四氢-吡啶并-嘧啶衍生物的固体形式和盐的制作方法
【专利摘要】本发明涉及{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮的结晶无水物形式、结晶溶剂化物形式和/或盐形式包括结晶盐形式或1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}-丙-1-酮的盐形式(包括结晶盐形式)。本发明还涉及含有这些形式的药用组合物和组合产品以及使用这些形式的方法，包括其药用组合物和组合产品用于治疗疾病的方法。
【专利说明】四氢-吡啶并-嘧啶衍生物的固体形式和盐
【技术领域】
[0001]本发明涉及新的四氢-吡啶并-嘧啶衍生物的固体形式和盐、其制备方法及其在药用组合物中的用途。
【背景技术】
[0002]公开为W02012/004299的国际专利申请PCT/EP2011/061393公开了取代的四氢-吡啶并-嘧啶衍生物，它们适合于治疗由PI3K酶活性介导的病症或疾病。PCT/EP2011/061393 公开了 {(S) -3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5, 6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮和1-{(S) -3- [6- (6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}-丙-1-酮以及制备这些化合物的方法。
[0003]这些化合物可以单独使用或者与一或多种其它药理学活性化合物组合使用，用于治疗PI3K相关疾病，包括但不限于自身免疫疾病、炎性疾病、过敏性疾病、呼吸道疾病例如哮喘和C0PD、移植排斥反应、癌症例如造血系统癌症或实体瘤。
[0004]这些化合物也可以单独使用或者与一或多种其它药理学活性化合物组合使用用于治疗，包括治疗下列疾病或病症的方法:其中一或多种B细胞的功能例如抗体产生、抗原呈递、细胞因子产生或淋巴器官形成出现异常或者是不需要的，包括:类风湿性关节炎、寻常天疱疮、特发性血小板 减少性紫癜、系统性红斑狼疮、多重硬化症、重症肌无力、干燥综合症、自身免疫性溶血性贫血、ANCA相关性血管炎、冷沉球蛋白血症、血栓性血小板减少性紫癜、慢性自身免疫性荨麻疹、变态反应(过敏性皮炎、接触性皮炎、过敏性鼻炎)、肺出血性肾炎综合征、AMR(抗体介导的移植排斥反应)、B细胞介导的超急性、急性和慢性的移植排斥反应和造血系统癌症，包括但不限于多发性骨髓瘤、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、淋巴细胞白血病、骨髓性白血病、非霍奇金淋巴瘤、淋巴瘤、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、伴有骨髓纤维变性的髓样化生和瓦尔登斯特伦氏病。
[0005]发明概述
[0006]本发明涉及{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶_3_基)_5，6，7，8_四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮的结晶无水物形式、结晶溶剂化物形式和/或盐形式包括结晶盐形式，或l-{(S)_3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}_丙-1-酮的盐形式(包括结晶盐形式)；含有这些形式的药用组合物和组合产品。本发明还涉及使用这些形式治疗由PI3K酶活性(优选PI3KS同工型活性)所介导的疾病的方法，包括使用它们的药用组合物和组合产品的方法。
[0007]众所周知的是，特定药物的活性药物成分(API)的结晶形式通常是影响药物下列行为的重要决定因素:易于制备、吸湿性、稳定性、溶解性、储存稳定性、易于配制、在胃肠液中的溶解速率和体内生物利用度。当相同构成的物质以不同的晶格排列晶格化从而产生了特定结晶形式所特有的不同热动力学特性和稳定性时就出现了结晶形式。结晶形式也包括不同的相同化合物的水合物或溶剂化物。在决定那种形式较好时，可以比较这些形式的多种特性，根据多个物理性质变量选择优选的形式。当认为某些方面(例如易于制备、溶解性等)的性质是关键因素时，在这些情况下完全可能优选一种形式。在其它情况下，为了获得更好的溶解速率和/或生物利用度，可以优选一种不同的形式。还不能预测哪一种特定的化合物或一种化合物的盐可以形成多晶型，是否任何此类多晶型适合于在治疗组合物中的商业用途，或者哪种多晶型具有此类需要的特性。
【专利附图】
【附图说明】
[0008]图1显示了实施例1柠檬酸盐的X-射线粉末衍射图谱
[0009]图2显示了实施例1富马酸盐的X-射线粉末衍射图谱
[0010]图3显示了实施例1萘二磺酸盐的X-射线粉末衍射图谱
[0011]图4显示了实施例67磷酸盐的X-射线粉末衍射图谱
[0012]图5显示了实施例67盐酸盐的X-射线粉末衍射图谱
[0013]图6显示了实施例67马尿酸盐的X-射线粉末衍射图谱
[0014]图7显示了实施例1无水形式的X-射线粉末衍射图谱
[0015]图8显示了实施例1三水合物的X-射线粉末衍射图谱
[0016]图9显示了实施例67无水形式的X-射线粉末衍射图谱
[0017]发明详述
[0018]在一个实施方案中，本发明涉及{(S)-3-[6_(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)_5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷_1_基} _ (四氢-吡喃-4-基)-甲酮的无水结晶形式。
[0019]在另一个实施方案中，{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8_四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮的无水结晶形式特征在于其X-射线粉末衍射图谱包含在2 0度+/-0.2度处给出的下列峰:7.5，10.9，11.7，14.3，15.1, 15.8，16.7，17.7，18.9，20.5，21.8，22.5，23.3，24.2，24.6，25.0，25.6，26.2，27.0，28.0，29.1, 32.8 和 34.6。
[0020]在另一个实施方案中，本发明涉及{(S)-3-[6_(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)_5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷_1_基} _ (四氢-吡喃-4-基)-甲酮的三水合物结晶形式。
[0021]在另一个实施方案中，{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-批啶-3-基)-5，6，7，8_四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮的三水合物结晶形式特征在于其X-射线粉末衍射图谱包含在2 0度+/-0.2度处给出的下列峰:6.6，8.9，13.3，14.5，15.0，16.5，17.5，17.7，18.2，20.0，21.6，22.6，23.8，24.4，26.7，27.5，27.8，29.2，33.3，33.9，35.7 和 38.8。
[0022]在另一个实施方案中，本发明涉及{(S)-3-[6_(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)_5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷_1_基} _ (四氢-吡喃-4-基)-甲酮的盐，其中所述阴离子选自柠檬酸根、富马酸根或萘二磺酸根。
[0023]在另一个实施方案中，本发明涉及{(S)-3-[6_(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)_5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷_1_基} _ (四氢-吡喃-4-基)-甲酮的盐，其中所述阴离子选自柠檬酸根。
[0024]在另一个实施方案中，本发明涉及{(S)-3-[6_(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)_5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷_1_基} _ (四氢-吡喃-4-基)-甲酮的柠檬酸盐，为单水合物形式。
[0025]在另一个实施方案中，{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶_3_基)_5，6，7，8_四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮的单水合物柠檬酸盐特征在于其X-射线粉末衍射图谱包含在2 0度+/-0.2度处给出的下列峰:5.7，11.5，12.1, 14.3，15.4，17.2，17.9，19.3，20.2，20.7，21.9，23.3，23.9，25.5，27.0，
27.7，29.8 和 30.3。
[0026]在另一个实施方案中，本发明涉及{(S)-3-[6_(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)_5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷_1_基} _ (四氢-吡喃-4-基)-甲酮的盐，其中所述阴离子选自富马酸根。
[0027]在另一个实施方案中，本发明涉及{(S)-3-[6_(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)_5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷_1_基} _ (四氢-吡喃-4-基)-甲酮的富马酸盐，为单水合物形式。
[0028]在另一个实施方案中，{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶_3_基)_5，6，7，8_四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮的单水合物富马酸盐特征在于其X-射线粉末衍射图谱包含在2 0度+/-0.2度处给出的下列峰:6.0，6.5，9.8，12 .3，13.1, 15.6，17.7，19.1, 19.7，23.9，24.7，24.9，25.2，26.4 和 27.0。
[0029]在另一个实施方案中，本发明涉及{(S)-3-[6_(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)_5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷_1_基} _ (四氢-吡喃-4-基)-甲酮的盐，其中所述阴离子选自萘二磺酸根。
[0030]在另一个实施方案中，本发明涉及{(S)-3-[6_(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)_5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷_1_基} _ (四氢-吡喃-4-基)-甲酮的萘二磺酸盐，为单水合物形式。
[0031]在另一个实施方案中，{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-批啶-3-基)-5，6，7，8_四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮的单水合物萘二磺酸盐特征在于其X-射线粉末衍射图谱包含在2 0度+/-0.2度处给出的下列峰:4.3，8.5，9.4，12.2，12.9，13.5，15.0，15.6，16.0，17.7，18.9，19.3，20.0，20.8，21.2，22
?0，23.0，24.5 和 26.5。
[0032]在另一个实施方案中，本发明涉及1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)_5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷_1_基}-丙-1-酮的无水结晶形式。
