C1-C8-烷氧基羰基取代的C1-C8-烷基羰基，
或R1是具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环，
或R1是-CO-NRxRy，其中Rx和Ry和与其相连的氮一起形成一种任选地包含一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-至12-元N-杂环，
或R1是任选地在烷基上被羟基、C1-C8-烷氧基、羟基-取代的C1-C8-烷氧基、二(C1-C8-烷基)氨基、二(C1-C8-烷基)氨基-羰基、C1-C8-烷氧基羰基、具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环或任选地被羟基取代的C1-C8-烷基氨基羰基取代的C1-C8-烷基氨基羰基，
或R1是任选地被氨基羰基取代的C1-C8-烷基氨基羰基，所述氨基羰基本身任选地被具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环取代，
或R1是氢；
R2是C1-C3-烷基；
Y是碳或氮；并且
当R1是未被取代的C1-C8-烷基羰基且Y是碳时，则
R3是卤素、C1-C8-烷基或具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环，
且R4是氢或C1-C8-烷基，
或者R3和R4各自独立地是氢、卤素、氰基、C1-C8-烷硫基、C1-C8-烷基亚磺酰基、C1-C8-烷基磺酰基、C1-C8-烷基、C1-C8-酰基氨基、C3-C15-碳环、具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环、各自任选地被氨基、羟基、二(C1-C8-烷基)氨基或具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环所取代的C1-C8-烷基氨基或二(C1-C8-烷基)氨基，或任选地被具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环取代的C1-C8-烷氧基。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中
R1是任选地被二(C1-C4-烷基)氨基、C1-C4-烷基羰基或C1-C4-烷氧基羰基取代的C1-C4-烷基羰基，
或R1是具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环，
或R1是-CO-NRxRy，其中Rx和Ry和与其相连的氮一起形成一种任选地包含一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-至9-元N-杂环，
或R1是任选地在烷基上被羟基、C1-C4-烷氧基、羟基-取代的C1-C4-烷氧基、二(C1-C4-烷基)氨基、二(C1-C4-烷基)氨基-羰基、C1-C4-烷氧基羰基、具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环、任选地被羟基或被C1-C4-烷氧基取代的C1-C4-烷基氨基羰基取代的C1-C4-烷基氨基羰基，
或R1是任选地被氨基羰基取代的C1-C4-烷基氨基羰基，所述氨基羰基本身任选地被具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环所取代，
或R1是氢；
R2是C1-C3-烷基；
Y是碳或氮；并且
当R1是未被取代的C1-C4-烷基羰基且Y是碳时，则
R3是卤素、C1-C4-烷基或具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环，
且R4是氢或C1-C4-烷基，
或者R3和R4各自独立地是氢、卤素、氰基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基亚磺酰基、C1-C4-烷基磺酰基、C1-C4-烷基、C1-C4-酰基氨基、C3-C10-碳环、具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环、各自任选地被氨基、羟基、二(C1-C4-烷基)氨基或具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环所取代的C1-C4-烷基氨基或二(C1-C4-烷基)氨基，或任选地被具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环所取代的C1-C4-烷氧基。
4.游离或盐形式的式I的化合物，
其中
R1是任选地被卤素、羟基、氰基、氨基、羧基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-卤代烷基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、C3-C15-碳环或具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环取代的C1-C8-烷基羰基，
或R1是具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环，
或R1是任选地被C3-C15-碳环或具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环取代的氨基羰基，
或R1是C1-C8-烷基氨基羰基或C3-C8-环烷基氨基羰基，二者均任选地在烷基上被卤素、羟基、氰基、氨基、羧基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-卤代烷基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、二(C1-C8-烷基)氨基-羰基、C1-C8-烷氧基羰基、C3-C15-碳环或具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环所取代；
R2是C1-C3-烷基；
Y是碳或氮；并且
当R1是未被取代的C1-C8-烷基羰基且Y是碳时，则
R3是卤素、羟基、氰基、氨基、羧基、-SO2NH2、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-卤代烷基、氨基-C1-C8-烷基、氨基-C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基氨基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基-C1-C8-烷基、二(C1-C8-烷基)氨基-C1-C8-烷氧基、氨基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、羧基-C1-C8-烷基、羧基-C1-C8-烷氧基、C3-C15-碳环、具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环或任选地被羟基取代的C1-C8-烷基氨基，