[0033]在另一个实施方案中，1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)_5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷_1_基}-丙-1-酮的无水结晶形式特征在于其X-射线粉末衍射图谱包含在2 0度+/-0.2度处给出的下列峰:7.9，9.6，11.5，13.4，15.2，15.9，16.8，17.6，18.7，20.0，20.6，22.0，22.4，22.7，23.4，2
3.9，24.5，25.1, 25.8 和 26.7。
[0034]在另一个实施方案中，本发明涉及1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)_5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷_1_基}-丙-1-酮的盐，其中所述阴离子选自磷酸根、盐酸根或马尿酸根。
[0035]在另一个实施方案中，本发明涉及1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)_5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷_1_基}-丙-1-酮的盐，其中所述阴离子选自磷酸根。
[0036]在另一个实施方案中，本发明涉及1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)_5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷_1_基}-丙-1-酮的磷酸盐，为无水形式。
[0037]在另一个实施方案中，1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)_5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷_1_基}-丙-1-酮的无水磷酸盐特征在于其X-射线粉末衍射图谱包含在2 0度+/-0.2度处给出的下列峰:5.2，9.8，10.3，11.6，14.9，15.5，15.9，16.6，19.5，20.7，21.5，22.1, 23.3，25.8，26.4，27.2和 28.2。
[0038]在另一个实施方案中，本发明涉及1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)_5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷_1_基}-丙-1-酮的盐，其中所述阴离子选自盐酸根。
[0039]在另一个实施方案中，本发明涉及1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)_5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷_1_基}-丙-1-酮的盐酸盐,为无水形式。
[0040]在另一个实施方案中，1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)_5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷_1_基}-丙-1-酮的无水盐酸盐特征在于其X-射线粉末衍射图谱包含在2 0度+/-0.2度处给出的下列峰:5.6，11.0，11.3，11.8，14.7，17.1, 18.7，19.4，22.0，22.6，23.1, 23.7，24.9 和 25.5。
[0041]在另一个实施方案中，本发明涉及1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)_5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷_1_基}-丙-1-酮的盐，其中所述阴离子选自马尿酸根。
[0042]在另一个实施方案中，本发明涉及1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)_5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷_1_基}-丙-1-酮的马尿酸盐，为无水形式。
[0043]在另一个实施方案中，1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)_5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷_1_基}-丙-1-酮的无水马尿酸盐特征在于其X-射线粉末衍射图谱包含在2 0度+/-0.2度处给出的下列峰:5.2，7.5，10.3，10.9，11.8，13.1, 16.1, 16.7，17.7，18.4，21.2，23.2，24.2 和 26.2。
[0044]除非另有规定，术语“本发明的形式”是指{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-批啶-3-基)_5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶_4_基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮的结晶无水形式、结晶溶剂化物形式或盐形式(包括结晶盐形式)，或1- {(S) -3- [6- (6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]B密唳-4-基氨基]_批咯烧-1-基)-丙-1-酮的盐形式(包括结晶盐形式)。
[0045]除非本文中另有说明或上下文中有明显的矛盾，本文中使用的术语“一个”、“一种”、“该”以及本发明上下文、特别是权利要求上下文中使用的相似术语应当涵盖单数和复数两种形式。
[0046]除非本文中另有说明或上下文中有明显的矛盾，本文中所述所有方法均可以以任何顺序实施。本文中提供的任何和所有例子或示例性语言如“例如”的使用仅仅是为了更好地说明本发明，并非是对所要求保护的本发明的范围加以限定。
[0047]本发明可以通过参考下列表述更充分地理解，包括下列术语和随后的实施例。本文中使用的术语“包括”、“含有”和“包含”在本文中以开放的非限定意义使用。
[0048]除非另有说明，在上下文中使用的通用术语在本公开内容中具有下列意义:
[0049]本文中使用的术语“组合产品”是指用于组合给药的在一个剂量单位形式中的固定组合或者各部分的套盒，其中{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮的结晶无水形式、结晶溶剂化物形式或盐形式(包括结晶盐形式)或者1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}_丙-1-酮的盐形式(包括结晶盐形式)和组合配对物(例如下面阐明的另一种药物，也称为“治疗药物”或“组合药物”)可以在相同时间单独给药，或者在一定的时间间隔内分别给药，具体地讲，其中所述这些时间间隔能够使得组合配对物具有合作性，例如协同作用。本文中使用的术语“联合给药”或“组合给药”等应当包括将选择的组合配对物给予需要的单一个体，例如患者，应当包括其中所述药物无需通过相同给药途径或在相同时间给药的治疗方案。本文中使用的术语“药用组合产品”是指由一种以上的活性成分混合或结合而获得的产品，包括活性成分的固定组合和非固定组合。术语“固定组合”是指活性成分和组合配对物以单一实体或剂量的形式同时给予患者，所述活性成分例如{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮的结晶无水形式、结晶溶剂化物形式或盐形式(包括结晶盐形式)或1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}-丙-1-酮的盐形式(包括结晶盐形式)。术语“非固定组合”是指活性成分和组合配对物以不同的实体形式、以没有具体时间限制的方式同时或按顺序给予患者，所述活性成分例如{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷_1_基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮的结晶无水形式、结晶溶剂化物形式或盐形式(包括结晶盐形式)或1- {(S) -3- [6- (6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}-丙-1-酮的盐形式(包括结晶盐形式)，其中此类给药在患者体内可以提供两种化合物的有效治疗水平。后者也可以适用于鸡尾酒疗法，例如三种或更多种活性成分的给药。
[0050]本文中使用的术语“多晶型物”是指具有相同的化学组成但是形成结晶的分子、原子和/或离子具有不同的空间排列的结晶形式。
[0051]本文中使用的术语“溶剂化物”是指还含有结合到结晶晶格结构中的溶剂分子的分子、原子和/或离子的结晶形式。在溶剂化物中的溶剂分子可以以正常排列和/或无序排列存在。溶剂化物可以含有化学计量的或非化学计量量的溶剂分子。例如，具有非化学计量量的溶剂分子的溶剂化物可以由溶剂化物中溶剂的部分丢失而获得。溶剂化物可以以二聚物或低聚物的形式存在，它们在结晶晶格结构中包含一种以上的分子或化合物ABC。
[0052]本文中描述了本发明的各种不同实施方案。应当理解，在每个实施方案中具体指定的特征可以与其它实施方案提供的其它具体特征组合。
[0053]在另一个实施方案中，本发明涉及本发明的{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-批啶-3-基)_5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷_1_基} _ (四氢-吡喃-4-基)_甲酮的结晶无水形式、结晶溶剂化物形式或盐形式(包括结晶盐形式)或者1-{(S) -3- [6- (6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧唳_4_基氨基]-批咯烧-1-基}-丙-1-酮的盐形式(包括结晶盐形式)作为药物的用途。因此，本发明提供了: [0054]*本文所定义的{(S)-3-[6_(6-甲氧基-5-甲基-吡啶_3_基)_5，6，7，8_四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮的结晶无水形式、结晶溶剂化物形式或盐形式(包括结晶盐形式)或者1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}-丙-1-酮的盐形式(包括结晶盐形式)作为药物/在药物中的用途；
[0055]*本文所定义的{(S)-3-[6_(6-甲氧基-5-甲基-吡啶_3_基)_5，6，7，8_四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮的结晶无水形式、结晶溶剂化物形式或盐形式(包括结晶盐形式)或者1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}-丙-1-酮的盐形式(包括结晶盐形式)作为药剂/在药剂中的用途；
[0056]*本文所定义的{(S)-3-[6_(6-甲氧基-5-甲基-吡啶_3_基)_5，6，7，8_四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮的结晶无水形式、结晶溶剂化物形式或盐形式(包括结晶盐形式)或者1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}_丙-1-酮的盐形式(包括结晶盐形式)在治疗中的用途；
[0057]*本文所定义的{(S)-3-[6_(6-甲氧基-5-甲基-吡啶_3_基)_5，6，7，8_四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮的结晶无水形式、结晶溶剂化物形式或盐形式(包括结晶盐形式)或者1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}-丙-1-酮的盐形式(包括结晶盐形式)用于预防和/或治疗由PI3K酶的活性所介导的疾病或病症，优选由PI3K 6同工型的活性所介导的疾病或病症；
[0058]*本文所定义的{(S)-3-[6_(6-甲氧基-5-甲基-吡啶_3_基)_5，6，7，8_四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮的结晶无水形式、结晶溶剂化物形式或盐形式(包括结晶盐形式)或者1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}_丙-1-酮的盐形式(包括结晶盐形式)在生产药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗由PI3K酶的活性所介导的疾病或病症，优选由PI3K 6同工型的活性所介导的疾病或病症；
[0059]*本文所定义的{(S)-3-[6_(6-甲氧基-5-甲基-吡啶_3_基)_5，6，7，8_四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮的结晶无水形式、结晶溶剂化物形式或盐形式(包括结晶盐形式)或者1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5，6，7,8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶_4_基氨基]-吡咯烷-1-基}-丙-1-酮的盐形式(包括结晶盐形式)用于预防和/或治疗由PI3K酶的活性所介导的疾病或病症，优选由PI3K 6同工型的活性所介导的疾病或病症；
[0060]*本文所定义的{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶_3_基)_5，6，7，8_四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮的结晶无水形式、结晶溶剂化物形式或盐形式(包括结晶盐形式)或者1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}_丙-1-酮的盐形式(包括结晶盐形式)在预防和/或治疗由PI3K酶的活性所介导的疾病或病症中的用途，优选由PI3K 6同工型的活性所介导的疾病或病症；
[0061]*本文所定义的{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)_5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮的结晶无水形式、结晶溶剂化物形式或盐形式(包括结晶盐形式)或者1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}_丙-1-酮的盐形式(包括结晶盐形式)在抑制PI3K酶中的用途，优选PI3KS同工型；
[0062]*本文所定义的{(S)-3-[6_(6-甲氧基-5-甲基-吡啶_3_基)_5，6，7，8_四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮的结晶无水形式、结晶溶剂化物形式或盐形式(包括结晶盐形式)或者1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5，6，7,8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶_4_基氨基]-吡咯烷-1-基}_丙-1-酮的盐形式(包括结晶盐形式)在治疗选自下列疾病或病症中的用途:自身免疫性疾病、炎性疾病、过敏性疾病、呼吸道疾病例如哮喘和C0PD、移植排斥反应、癌症例如造血系统癌症或实体瘤；
[0063]*本文所定义的{(S)-3-[6_(6-甲氧基-5-甲基-吡啶_3_基)_5，6，7，8_四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮的结晶无水形式、结晶溶剂化物形式或盐形式(包括结晶盐形式)或者1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}_丙-1-酮的盐形式(包括结晶盐形式)在治疗其中抗体产生、抗原呈递、细胞因子产生或淋巴器官形成异常或并非需要的疾病或病症中的用途，所述疾病或病症包括类风湿性关节炎、寻常天疱疮、特发性血小板减少性紫癜、系统性红斑狼疮、多重硬化症、重症肌无力、干燥综合症、自身免疫性溶血性贫血、ANCA相关性血管炎、冷沉球蛋白血症、血栓性血小板减少性紫癜、慢性自身免疫性荨麻疹、变态反应(过敏性皮炎、接触性皮炎、过敏性鼻炎)、肺出血性肾炎综合征、AMR(抗体介导的移植排斥反应)、B细胞介导的超急性、急性和慢性的移植排斥反应和造血系统癌症，所述癌症包括但不限于多发性骨髓瘤、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、淋巴细胞白血病、骨髓性白血病、非霍奇金淋巴瘤、淋巴瘤、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、伴有骨髓纤维变性的髓样化生和瓦尔登斯特伦氏病。
[0064]*本文所定义的{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶_3_基)_5，6，7，8_四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮的结晶无水形式、结晶溶剂化物形式或盐形式(包括结晶盐形式)或者1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5，6，7,8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶_4_基氨基]-吡咯烷-1-基}-丙-1-酮的盐形式(包括结晶盐形式)在治疗选自下列的疾病或病症中的用途:类风湿性关节炎(RA)、寻常天疱疮(PV)、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)、自身免疫性溶血性贫血(AIHA)、获得性血友病A型(AHA)、系统性红斑狼疮(SLE)、多重硬化症(MS)、重症肌无力(MG)、干燥综合症(SS)、ANCA相关性血管炎、冷沉球蛋白血症、慢性自身免疫性荨麻疹(CAU)、变态反应(过敏性皮炎、接触性皮炎、过敏性鼻炎)、肺出血性肾炎综合征、移植排斥反应和造血系统癌症。
[0065]在个体中调节PI3K酶优选PI3K 6同工型活性的方法，该方法包括给予个体治疗有效量的本文所定义的{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮的结晶无水形式、结晶溶剂化物形式或盐形式(包括结晶盐形式)或者1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}_丙-1-酮的盐形式(包括结晶盐形式)的步骤；
[0066]治疗由PI3K酶优选PI3KS同工型所介导的疾病或病症的方法，该方法包括给予个体治疗有效量的本文所定义的{(S)-3-[646-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)_5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷_1_基} _ (四氢-吡喃-4-基)-甲酮的结晶无水形式、结晶溶剂化物形式或盐形式(包括结晶盐形式)或者1-{(S) -3- [6- (6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧唳_4_基氨基]-批咯烧-1-基}-丙-1-酮的盐形式(包括结晶盐形式)的步骤；
[0067]在细胞中抑制PI3K酶优选PI3KS同工型的方法，该方法包括使得所述细胞与有效量的本文所定义的{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮的结晶无水形式、结晶溶剂化 物形式或盐形式(包括结晶盐形式)或者1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5，6，7,8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶_4_基氨基]-吡咯烷-1-基}_丙-1-酮的盐形式(包括结晶盐形式)接触。
[0068]本文中使用的术语“个体”是指动物。所述动物通常为哺乳动物。个体也是指例如灵长类(例如人类)、牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，所述个体为灵长类。在另一个实施方案中，所述个体为人类。
[0069]本文中使用的术语“抑制”是指特定状况、症状或病症或疾病的减轻或压制，或者生物学活性或过程的基线活性显著降低。
[0070]本文中使用的术语任何疾病或病症的“治疗”在一个实施方案中是指缓解疾病或病症(就是说减缓或中止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一个实施方案中，“治疗”是指减轻或缓解至少一种机体参数，包括那些患者可能无法察觉的参数。在另一个实施方案中，“治疗”是指调节疾病或病症，包括机体上的(例如稳定可识别症状)和生理学上的(例如稳定机体参数)两种。在另一个实施方案中，“治疗”是指预防或延迟疾病或病症的发作或发展或进程。
[0071]本文中使用的“需要”治疗的个体是指通过所述治疗此类个体在生物学上、医学上或生活质量方面能够受益。[0072]术语目标化合物的“给药”或“给予”是指将本发明的一种形式提供给需要治疗的个体。与一或多种其它治疗药物的“组合”给药包括以任何顺序和任何给药途径同时给药和连续给药。
[0073]本发明适当地涉及单独治疗或者与一或多种其它药理学活性化合物组合治疗PI3K相关疾病，包括但不限于自身免疫疾病、炎性疾病、过敏性疾病、呼吸道疾病例如哮喘和C0PD、移植排斥反应、癌症例如造血系统癌症或实体瘤。
[0074]本发明还涉及单独治疗或者与一或多种其它药理学活性化合物组合治疗,包括治疗疾病或病症的方法，其中一或多种B细胞功能(例如抗体产生、抗原呈递、细胞因子产生或淋巴器官形成)出现异常或不受欢迎，所述疾病或病症包括类风湿性关节炎、寻常天疱疮、特发性血小板减少性紫癜、系统性红斑狼疮、多重硬化症、重症肌无力、干燥综合症、自身免疫性溶血性贫血、ANCA相关性血管炎、冷沉球蛋白血症、血栓性血小板减少性紫癜、慢性自身免疫性荨麻疹、变态反应(过敏性皮炎、接触性皮炎、过敏性鼻炎)、肺出血性肾炎综合征、AMR(抗体介导的移植排斥反应)、B细胞介导的超急性、急性和慢性的移植排斥反应和造血系统癌症，所述癌症包括但不限于多发性骨髓瘤、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、淋巴细胞白血病、骨髓性白血病、非霍奇金淋巴瘤、淋巴瘤、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、伴有骨髓纤维变性的髓样化生和瓦尔登斯特伦氏病。
[0075]本发明包括治疗其中一或多种中性粒细胞的功能(例如超氧化物释放、受激的胞外分泌或趋化迁移)出现异常或不受欢迎的疾病或病症的方法，所述疾病或疾病包括类风湿性关节炎、败血症、肺部或呼吸道疾病例如哮喘、炎性皮肤病例如银屑病及其它疾病。
[0076]本发明包括治疗其中一或多种嗜碱性粒细胞和肥大细胞的功能(例如趋化迁移或过敏原-1gE-介导的脱粒)出现异常或不受欢迎的疾病或病症的方法，所述疾病或病症包括过敏性疾病(异位性皮炎、接触性皮炎、过敏性鼻炎)及其它疾病例如C0PD、哮喘或肺气肿。
[0077]本发明包括治疗其中一或多种T细胞的功能(例如细胞因子产生或细胞介导的细胞毒性)出现异常或不受欢迎的疾病或病症的方法，所述疾病或病症包括类风湿性关节炎、多重硬化症、急性或慢性的细胞组织或器官的移植排斥或造血系统癌症。
[0078]另外，本发明包括治疗神经退行性疾病、心血管疾病和血小板聚集的方法。
[0079]另外，本发明包括治疗皮肤疾病的方法，所述皮肤疾病例如迟发性皮肤B卜啉症(porphyria cutaneatarda)、多形性日光疫、皮肌炎、日光性荨麻疫、口腔扁平苔藓、脂膜炎、硬皮病、荨麻疹性血管炎。
[0080]另外，本发明包括治疗慢性炎性疾病的方法，例如结节病、环状肉芽肿。