且R4是氢、卤素、羟基、氰基、氨基、羧基、-SO2NH2、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-卤代烷基、氨基-C1-C8-烷基、氨基-C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基氨基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基-C1-C8-烷基、二(C1-C8-烷基)氨基-C1-C8-烷氧基、氨基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、羧基-C1-C8-烷基、羧基-C1-C8-烷氧基、C3-C15-碳环、具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环或任选地被羟基取代的C1-C8-烷基氨基，
或者R3和R4各自独立地是氢、卤素、羟基、氰基、氨基、羧基、-SO2NH2、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-卤代烷基、氨基-C1-C8-烷基、氨基-C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基氨基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基-C1-C8-烷基、二(C1-C8-烷基)氨基-C1-C8-烷氧基、氨基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、羧基-C1-C8-烷基、羧基-C1-C8-烷氧基、C3-C15-碳环、具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环或任选地被羟基取代的C1-C8-烷基氨基。
5.如权利要求4所述的化合物，其中
R1是C1-C8-烷基羰基或具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环，
或R1是任选地在烷基上被C1-C8-烷氧基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基或具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环取代的C1-C8-烷基氨基羰基；
R2是C1-C3-烷基；
Y是碳或氮；并且
当R1是未被取代的C1-C8-烷基羰基且Y是碳时，则
R3是卤素、C1-C8-烷基或具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环，
且R4是氢或C1-C8-烷基，
或者R3和R4各自独立地是氢、卤素、C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环或任选地被羟基或二(C1-C8-烷基)氨基取代的C1-C8-烷基氨基。
6.如权利要求4或5所述的游离或盐形式的化合物，其中
R1是C1-C4-烷基羰基或具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元N-杂环，
或R1是任选地在烷基上被C1-C4-烷氧基羰基、二(C1-C4-烷基)氨基羰基或具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元N-杂环取代的C1-C4-烷基氨基羰基；
R2是C1-C3-烷基；
Y是碳或氮；并且
当R1是未被取代的C1-C4-烷基羰基且Y是碳时，则
R3是卤素、C1-C4-烷基或具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元N-杂环，
且R4是氢或C1-C4-烷基，
或者R3和R4各自独立地是氢、卤素、C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基、具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元N-杂环或任选地被羟基或二(C1-C4-烷基)氨基取代的C1-C4-烷基氨基。
7.如权利要求1所述的化合物，其是式XXI的化合物，
其中R1、Y、Ra和Rb如下表所示
8.如权利要求1所述的化合物，其是式XXI的化合物，
其中R1、Y、Ra和Rb如下表所示
9.与选自抗炎药、支气管扩张药、抗组胺药、减充血剂或镇咳药物的其它药物联用的如前面任意一项权利要求所述的化合物。
10.用作药物的如权利要求1至9中任意一项所述的化合物。
11.包含权利要求1至9中任意一项所述的化合物作为活性成分的药物组合物。
12.如权利要求1至9中任意一项所述的化合物在制备用于治疗由磷脂酰肌醇3-激酶介导的疾病的药物中的应用。
13.如权利要求1至9中任意一项所述的化合物在制备用于治疗呼吸疾病、变态反应、类风湿性关节炎、骨关节炎、风湿病、牛皮癣、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、脓毒性休克、增殖性疾病如癌症、动脉粥样硬化、移植后的同种异体移植物排斥、糖尿病、中风、肥胖或再狭窄的药物中的应用。
14.一种制备如权利要求1所定义的游离或盐形式的式I化合物的方法，其包括的步骤有
(i)(A)将其中R2、R3、R4和Y的定义如上文所述并且X是卤素的式II的化合物
与其中R1的定义如上文所述的式III的化合物进行反应；
(B)对于其中R3是具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元N-杂环的式I化合物的制备而言，将其中R1、R2、R4和Y的定义如上文所述且R3是氯或溴的式I化合物与其中R5和R6一起形成具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元N-杂环的式IV的化合物进行反应；
(C)对于其中R3是任选地被羟基或二(C1-C8-烷基)氨基取代的C1-C8-烷基氨基的式I化合物的制备而言，将其中R1、R2、R4和Y的定义如上文所述和R3是氯或溴的式I的化合物与其中R7是任选地被羟基或二(C1-C8-烷基)氨基取代的C1-C8-烷基的式V的化合物进行反应；
R7-NH2V