[0081]在其它实施方案中，所述疾病或病症(例如PI3K介导的)选自:真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、伴有骨髓纤维变性的髓样化生、哮喘、COPD、ARDS、洛夫勒氏综合征(Loffler’s syndrome)、嗜酸细胞性肺炎、寄生虫(特别是多细胞动物)感染(包括热带嗜酸粒细胞增多)、支气管肺曲霉病、结节性多动脉炎(包括Churg-Strauss综合征)、嗜酸细胞性肉芽肿、药物反应引发的影响呼吸道的嗜酸细胞相关性疾病、银屑病、接触性皮炎、异位性皮炎炎、斑秃、多形红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白癜风、超敏性脉管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、红斑狼疮、天疱疮、获得性大疱性表皮松解、自身免疫性血液疾病(如溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞贫血和特发性血小板减少)、系统性红斑狼疮、多软骨炎、硬皮病、韦格纳肉芽肿病、皮肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、史蒂芬-约翰逊(Steven-Johnson)综合征、特发性口炎性腹泻、自身免疫性炎性肠病(例如溃疡性结肠炎和克罗恩病)、内分泌性眼病、格雷夫斯病、结节病、肺泡炎、慢性过敏性肺炎、多发性硬化、原发性胆汁性肝硬化、葡萄膜炎(前部和后部)、间质性肺纤维化、银屑病性关节炎、肾小球肾炎、心血管疾病、动脉粥样硬化、高血压、深部静脉血栓形成、中风、心肌梗死、不稳定型心绞痛、血栓栓塞、肺栓塞、血栓溶解性疾病、急性动脉缺血、外周血栓性闭塞、冠状动脉疾病、再灌注损伤、视网膜病如糖尿病性视网膜病或高压氧诱导的视网膜病以及特征为眼内压升高或眼房水分泌的疾病，如青光眼。
[0082] 在另一个实施方案中，本发明化合物可以用于治疗、预防或改善自身免疫性疾病和炎性疾病，特别是病因包括自身免疫成分的炎性疾病，例如关节炎(例如类风湿性关节炎、慢性进行性关节炎和变形性关节炎)和风湿性疾病，包括与骨丢失有关的炎性疾病和风湿性疾病、炎性疼痛、脊柱关节病(spondyloarhropathies)包括强直性脊柱炎(ankolsing spondylitis)、赖特综合征、反应性关节炎、银屑病性关节炎和enterophathics关节炎、超敏反应(包括呼吸道超敏和皮肤超敏)和过敏。本发明的抗体可以应用的具体自身免疫性疾病包括自身免疫性血液病(包括例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞贫血和特发性血小板减少)、获得性血友病A、冷凝集素病、冷球蛋白血症、血栓性血小板减少性紫癜、干燥综合征、系统性红斑狼疮、炎性肌肉病、多软骨炎、硬皮病、抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎、IgM抗体介导的神经病、眼球阵挛-肌阵挛综合征、韦格纳肉芽肿病、皮肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、银屑病、史蒂芬-约翰逊综合征、寻常性天疱疮、落叶型天疱疮、特发性口炎性腹泻、自身免疫性炎性肠疾病(包括如溃疡性结肠炎、克罗恩病和肠易激综合症)、内分泌性眼病、格雷夫斯病、结节病、多发性硬化症、视神经脊髓炎、原发性胆汁性肝硬化、幼年型糖尿病(I型糖尿病)、葡萄膜炎(前、中和后以及全葡萄膜炎)、干燥性角结膜炎和春季角结膜炎、间质性肺纤维化、银屑病性关节炎和肾小球肾炎(伴有和不伴有肾病综合征，例如包括特发性肾病综合征或微小病变性肾病)、肿瘤、皮肤和角膜的炎性疾病、肌炎、骨植入物松动、代谢性疾病，如动脉粥样硬化、糖尿病和血脂异常。
[0083]在另一个实施方案中，本发明化合物可以用于治疗选自下列的病症或疾病:原发性皮肤B细胞淋巴瘤、免疫大疱病、寻常性天疱疮、落叶型天疱疮、副肿瘤性天疱疮、大疱性类天疱疮、黏膜类天疱疮、获得性大疱性表皮松解、慢性移植物抗宿主病、皮肌炎、系统性红斑狼疮、脉管炎、小血管炎、低补体血症荨麻疹性血管炎、抗中性粒细胞胞浆抗体血管炎、冷球蛋白血症、施尼茨勒(Schnitzler)综合征、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(Waldenstrom’ s macroglobulinemia)、血管性水肿、白癜风、系统性红斑狼疮、特发性血小板减少性紫癜、多发性硬化、冷凝集素病、自身免疫性溶血性贫血、抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎、移植物抗宿主病、冷球蛋白血症和血栓性血小板减少。
[0084]在另一个实施方案中，本发明涉及治疗上述疾病或病症之一的方法，特别是对于PI3K酶的抑制有响应的疾病。{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮的结晶无水形式、结晶溶剂化物形式或盐形式(包括结晶盐形式)或者1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}-丙-1-酮的盐形式(包括结晶盐形式)可以直接自身给药于或者以药用组合物的形式给药于需要此类治疗的温血动物例如人类，目的在于预防或治疗，优选以能够对抗所述疾病的有效量给药，所述化合物特别以药用组合物的形式给药。
[0085]在另一个实施方案中，本发明涉及{(S)-3-[6_(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)_5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷_1_基} _ (四氢-吡喃-4-基)_甲酮的结晶无水形式、结晶溶剂化物形式或盐形式(包括结晶盐形式)或者1-{(S) -3- [6- (6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}_丙-1-酮的盐形式(包括结晶盐形式)的用途，直接使用或者与至少一种可药用载体一起以药用组合物的形式使用，用于治疗或也可以用于预防一或多种上述由PI3K酶介导的疾病。
[0086]在另一个实施方案中，本发明涉及{(S)-3-[6_(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)_5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷_1_基} _ (四氢-吡喃-4-基)_甲酮的结晶无水形式、结晶溶剂化物形式或盐形式(包括结晶盐形式)或者1-{⑶-3- [6- (6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}-丙-1-酮的盐形式(包括结晶盐形式)在制备药用组合物中的用途，上述药用组合物用于治疗或也可以用于预防一或多种上述疾病，特别是选自下列的病症或疾病:自身免疫性疾病、炎性疾病、过敏性疾病、呼吸道疾病例如哮喘和C0PD、移植排斥反应、癌症例如造血系统癌症或实体瘤。
[0087]在另一个实施方案中，本发明涉及包含本发明的{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷_1_基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮的结晶无水形式、结晶溶剂化物形式或盐形式(包括结晶盐形式)或者1- {(S) -3- [6- (6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}_丙-1-酮的盐形式(包括结晶盐形式)的药用组合物。因此，本发明提供了:
[0088]二药用组合物，它包含(即含有或由…组成)本文所定义的{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮的结晶无水形式、结晶溶剂化物形式或盐形式(包括结晶盐形式)或者1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5- 二氟甲基-吡唳-3-基)_5，6, 7, 8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}-丙-1-酮的盐形式(包括结晶盐形式)和一或多种载体/赋形剂；
[0089]实心方块药用组合物，它包含治疗有效量的本文所定义的{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷_1_基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮的结晶无水形式、结晶溶剂化物形式或盐形式(包括结晶盐形式)或者1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}_丙-1-酮的盐形式(包括结晶盐形式)和一或多种可药用载体/赋形剂。
[0090]本文中使用的术语“可药用载体”包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣材料、表面活性剂、抗氧剂、防腐剂(例如抗菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、增甜剂、矫味剂、染料等以及它们的组合，它们是那些本领域的技术人员众所周知的(参见，例如，雷明顿制药科学(Remington’sPharmaceutical Sciences),第 18 版，Mack Printing Company, 1990,第1289-1329页)。除了与活性成分不相容的任何常规载体外，均可以将其用于治疗或药用组合物中。
[0091]本发明提供了含有本发明形式和可药用载体的药用组合物。所述药用组合物制备为特定给药途径的制剂，例如口服给药、胃肠外给药和直肠给药等。另外，本发明的药用组合物可以制成固体形式(包括但不限于胶囊、片剂、丸剂、颗粒剂、粉末剂或栓剂)或液体形式(包括但不限于溶液剂、混悬液剂或乳剂)。该药物组合物可以经过常规的制药操作制备如灭菌和/或可以含有常规的惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂以及辅助剂，如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂等。
[0092]所述药物组合物通常为包含活性成分以及下列辅料的片剂或明胶胶囊剂:
[0093]a)稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；
[0094]b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂而言，还可以包含:
[0095]c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的话，还可以包含:
[0096]d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐或泡腾混合物；和/或
[0097]e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
[0098]片剂可以根据本领域已知的方法进行薄膜包衣或肠溶包衣。
[0099]用于口服给药的适当的组合物包含有效量的本发明的一种形式，可以是片剂、锭剂、水性或油性混悬液、可分散粉剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊、糖浆剂或酏剂的形式。适用于口服使用的组合物可以根据本领域中已知的用于生产药用组合物的任何方法制备，该组合物可以含有选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂中的一种或多成分，从而提供药学上美观且可口的制剂。片剂可以包含活性成分以及与之混合的适合于生产片剂的无毒的可药用赋形剂活性成分。这些赋形剂为:例如惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂是未包衣的，或者根据已知的技术包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供较长时间的持续作用。例如，可以采用缓释材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于口服的制剂可以为硬明胶胶囊剂，其中活性成分与惰性固体稀释剂混合，例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土 ；或者为软明胶胶囊，其中活性成分与水或油介质混合，例如花生油、液体石蜡或橄榄油。
[0100]某些注射用组合物是等渗水溶液或混悬液，栓剂可有利地由脂肪乳剂或混悬剂来制备。所述组合物可以是被灭菌的和/或含有辅助剂，如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，它们还可以含有其它治疗上有价值的物质。所述组合物可以分别根据常规的混合、制粒或包衣方法制备，含有约0.1 - 75%或含有约I 一 50%的活性成分。