(D)对于其中R1是任选地被卤素、羟基、氰基、氨基、羧基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-卤代烷基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、二(C1-C8-烷基)-氨基羰基、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、C3-C15-碳环或具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环取代的C1-C8-烷基羰基式I化合物的制备而言，将其中R2、R3、R4和Y的定义如上文所述的式VI的化合物
与式VII的化合物或其成酰胺衍生物如酰卤或酸酐进行反应，
其中R1是任选地被卤素、羟基、氰基、氨基、羧基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-卤代烷基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、二(C1-C8-烷基)-氨基羰基、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、C3-C15-碳环或具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环取代的C1-C8-烷基羰基；
(E)对于其中R1是任选地被卤素、羟基、氰基、氨基、羧基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、羟基-取代的C1-C8-烷氧基、C1-C8-卤代烷基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、C3-C15-碳环、具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环或任选地被羟基取代的C1-C8-烷基氨基羰基取代的C1-C8-烷基氨基羰基的式I化合物的制备而言，将其中R2、R3、R4和Y的定义如上文所述的式VI的化合物与式VIII的化合物进行反应，
O＝C＝N-R8VIII
其中R8是任选地被卤素、羟基、氰基、氨基、羧基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、羟基-取代的C1-C8-烷氧基、C1-C8-卤代烷基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、C1-C8-烷氧基-羰基、C3-C15-碳环、具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环或任选地被羟基取代的C1-C8-烷基氨基羰基取代的C1-C8-烷基；
(F)对于其中R1是任选地被卤素、羟基、氰基、氨基、羧基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、羟基-取代的C1-C8-烷氧基、C1-C8-卤代烷基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、C3-C15-碳环、具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环或任选地被羟基取代的C1-C8-烷基氨基羰基取代的C1-C8-烷基氨基羰基的式I化合物的制备而言，将其中R2、R3、R4和Y的定义如上文所述且T1是具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环的式IX的化合物
1-与式X的化合物进行反应，
R9-NH2X
其中R9是任选地被卤素、羟基、氰基、氨基、羧基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、羟基-取代的C1-C8-烷氧基、C1-C8-卤代烷基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、C3-C15-碳环、具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环或任选地被羟基取代的C1-C8-烷基氨基羰基取代的C1-C8-烷基；
(G)对于其中R3是C1-C8-烷基亚磺酰基或C1-C8-烷基磺酰基的式I化合物的制备而言，分别将相应的C1-C8-烷硫基或C1-C8-烷基亚磺酰基进行氧化；
(H)对于其中R3是任选地被氨基、羟基、二(C1-C8-烷基)氨基或具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环取代的二(C1-C8-烷基)氨基的式I化合物的制备而言，将其中R3是C1-C8-烷基亚磺酰基或C1-C8-烷基磺酰基的相应化合物与式Xa的化合物或其被保护的形式进行反应，
其中Rm和Rn独立地是任选地被氨基、羟基、二(C1-C8-烷基)氨基或具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环取代的C1-C8-烷基；
(I)对于其中R3是C1-C8-烷氧基的式I化合物的制备而言，将其中R3是C1-C8-烷基亚磺酰基的相应化合物与碱金属C1-C8-醇化物进行反应；
(J)对于其中R3是被具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环取代的C1-C8-烷氧基的式I化合物的制备而言，将其中R3是C1-C8-烷基亚磺酰基的相应化合物与式Xb的化合物在存在碱的情况下进行反应，
HO-V-T2Xb
其中V是C1-C8-烷基且T2是具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环；或
(K)对于R3是氰基的式I化合物的制备而言，用碱金属氰化物将其中R3是C1-C8-烷基磺酰基的相应化合物还原；和
(ii)除去任何保护基团并回收游离或盐形式的所得的式I化合物。
全文摘要
本发明涉及式I的磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂，其中R1、R2、R3和R4具有说明书所示的含义，该化合物可用于治疗由磷脂酰肌醇3-激酶介导的病症。还描述了包含所说化合物的药物组合物和制备所述化合物的方法。
文档编号C07D417/04GK101648949SQ20091017071
公开日2010年2月17日 申请日期2004年4月30日 优先权日2003年5月2日
发明者I·布鲁斯, B·屈埃努, T·H·凯勒, G·E·皮尔格林, N·普雷斯, 格兰德 D·M·勒, C·里奇, B·瓦拉德, J·海勒, E·巴德 申请人:诺瓦提斯公司