[0101]用于透皮应用的适当的组合物包含有效量的本发明的一种形式以及适当的载体。适合于透皮给药的载体包括可吸收的药理学上可接受的溶剂，该溶剂有助于通过宿主的皮肤。例如，透皮装置可以是绷带形式，它包括背衬部件、含有本发明形式以及任选的载体的贮库、任选的在较长时间段内以受控和预定速率将本发明的形式传递通过宿主皮肤的控速屏障以及将该装置固定在皮肤上的装置。
[0102]用于局部应用的适宜的组合物(例如用于皮肤和眼睛)包括水性溶液剂、混悬剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂或可喷雾制剂，例如通过气溶胶等传递。此类局部传递系统特别适于皮肤应用，例如用于皮肤癌的治疗中，例如在防晒霜、洗剂、喷雾剂等中的预防性应用。因此，它们特别适合使用在局部，包括现有技术众所周知的美容制剂。它们可以含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
[0103]本文中所使用的局部应用还涉及吸入或鼻内应用。它们可以方便地以以干粉的形式传递，作为混合物单独使用，例如与乳糖的干混物，或者作为混合组分颗粒使用，例如与磷脂的混合组分颗粒，上述两种干粉可以采用干粉吸入器；或以气溶胶喷雾形式使用，采用加压容器、泵、喷射器、雾化器或喷雾器，使用或不使用适当的抛射剂。
[0104]本发明进一步提供了包含本发明化合物作为活性成分的无水药用组合物和剂型，因为水可能会促进本发明的某些化合物的降解。本发明的无水药用组合物和剂型可以采用无水或低水分的成分并且在低水或低湿度条件下制备。无水药用组合物可以采用使得其无水性质得以保持的方法制备和贮存。因此，无水组合物采用公知的材料进行包装以防止暴露于水，从而使得它们可以被包含在合适的配方套盒中。适当的包装包括但不限于密封的铝箔、塑料、单剂量容器如小瓶、泡罩包装和条带包装。
[0105]本发明还提供了含有一或多种能够降低作为活性成分的本发明的形式的降解速度的成分的药用组合物和剂型。此类在本文中被称为“稳定剂”的成分包括但不限于抗氧剂例如抗坏血酸、pH缓冲剂或盐缓冲剂等。
[0106]生理学上可接受的载体的示例包括缓冲剂，如磷酸盐、柠檬酸盐和其它有机酸；抗氧化剂包括抗坏血酸；低分子量(小于约10个残基)多肽；蛋白质，如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物`，如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖和其它碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，如EDTA ;糖醇，如甘露糖醇或山梨糖醇；形成盐的抗衡离子，如钠；和/或非离子表面活性剂，如吐温馨、聚乙二醇(PEG)和:PLLRONylCS?w
[0107]适当的赋形剂/载体可以是任何固体、液体、半固体；或者在气雾剂组合物的情况下可以是本领域技术人员常用的气态的赋形剂。
[0108]固体药用赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石粉、葡萄糖、乳糖、鹿糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钠、甘油单硬脂酸酯、氯化钠、干脱脂乳等等。
[0109]液体和半固体赋形剂可以选自甘油、丙二醇、水、乙醇和各种油类，包括石油、动物、植物或合成来源的油类，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。特别可用于可注射溶液的优选的液体载体包括水、盐水、葡萄糖水溶液和乙二醇。
[0110]压缩气体可用于将本发明的化合物分散为气雾剂形式。适用于此目的的惰性气体为氮气、二氧化碳等。其它适当的药物赋形剂及其制剂描述于雷明顿制药科学(Remington’s Pharmaceutical Sciences)，E.W.Martin 著作(Mack Publishing Company,第 18 版，1990)。
[0111]活性成分的剂量取决于待治疗的疾病和物种(包括其年龄、体重和个体状况)、个体药动学数据以及给药的模式。在制剂中的本发明的形式的量可以在本领域技术人员所采用的全部范围内变化。通常，以重量百分比(Wt%)为基础，所述制剂可以含有占制剂总重量约0.01 — 99.99% (重量比)的本发明的一种形式，余量为一种或多种适当的药用赋形剂。
[0112]包含本文所定义的{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮的结晶无水形式、结晶溶剂化物形式或盐形式(包括结晶盐形式)或者1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}_丙-1-酮的盐形式(包括结晶盐形式)以及至少一种可药用载体(例如赋形剂和/或稀释剂)的药用组合物可以根据常规方法生产，例如通过常规的混合、制粒、包衣、溶解或冷冻干燥工艺生产。
[0113]在另一个实施方案中，本发明涉及给药于患有对PI3K酶的抑制有响应的的药用组合物，该药用组合物包含用于抑制PI3K酶的{(S)-3-[646-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)_5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷_1_基} _ (四氢-吡喃-4-基)-甲酮的结晶无水形式、结晶溶剂化物形式或盐形式(包括结晶盐形式)或者1-{(S) -3- [6- (6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}_丙-1-酮的盐形式(包括结晶盐形式)或其可药用的盐以及至少一种可药用的载体。
[0114]在另一个实施 方案中，本发明涉及在需要此类治疗的温血动物(特别是人类或商业用哺乳动物)中用于预防或特别是用于治疗选自下列病症或疾病的药用组合物:自身免疫性疾病、炎性疾病、过敏性疾病、呼吸道疾病例如哮喘和C0PD、移植排斥反应、癌症例如造血系统癌症或实体瘤。
[0115]在另一个实施方案中，本发明涉及组合产品，它包含{(S) -3- [6- (6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7 ，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷_1_基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮的结晶无水形式、结晶溶剂化物形式或盐形式(包括结晶盐形式)或者1- {(S) -3- [6- (6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}_丙-1-酮的盐形式(包括结晶盐形式)以及一或多种其它活性成分。因此，本发明提供了:
[0116]组合产品，特别是药用组合产品，它包含治疗有效量的{(S)-3_[646-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶_4_基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮的结晶无水形式、结晶溶剂化物形式或盐形式(包括结晶盐形式)或者1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5- 二氟甲基-吡唳-3-基)_5，6, 7, 8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}-丙-1-酮的盐形式(包括结晶盐形式)和一或多种治疗活性成分，例如如下面所示的免疫抑制剂、免疫调节剂、抗炎药或化疗剂；
[0117]适合于同时或顺序给药的组合的药用组合物，它包含:本文所定义的治疗有效量的{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3_d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}_(四氢-吡喃-4-基)-甲酮的结晶无水形式、结晶溶剂化物形式或盐形式(包括结晶盐形式)或者l-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)_5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷_1_基}-丙-1-酮的盐形式(包括结晶盐形式)；治疗有效量的一或多种组合配对物，例如如下面所示的免疫抑制剂、免疫调节剂、抗炎药或化疗剂；一或多种可药用赋形剂；
[0118]本文所定义的组合的药用组合物，它可以(i)作为药物，(ii)用于治疗由PI3K酶介导的疾病，(iii)在治疗由PI3K酶介导的疾病的方法中使用。
[0119]对于“组合产品”而言，应当包括在在一个剂量单位形式中的固定组合，或者用于组合给药的部分套盒，其中{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮的结晶无水形式、结晶溶剂化物形式或盐形式(包括结晶盐形式)或者1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}_丙-1-酮的盐形式(包括结晶盐形式)和组合配对物可以在相同时间单独给药，或者在一定的时间间隔内分别给药，具体地讲，其中所述时间间隔能够使得组合配对物具有合作性，例如协同作用。
[0120]术语本发明形式的“治疗有效量”是指能够引起个体的生物学或医学响应的本发明形式的量，所述响应例如降低或抑制酶或蛋白质的活性，或者改善症状、减轻病症、阻碍或延迟疾病进展或预防疾病等。在一个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”是指当给予个体时能够有效地发挥下列作用的本发明形式的量:(I)至少部分减轻、抑制、预防和/或改善⑴由于PI3KS调节异常介导的，或(ii)与PI3KS调节异常有关的，或(iii)其特征在于PI3KS调节异常的病症或疾病；或(2)降低或抑制PI3KS的活性。在另一个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”是指，当施用给细胞或组织或非细胞生物材料或介质时，能够有效地至少部分地降低或抑制PI3K 6活性的本发明形式的量。
[0121]{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3_d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}_ (四氢-吡喃-4-基)-甲酮的结晶无水形式、结晶溶剂化物形式或盐形式(包括结晶盐形式)或者1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)_5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷_1_基}-丙-1-酮的盐形式(包括结晶盐形式)可以作为活性成分单独给药，或者作为例如辅助剂与其它药物联合给药，所述其它药物例如:免疫抑制剂或免疫调节剂或其它抗炎药物，例如用于治疗或预防同种异体移植物或异种移植物的急性或慢性排斥反应或炎性疾病或自身免疫性疾病；或化疗剂，例如恶性细胞抗增生剂。例如，本发明化合物可以与下列药物组合使用:钙调磷酸酶抑制剂，例如环孢菌素A或FK506 ；mT0R抑制剂，例如雷帕霉素，40_0_ (2-羟基乙基)_ 雷帕霉素、CCI779、ABT578、AP23573、TAFA-93、biolimus-7 或 biolimus-9 ;具有免疫抑制特性的子囊霉素，例如ABT-281、ASM981等；皮质激素；环磷酰胺；硫唑嘌呤；氨甲喋呤；来氟米特；咪唑立宾；霉酚酸或盐；霉酚酸酯；15_脱氧精胍菌素或其免疫抑制同系物、类似物或衍生物；PKC抑制剂，例如公开于W002/38561或W003/82859中的抑制剂，例如实施例56或70的化合物JAK3激酶抑制剂，例如[N-苄基-3，4- 二羟基-苯亚甲基-氰基乙酰胺ct -氰基-(3，4-二羟基)-]N-苄基肉桂酰胺(TyrphostinAG490)、灵杆菌素 25-C(PNU156804)、[4-(4，-羟基苯基)_ 氨基 _6，7- 二甲氧基喹唑啉](WH1-P131)、[4-(3，-溴-4’ -羟基苯基)_ 氨基 _6，7- 二甲氧基喹唑啉](WH1-P154)、[4-(3，，5’ - 二溴-4’ -羟基苯基)-氨基-6，7- 二甲氧基喹唑啉]WH1-P97, KRX-211、3-{ (3R, 4R) ~4~甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈(游离形式或可药用盐形式，例如单-柠檬酸盐(也称为CP-690，550))或公开于W004/052359或TO05/066156的化合物；免疫抑制单克隆抗体，例如，对白细胞受体的单克隆抗体，例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD8、CD25、CD28、CD40、CD45、CD52、CD58、CD80、CD86 或其配体；其它免疫调节化合物，例如具有至少部分CTLA4细胞外域的重组结合分子(recombinantbindingmolecule)或其突变体,例如与非CTLA4蛋白序列结合的CTLA4的至少细胞外域或其突变体，例如CTLA4Ig(例如，称为ATCC68629的)或其突变体，如LEA29Y ;粘附分子抑制剂，例如LFA-1拮抗剂、ICAM-1或-3拮抗剂、VCAM-4拮抗剂或VLA-4拮抗剂；或抗组胺剂；或止咳药或支气管扩张药；或血管紧张素受体阻断剂；或抗感染药物。
[0122]当本发明的化合物与其它免疫抑制/免疫调节、抗炎、化疗或抗感染疗法一起共同施用时，共同施用的免疫抑制剂、免疫调节、抗炎、化疗或抗感染化合物的剂量当然取决于使用的共同施用的药物种类(例如它是类固醇或是钙调磷酸酶抑制剂)、所用的具体药物、所治疗的病症等。
[0123]本发明的形式也可以彼此组合使用或者与其它治疗药物(特别是其它抗增生剂)组合使用以获得治疗优势。此类抗增生剂包括但不限于:芳香酶抑制剂；抗雌激素药；拓扑异构酶I抑制剂；拓扑异构酶II抑制剂，微管活性剂；烷化剂；组蛋白脱乙酰酶抑制剂；诱导细胞分化过程的化合物；环氧合酶抑制剂；MMP抑制剂；mT0R的抑制剂；抗肿瘤抗代谢物；钼化合物；靶向/降低蛋白或脂质激酶活性的化合物和其它抗血管生成的化合物；靶向、降低或抑制蛋白或脂质磷酸酶活性的化合物；戈那瑞林激动剂；抗雄激素药；甲硫氨酸氨肽酶抑制剂；双膦酸盐；生物反应调节剂；抗增生抗体；肝素酶抑制剂；Ras致癌同工型抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；在恶性血液病治疗中使用的药物；靶向、降低或抑制Flt-3活性的化合物；Hsp90抑制剂；替莫唑胺(TEM0DAL⑩)和亚叶酸。
[0124]本文所用的术语“芳香酶抑制剂”涉及能够抑制雌激素产生的化合物，即能够分别抑制底物雄烯二酮和睾酮向雌酮和雌二醇的转化。该术语包括但不限于:类固醇，尤其是阿他美坦、依西美坦和福美坦；特别是非类固醇，尤其是氨鲁米特、roglethimide、吡曲洛司坦、睾内酯、酮康唑、伏氯唑`、法倔唑、阿那曲唑和来曲唑。依西美坦可以例如以其市售形式给药，例如商标为AR0MASIN。福美坦可以例如以其市售形式给药，例如商标为LENTAR0N。法倔唑可以例如以其市售形式给药，例如商标为AFEMA。阿那曲唑可以例如以其市售形式给药，例如商标为ARIMIDEX。来曲唑可以例如以其市售形式给药，例如商标为FEMARA或FEMAR0氨鲁米特可以例如以其市售形式给药，例如商标为0RMETEN。包含一种为芳香酶抑制剂的化疗剂的本发明组合产品可以特别用于治疗激素受体阳性的肿瘤，例如乳腺肿瘤。
[0125]本文所用的术语“抗雌激素”涉及在雌激素受体水平上拮抗雌激素的作用的化合物。该术语包括但不限于他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和盐酸雷洛昔芬。他莫昔芬可以例如以其市售形式给药，例如商标为NOLVADEX。盐酸雷洛昔芬可以例如以其市售形式给药，例如商标为EVISTA。氟维司群可以根据公开于美国专利号4659516中的方法制备，或者它可以例如以其市售形式给药，例如商标为FASL0DEX。包含一种为抗雌激素药物的化疗剂的本发明组合产品可以特别用于治疗雌激素受体阳性的肿瘤，例如乳腺肿瘤。
[0126]本文所用的术语“抗雄激素”涉及能够抑制雄激素的生物学作用的任何物质，包括但不限于比卡鲁胺(CAS0DEX)，它可以例如根据公开在美国专利号4，636，505中的方法制备。[0127]本文所用的术语“性激素释放素激动剂”包括但不限于阿巴瑞克、戈舍瑞林和醋酸戈舍瑞林。戈舍瑞林公开在美国专利号4，100, 274，可以例如以其市售形式给药，例如商标为Z0LADEX。阿巴瑞克可以例如根据公开在美国专利号5，843，901中的方法制备。
[0128]本文所用的术语术语“拓扑异构酶I抑制剂”包括但不限于托泊替康、吉马替康、伊立替康、喜树碱及其类似物、9-硝基喜树碱和大分子喜树碱共轭物PNU-166148(W099/17804中的化合物Al)。伊立替康可以例如以其市售形式给药，例如以商标CAMPT0SAR。托泊替康可以例如以其市售形式给药，例如商标为HYCAMTIN。 [0129]本文所用的术语“拓扑异构酶II抑制剂”包括但不限于:蒽环类抗生素，如阿霉素，包括其脂质体制剂，如CAELYX ;柔红霉素；表柔比星；伊达比星；奈莫柔比星；蒽醌类，米托蒽醌和洛索蒽醌；鬼白毒素类，依托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷可以例如以其市售形式给药，例如商标为ET0P0PH0S。替尼泊苷可以例如以其市售形式给药，例如商标为VM26-BRISTOL。多柔比星可以例如以其市售形式给药，例如商标为ADRIBLASTIN或ADRIAMYCIN。表柔比星可以例如以其市售形式给药，例如商标为FARM0RUBICIN。伊达比星可以例如以其市售形式给药，例如商标为ZAVED0S。米托蒽醌可以例如以其市售形式给药，例如商标为N0VANTR0N。
[0130]术语“微管活性剂”涉及微管稳定剂、微管去稳定剂和微管蛋白聚合抑制剂，包括但不限于紫杉烷类，如紫杉醇和多西他赛；长春花生物碱，例如长春碱，尤其是硫酸长春碱；长春新碱，尤其是硫酸长春新碱和长春瑞滨；discodermolides ;秋水仙碱；埃坡霉素及其衍生物，例如埃坡霉素B或D或其衍生物。紫杉醇可以例如以其市售形式给药，例如商标为TAX0L。多西他赛可以例如以其市售形式给药，例如商标为TAX0TERE。硫酸长春碱可以例如以其市售形式给药，例如商标为VINBLASTIN R.P。硫酸长春新碱可以例如以其市售形式给药，例如商标为FARMISTIN。淅皮海绵内酯(Discodermolide)可以如根据公开在美国专利号5，010，099中的方法获得。还包括那些在下列专利中公开的埃坡霉素衍生物:W098/1012U U.S.Patent N0.6，194，181、W098/25929、W098/08849、W099/43653、W098/22461和W000/31247。特别优选的是埃坡霉素A和/或B。
[0131]本文所用的术语“烷基化剂”包括但不限于环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑或亚硝基脲(BCNU或Gliadel)。环磷酰胺可以例如以其市售形式给药，例如商标为CYCL0STIN。异环磷酰胺可以例如以其市售形式给药，例如商标为H0L0XAN。
[0132]术语“组蛋白脱乙酰酶抑制剂”或“HDAC抑制剂”涉及能够抑制组蛋白脱乙酰基酶并具有抗增生活性的化合物。包括在W002/22577中公开的化合物，特别是N-羟基-3_[4_[ [ (2_羟基乙基)[2_ (1H-吲噪_3_基)乙基]-氛基]甲基]苯基]-2E-2-丙稀酸胺、N-羟基-3- [4- [ [ [2- (2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺及其可药用的盐。还特别包括辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)。
[0133]术语“抗肿瘤抗代谢物”包括但不限于:5_氟尿嘧啶或5-FU ;卡培他滨；吉西他滨；DNA去甲基化剂，如5-氮杂胞苷和地西他滨；甲氨蝶呤和依达曲沙；叶酸拮抗剂，如培美曲塞。卡培他滨可以例如以其市售形式给药，例如商标为XEL0DA。吉西他滨可以例如以其市售形式给药，例如商标为GEMZAR。还包括单克隆抗体曲妥珠单抗，它可以例如以其市售形式给药，例如商标为HERCEPTIN。
[0134]本文所用的术语“钼化合物”包括但不限于卡钼、顺钼(c i s-p I at in)、顺钼(cisplatinum)和奥沙利钼。卡钼可以例如以其市售形式给药，例如商标为CARBOPLAT。奥沙利钼可以例如以其市售形式给药，例如商标为ELOXATIN。
[0135]本文所用的术语“靶向/降低蛋白或脂质激酶活性的化合物；或蛋白或脂质磷酸酶活性，或其它抗血管生成化合物”包括但不限于蛋白酪氨酸激酶和/或丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂或脂质激酶抑制剂，例如:
[0136]a)靶向、降低或抑制血小板衍生生长因子-受体(I3DGFR)的化合物，如靶向、降低或抑制TOGFR活性的化合物，尤其是抑制TOGF受体的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，如伊马替尼、SUlOl、SU6668和GFB-1ll ；
[0137]b)靶向、降低或抑制成纤维细胞生长因子-受体(FGFR)活性的化合物；
[0138]c)靶向、降低或抑制胰岛素样生长因子受体I(IGF-1R)活性的化合物，如靶向、降低或抑制IGF-1R活性的化合物，特别是抑制IGF-1R受体的化合物，如那些在W002/092599中公开的化合物；
[0139]d)靶向、降低或抑制Trk受体酪氨酸激酶家族活性的化合物；
[0140]e)靶向、降低或抑制的Axl受体酪氨酸激酶家族活性的化合物；
[0141]f)靶向、降低或抑制C-Met受体活性的化合物；
[0142]g)靶向、降低或抑制Kit/SCFR受体酪氨酸激酶活性的化合物；
[0143]h)靶向、降低或抑制C-kit受体酪氨酸激酶(H)GFR家族的一部分)活性的化合物，例如靶向、降低或抑制c-Kit受体酪氨酸激酶家族活性的化合物，尤其是抑制c-Kit受体的化合物，例如伊马替尼；
`[0144]i)靶向、降低或抑制C-Abl家族成员及其基因融合产物(例如BCR-ABL激酶)活性的化合物，例如靶向、降低或抑制c-Abl家族成员及其基因融合产物活性的化合物(例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物)，例如伊马替尼、PD180970、AG957、NSC680410或源自ParkeDavis 的 PD173955 ；
[0145]j)靶向、降低或抑制下列激酶家族成员活性的化合物:蛋白激酶C(PKC)家族成员和丝氨酸/苏氨酸激酶的Raf家族成员；MEK、SRC、JAK、FAK、PDK和Ras/MAPK家族成员；或Pl (3)激酶家族成员或PI (3)-激酶相关激酶家族成员；和/或细胞周期蛋白依赖性激酶家族(OTK)成员，特别是在美国专利号5，093，330中公开的那些星孢素衍生物，例如米哚妥林；其它化合物的示例包括例如=UCN-Ol ;沙芬戈；BAY43-9006 ;苔藓抑素I ;哌立福辛；伊莫福新；R0318220 和 R0320432 ；G06976 ；Isis3521 ；LY333531/LY379196 ;异喹啉化合物，例如那些在W000/09495中公开的化合物；FTIs ；PD184352 ;或QAN697 (P13K抑制剂);
[0146]k)靶向、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶抑制剂活性的化合物，例如靶向、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶活性抑制剂包括甲磺酸伊马替尼(GLEEVEC)或酪氨酸磷酸化抑制剂活性化合物。酪氨酸磷酸化抑制剂优选低分子量(MK1500)化合物或其药学上可接受的盐，尤其是选自苯亚甲基丙二睛类或S-芳基苯丙二睛类或双底物喹啉类的化合物，更特别选自下列任何化合物:酪氨酸磷酸化抑制剂A23/RG-50810、AG99、酪氨酸磷酸化抑制剂AG213、酪氨酸磷酸化抑制剂AG1748、酪氨酸磷酸化抑制剂AG490、酪氨酸磷酸化抑制剂B44、酪氨酸磷酸化抑制剂B44(+)对映体、酪氨酸磷酸化抑制剂AG555、AG494，酪氨酸磷酸化抑制剂AG556、AG957和鳄鱼试剂(adaphostin) (4-{[ (2，5-二羟基苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金刚烷基酯、NSC680410、鳄鱼试剂；和[0147]i)靶向、降低或抑制受体酪氨酸激酶(作为同源或异源二聚体的EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4)的表皮生长因子家族活性的化合物，例如特别是靶向、降低或抑制表皮生长因子受体家族活性的化合物，特别是抑制EGF受体酪氨酸激酶家族成员(例如EGF受体、ErbB2、ErbB3和ErbB4或与EGF结合或与EGF相关配体)活性的化合物、蛋白质或抗体，尤其是那些概括地和具体地在下列专利中公开的化合物、蛋白质或单克隆抗体:W097/02266，例如实施例 39 的化合物;*EP0564409 ；W099/03854 ；EP0520722 ；EP0566226 ；EP0787722 ；EP0837063 ;美国专利号 5，747，498 ；W098/10767 ；W097/30034 ；W097/49688 ；W097/38983 ；特别是W096/30347，例如已知为CP358774的化合物；W096/33980,例如化合物ZD1839 ；W095/03283,例如化合物ZM105180，例如曲妥珠单抗(HERCEPTIN)、西妥昔单抗、易瑞沙(Iressa)、特罗凯(Tarceva)、0S1-774、C1-1033、EKB-569、GW_2016、EL 1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3 或 E7.6.3 ;公开于 W003/013541 的 7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物。
[0148]其它抗血管生成化合物包括具有另一种活性机理(例如与蛋白或脂质激酶的抑制无关)的化合物，例如沙利度胺(THAL0MID)和TNP-470。
[0149]靶向、降低或抑制蛋白或脂质磷酸酶活性的化合物为例如磷酸酶1、磷酸酶2A、PTEN或⑶C25的抑制剂，例如冈田酸或其衍生物。
[0150]诱导细胞分化过程的化合物为例如视黄酸；a -、Y -或5-生育酚或a -、Y -或S-生育三烯酚。
[0151]本文所使用的术语环氧酶抑制剂包括但不限于例如:Cox-2抑制剂；5_烷基取代的2-芳基氨基苯基乙酸和衍生物，如塞来考昔(CELEBREX)、罗非考昔(VIOXX)、艾托考昔、伐地考昔；或5-烷基-2-芳基氨基苯基乙酸,例如5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯基乙酸，例如罗美昔布。
[0152]本文所使用的术语“双膦酸盐”包括但不限于依替膦酸、氯膦酸、替鲁膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑来膦酸。“依替膦酸”可以例如以其市售形式给药，例如商标为DIDR0NEL。“氯膦酸”可以例如以其市售形式给药，例如商标为B0NEF0S。“替鲁膦酸”可以例如以其市售形式给药，例如商标为SKELID。“帕米膦酸”可以例如以其市售形式给药，例如商标为AREDIA?。“阿仑膦酸”可以例如以其市售形式给药，例如商标为F0SAMAX。“伊班膦酸”可以例如以其市售形式给药，例如商标为B0NDRANAT。“利塞膦酸”可以例如以其市售形式给药，例如商标为ACT0NEL。“唑来膦酸”可以例如以其市售形式给药，例如商标为 ZOMETA。
[0153]术语“mTOR抑制剂”涉及能够抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)并且具有抗增生活性的化合物，例如西罗莫司(Rapamune? )、依维莫司(Certican?)、CC1-779和ABT578。
[0154]本文使用的术语“类肝素酶抑制剂”是指能够靶向、降低或抑制硫酸肝素降解的化合物。该术语包括但不限于P1-88。
[0155]本文使用的术语“生物应答调节剂”是指淋巴因子或干扰素，例如干扰素Y。
[0156]本文使用的术语“Ras致癌同种型(例如H-Ras、K-Ras或N-Ras)的抑制剂”涉及能够靶向、降低或抑制Ras的致癌活性的化合物，例如“法尼基转移酶抑制剂”，如L-744832、DK8G557 或 Rl15777(ZARNESTRA)。
[0157]本文使用的术语“端粒酶抑制剂”是指能够靶向、降低或抑制端粒酶活性的化合物。能够靶向、降低或抑制端粒酶活性的化合物特别是能够抑制端粒酶受体的化合物，例如端粒抑素(telomestatin)。
[0158]本文使用的术语“甲硫氨酸氨肽酶抑制剂”涉及能够靶向、降低或抑制甲硫氨酸氨肽酶活性的化合物。能够靶向、降低或抑制甲硫氨酸氨肽酶活性的化合物为例如bengamide或其衍生物。
[0159]本文使用的术语“蛋白酶体抑制剂”涉及能够靶向、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物。能够靶向、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物包括例如PS-341和MLN341。
[0160]本文使用的术语“基质金属蛋白酶抑制剂”或“MMP抑制剂”包括但不限于胶原拟肽和非拟肽抑制剂；四环素衍生物，例如异羟肟酸盐拟肽抑制剂巴马司他及其口服可生物利用的类似物马立马司他(BB-2516)、普啉司他(AG3340)、metastat (NSC683551)、BMS-279251、BAYl2-9566、TAA211、MMI270B 或 AAJ996。
[0161]本文使用的术语“恶性血液病治疗中使用的药物”包括但不限于FMS-样酪氨酸激酶抑制剂，例如靶向、降低或抑制FMS-样酪氨酸激酶受体(FLT-3R)活性的化合物；干扰素，
1-b-D-阿糖呋喃胞嘧啶(ara-c)和白消安；ALK抑制剂，例如靶向、降低或抑制间变性淋巴瘤激酶的化合物。
[0162]靶向、降低或抑制FMS-样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)活性的化合物，特别是能够抑制Flt-3R受体激酶家族成员的化合物、蛋白质或抗体，例如PKC412、米哚妥林、星孢素衍生物、SU11248 和 MLN518。
[0163]本文使用的术语“HSP90抑制剂”包括但不限于能够靶向、降低或抑制HSP90的内源性ATP酶活性；通过泛素蛋白酶体途径降解、靶向、降低或抑制HSP90客户蛋白的化合物。能够靶向、降低或抑制HSP90的内源性ATP酶活性的化合物，特别是能够抑制HSP90的ATP酶活性的化合物、蛋白质或抗体，例如17-烯丙基氨基，17-脱甲氧基格尔德霉素(17AAG)、格尔德霉素衍生物、其它格尔德霉素相关化合物、根赤壳菌素和HDAC抑制剂。
[0164]本文使用的术语“抗增生抗体”包括但不限于曲妥珠单抗(Here印tin?)、曲妥珠单抗-DMl、埃罗替尼(Tarceva?)、贝伐单抗(Avastin?)、利妥昔单抗(RltllXaH? )、PR064553 (抗⑶40)和2C4抗体。所谓抗体是指例如完整的单克隆抗体、多克隆抗体、由至少两种完整抗体形成的多特异性抗体和抗体片段，只要它们具有期望的生物学活性即可。
[0165]对于急性髓性白血病(AML)的治疗而言，本发明化合物可以与标准白血病疗法组合使用，尤其是与用于治疗AML的疗法组合使用。具体地讲，本发明化合物可以与例如法尼基转移酶抑制剂和/或其它可用于治疗AML的药物组合给药，所述其它药物如柔红霉素、阿霉素、阿糖胞苷、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊达比星、卡钼和PKC412。
[0166]通过编码号、通用名或商品名识别的活性成分的结构可以参考现行版的标准汇编“默克索引(The Merck Index) ”或者获自数据库，例如国际专利，如MS WorldPublications。
[0167]可以与本发明化合物 组合使用的上述化合物可以根据现有技术所述制备和给药，例如上述文献中的方法。
[0168]本发明的形式也可以与已知的治疗方法组合使用以获益，例如与激素的施用或者特别是放疗组合使用。
[0169]本发明的形式尤其是可以用作放疗增敏剂，特别用于治疗对放疗缺乏敏感性的肿瘤。
[0170]对于“组合产品”而言，是指在一个剂量单位形式中的固定组合或者用于组合给药的部分套盒，其中本发明的形式和组合配对物可以在相同时间单独给药，或者在一定的时间间隔内分别给药，具体地讲，其中所述这些时间间隔能够使得组合配对物具有合作性，例如协同作用。本文中使用的术语“联合给药”或“组合给药”等应当包括将选择的组合配对物给予需要的单一个体(例如一个患者)，还应当包括其中所述药物无需通过相同给药途径或在相同时间给药的治疗方案。本文中使用的术语“药用组合产品”是指由一种以上的活性成分混合或结合而获得的产品，包括活性成分的固定组合和非固定组合。术语“固定组合”是指活性成分(例如本发明的形式)和组合配对物以单一实体或剂量的形式同时给予患者。术语“非固定组合”是指活性成分例如本发明的形式和组合配对物以不同的实体形式、以没有具体时间限制的方式同时或按顺序给予患者，其中此类给药在患者体内可以提供两种化合物的有效治疗水平。后者也可以适用于鸡尾酒疗法，例如三种或更多种活性成分的给药。
[0171]实验细节:
[0172]如果没有对原料的生产进行特别的描述，那么本发明化合物是已知的，或者可以根据本领域已知的方法或下述方法的类似方法制备。
[0173]下列实施例仅用于说明本发明而非对其加以任何限定。
[0174]缩写:
[0175]AcOH 乙酸
[0176]aq水性的
[0177]Ar 芳基
[0178]BOC叔-丁基-碳酸酯
[0179]BOP苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)膦六氟磷酸盐
[0180]br.s.宽单峰
[0181]CDCl3 氯仿-d
[0182]CDI1，I’-羰基二咪唑
[0183]CH2Cl2 二氯甲烷
[0184]CH3CN 乙腈
[0185]Cs2CO3 碳酸铯
[0186]d 双峰
[0187]dd双双峰
[0188]DIPEA N-乙基二异丙胺
[0189]DME1,4-二甲氧基乙烷
[0190]DMF N，N-二甲基甲酰胺
[0191]DBUI, 8- 二氮杂-7-双环[5.4.0] 十一碳烯
[0192]DMSO 二甲基亚砜
[0193]dt双三峰
[0194]EDCl-乙基_3_ (3_ 二甲基氛基丙基)碳二亚胺盐酸盐
[0195]eq.当量[0196]EtOAc乙酸乙酯
[0197]FCC快速柱色谱
[0198]h 小时
[0199]耶1^(2-(111-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎗六氟磷酸盐
[0200]HCl 盐酸
[0201 ]HOBT苯并三唑-1-醇
[0202]HPLC高效液相色谱
[0203]HT高通量
[0204]H2O 水
[0205]Hyflo Hyflo Super Cel Medium
[0206]Isolute? SCX-2聚合物负载的磺酸大孔聚苯乙烯
[0207]K开氏温度
[0208]K2CO3 碳酸钾
[0209]LC液相色谱
`[0210]M 摩尔
[0211]MeCN 乙腈
[0212]MeOD 甲醇-d4
[0213]MeOH 甲醇
[0214]2-Me-THF2-甲基四氢呋喃
[0215]MgS04 硫酸镁
[0216]MHz兆赫兹
[0217]MS 质谱
[0218]m多重峰
[0219]mBar 毫巴
[0220]mL 毫升
[0221]mm 毫米
[0222]mM毫摩尔
[0223]min.分钟
[0224]mw 微波
[0225]NaOH氢氧化钠
[0226]Na2SO4 硫酸钠
[0227]NaHCO3碳酸氢钠
[0228]NaOtBu 叔丁醇钠
[0229]NEt3 三乙胺
[0230]NH3 氨
[0231 ]NH4OH具有特定比重0.88的浓氨水溶液
[0232]NMP N-甲基吡咯烷酮
[0233]NMR核磁共振
[0234]OBD最佳床密度[0235]Pd(OAc)2 乙酸钯
[0236]Pd (OH) 2/C在碳上的氢氧化钯
[0237]Pd2 (dba) 3三(二苯亚甲基丙酮)二钯
[0238]Pd2 (dba) 3.CHCl3三(二苯亚甲基丙酮)二钯氯仿复合物
[0239]PL-HCO3MP聚合物负载的碳酸氢盐大孔聚苯乙烯
[0240]PL-SO3H MP聚合物负载的磺酸大孔聚苯乙烯
[0241]rt 室温
[0242]Rt保留时间
[0243]s 单峰
[0244]SCX-2聚合物负载的磺酸大孔聚苯乙烯
[0245]t 三峰
[0246]TBME叔-丁基甲醚
[0247]tBuOK 叔丁醇钾
[0248]t-BuONa 叔丁醇钠
[0249]TFA三氟乙酸
[0250]THF四氢呋喃
[0251]UPLC超高效液相色谱
[0252]X-Phos 二环己基(2’ , 4' , 6' - 二异丙基联苯基_2_基)勝
[0253]微波设备采用Biotage initiator?
[0254]所有化合物的命名采用AutoNom。
[0255]采用的LCMS方法:
[0256]LC方法I (Rt(D):保留时间(Rt)在Agilent HPLC系统上获得，该系统采用
Ascentis?Ex.press 柱 C1830X2.1mm, 2.7 Um(Supelco);采用(H20+0.05% 甲酸 +3.75mM
乙酸铵)/(CH3CN+0.04% 甲酸)90/10 — 5/95 梯度洗脱 3.7min，流速 1.2mL/min ;然后 5/95洗脱 0.7min,流速 1.4mL/min,箱温 40°C，检测方法 UV220 — 400nm - MS。
[0257]LC方法2 (Rt(2)):保留时间(Rt)在Agilent HPLC系统上获得，该系统采用
Ajcentls馨Express柱 C1830X2.lmm, 2.1 Um(Supelco);采用(H20+0.05% 甲酸 +3.75mM
乙酸铵)/(CH3CN+0.04% 甲酸)95/5 — 5/95 梯度洗脱 3.7min ;流速 1.2mL/min ;然后 5/95洗脱 0.7min,流速 1.4mL/min,箱温 40°C，检测方法 UV220 — 400nm - MS。
[0258]LC方法3 (Rt(3)):保留时间(Rt)在Agilent HPLC系统上获得，该系统采用
Ascentis?ExpresS 柱 C1830X2.1mm, 2.7 iim (Supelco);采用(H20+0.05% 甲酸+3.75mM
乙酸铵)/ (CH3CN+0.04% 甲酸)99/1 梯度洗脱 0.5min,流速 1.2mL/min,然后 99/1 一 5/95 洗脱1.7min,流速1.2mL/min ;然后5/95洗脱0.7min,流速1.4mL/min,箱温40°C,检测方法UV220 - 400nm-MS。
[0259]LC方法4 (Rt(4)):保留时间(Rt)在Agilent HPLC系统上获得，该系统采用Ascentls⑩Eipress柱 C1830X2.lmm, 2.1 Um(Supelco);采用(H20+0.05% 甲酸 +3.75mM乙酸铵)/(CH3CN+0.04% 甲酸)90/10 — 5/95 梯度洗脱 1.7min，流速 1.2mL/min ;然后 5/95洗脱 0.7min,流速 1.4mL/min,箱温 40°C，检测方法 UV220 — 400nm - MS。
[0260]LC方法6(Rt(6)):保留时间(Rt)在Agilent HPLC系统上获得，该系统采用 AsceTltisiSExpress 柱 C1830X2.lmm, 2.7um(Supelco);采用(H2CHTFA)/(CH3CN+0.04%TFA) 99/1 梯度洗脱 0.5min，流速 1.2mL/min ;然后 99/1 — 5/95 洗脱 1.7min,流速1.2mL/min ;然后5/95洗脱0.7min,流速1.4mL/min,箱温40°C，检测方法UV220 —400nm-MS。
[0261]LC方法7(Rt(7)):保留时间(Rt)在Waters Agilent HPLC系统上获得，该系统
采用 AseenttoDExpress 柱 C1830X2.lmm, 2.7 um(Supelco)；采用(H20+0.05%TFA)/
(CH3CN+0.04%TFA) 90/105/95 梯度洗脱 1.7min，流速 1.2mL/min ;然后 5/95 洗脱 0.7min，流速 1.4mL/min,箱温 40°C，检测方法 UV220 — 400nm - MS。
[0262]纯化方法:
[0263]制备性反相Gilson HPLC
[0264]?方法 A =WATERS 的柱 SunFire prep C180BD5 u m, 30 X IOOmm ;采用 H20+0.1%TFA和乙腈+0.1%TFA作为流动相。检测方法UV220 — 400nm
[0265]?方法 B =WATERS 的柱 Atlantis prep T30BD5 u m, 30 X 150mm ;采用 H20+0.1%TFA和乙腈+0.1%TFA作为流动相。检测方法UV220 — 400nm
[0266]?方法 C =WATERS 的柱 XTerra RP180BD5 u m, 19 X 50mm ;采用 H20+0.1%TFA 和乙腈+0.1%TFA作为流动相。检测方法UV220 — 400nm
[0267]X-射线粉末衍射
[0268]仪器:
[0269]方法Xl
【权利要求】
1.{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3_d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}_(四氢-吡喃-4-基)-甲酮的无水结晶形式。
2.权利要求1的无水结晶形式，特征在于其X-射线粉末衍射图谱包括在20度+/-0.2度处给出的下列峰:7.5，10.9，11.7，14.3，15.1, .15.8，16.7，17.7，18.9，20.5，21.8，22.5，2.3.3，24.2，24.6，25.0，25.6，26.2，27.0，28.0，29.1, 32.8 和 34.6。
3.{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3_d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}_ (四氢-吡喃-4-基)-甲酮的三水合物结晶形式。
4.权利要求3的三水合物结晶形式，特征在于其X-射线粉末衍射图谱包括在20度+/-0.2 度处给出的下列峰:6.6，8.9，13.3，14.5，15.0，16.5，17.5，17.7，18.2，20.0，21.6，.22.6，23.8，24.4，26.7，27.5，27.8，29.2，33.3，33.9，35.7 和 38.8。
5.{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3_d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮的盐形式，其中所述阴离子选自柠檬酸根、富马酸根或萘二磺酸根。
6.权利要求5的盐形式，其中所述阴离子为柠檬酸根。
7.权利要求6的盐，为单水合物形式。
8.权利要求7的盐，特征在于其X-射线粉末衍射图谱包括在20度+/-0.2度处给出的下列峰:5.7，11.5，12.1, 14.3，15.4，17.2，17.9，19.3，20.2，20.7，21.9，23.3，23.9，25.5，27.0，27.7，29.8 和 30.3。
9.权利要求5的盐形式，其中所述阴离子为富马酸根。
10.权利要求9的盐，为单水合物形式。
11.权利要求10的盐形式，特征在于其X-射线粉末衍射图谱包括在20度+/-0.2度处给出的下列峰:6.0，6.5，9.8，12.3，13.1, 15.6，17.7，19.1, .19.7，23.9，24.7，24.9，25.2，.26.4 和 27.0。
12.权利要求5的盐形式，其中所述阴离子为萘二磺酸根。
13.权利要求12的盐，为单水合物形式。
14.权利要求13的盐形式，特征在于其X-射线粉末衍射图谱包括在20度+/-0.2度处给出的下列峰:4.3，8.5，9.4，12.2，12.9，13.5，15.0，15.6，16.0，17.7，18.9，19.3，20.0，.20.8，21.2，22.0，23.0，24.5 和 26.5。
15.1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5，6，7,8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}-丙-1-酮的盐形式，其中所述阴离子选自磷酸根、盐酸根或马尿酸根。
16.权利要求15的盐形式，其中所述阴离子为磷酸根。
17.权利要求16的盐，为无水形式。
18.权利要求17的盐形式，特征在于其X-射线粉末衍射图谱包括在20度+/-0.2度处给出的下列峰:5.2，9.8，10.3，11.6，14.9，15.5，15.9，16.6，19.5，20.7，21.5，22.1, .23.3，25.8，26.4，27.2 和 28.2。
19.权利要求15的盐形式，其中所述阴离子为盐酸根。
20.权利要求19的 盐，为无水形式。
21.权利要求20的盐形式，特征在于其X-射线粉末衍射图谱包括在20度+/-0.2度处给出的下列峰:5.6，11.0，11.3，11.8，14.7，17.1, 18.7，19.4，22.0，22.6，23.1, 23.7，24.9 和 25.5。
22.权利要求15的盐形式，其中所述阴离子为马尿酸根。
23.权利要求22的盐，为无水形式。
24.权利要求23的盐形式，特征在于其X-射线粉末衍射图谱包括在20度+/-0.2度处给出的下列峰:5.2，7.5，10.3，10.9，11.8，13.1, 16.1, 16.7，17.7，18.4，21.2，23.2，24.2和 26.2。
25.权利要求1一 24中任一项的形式，用作药物。
26.组合产品，该组合产品包含治疗有效量的权利要求1-24任一项中的形式以及一或多种治疗活性成分。
27.权利要求1一 24中任一项的形式在生产用于治疗由PI3K酶活性介导的疾病或病症的药物中的用途，所述PI3K酶活性优选PI3K 6同工型活性。
28.权利要求1一 24中任一项的形式用于治疗由PI3K酶活性介导的疾病或病症，所述PI3K酶活性优选PI3KS同工型活性。
29.药用组合物，该药用组合物包含治疗有效量的权利要求1一 24中任一项的形式和一或多种可药用的载体。
30.在个体中调节PI3K酶活性的方法，所述酶优选PI3KS同工型，该方法包括给予个体治疗有效量的权利要求1 一 24中任一项的形式的步骤。
31.权利要求1一 24中任一项的形式在治疗由PI3K酶活性介导的个体疾病或病症中的用途，所述酶优选PI3KS同工型。
【文档编号】A61P29/00GK103608349SQ201280030091
【公开日】2014年2月26日 申请日期:2012年6月25日 优先权日:2011年6月27日
【发明者】P·A·费尔南德斯戈麦斯多斯桑托斯, K·赫根奥尔, G·霍林沃思, N·索德尔曼, F·施托瓦塞尔, N·图菲利, F·泽克里 申请人:诺瓦提斯公司