青蒿氧烷和哌喹的稳定剂型的制作方法
【专利摘要】本发明的领域涉及包含(a)顺式-金刚烷-2-螺-3’-8’[[[(2’-氨基-2’-甲基丙基)氨基]羰基]甲基]-1’，2’，4’-三氧杂螺[4.5]癸烷马来酸氢盐／酯(活性化合物I)；(b)哌喹；以及(c)一种或多种药学上可接受的赋形剂；及其制备方法，特别是所述剂型通过干式工艺制备。
【专利说明】青蒿氧烷和哌喹的稳定剂型
【技术领域】
[0001]本发明领域涉及包含螺或二螺1，2，4_三氧戊环抗疟药，或其药学上可接受的盐、前药和类似物的稳定口服剂型，及其制备方法。
【背景技术】
[0002]疟疾，这种人类最常见的寄生虫病，在大多数热带国家仍然是主要的健康和经济负担。中南美洲的广阔区域，伊斯帕尼奥拉岛(海地和多米尼加共和国)、非洲、中东、印度次大陆、东南亚和大洋洲被认为是疟疾危险地区。这导致疾病和死亡(尤其是在孩子和孕妇中)的沉重代价。根据世界卫生组织，据估计每年有4亿人感染该疾病，并且每年有大约两到三百万人死于疟疾。有四类感染人类的疟疾寄生虫:恶性疟原虫(Plasmodiumfalciparum)、间日痕原虫(Plasmodium vivax)、卵形痕原虫(Plasmodium ovale)和三日痕原虫(Plasmodium malariae)。
[0003]疟疾通过蚊子的叮咬从一个人传播到另一个人，冈比亚按蚊(Anophelesgambiae)可作为昆虫媒介。当蚊子吸人血时，子孢子与蚊子的唾液一起转移进人血中。子孢子进入肝细胞，进行无性繁殖，最后进入血流。寄生虫在红细胞中继续繁殖，直到红细胞破裂并释放大量的裂殖子。这一过程持续进行，破坏大量的血细胞并引起伴随疾病的特征性阵发(“寒战和发烧”)。在红细胞中，部分裂殖子变为雄性或雌性的配子母细胞。这些配子母细胞在蚊子吸血时 被它们所摄取。配子母细胞在该昆虫媒介的消化道内融合；产生子孢子并迁移至昆虫媒介的唾液腺。
[0004]疟疾的临床症状一般与红细胞破裂所导致的伴随寒战的高烧有关，这可能使受感染的个体疲惫和卧床不起。与重复感染和/或恶性痕原虫(Plasmodium falciparum)感染有关的更严重的症状包含贫血、严重头痛、抽搐、谵妄、和某些情况下的死亡。
[0005]奎宁，一种从金鸡纳树的树皮中提取的抗疟化合物，是现存的最古老和最有效的药物之一。氯喹和甲氟喹是20世纪40年代开发出的奎宁的合成类似物，由于它们有效、容易制备和一般不具有副作用，成为可选的药物。奎宁及其衍生物的不足是作用时间短并具有苦味。此外，其未能防治疾病复发，而且通常是认为与“金鸡纳反应综合症(Chinchonismsyndrome) ”的副作用相关，表现为恶心、呕吐、头晕、眩晕和耳聋。然而近些年来，伴随着寄生虫的药物抗性株和昆虫媒介的杀虫剂抗性株的出现，使这些常规药物对疟疾的治疗和/或控制变得困难。
[0006]痕疾治疗的进一步发展是发现青蒿素,一种从植物黄花蒿(Artemisia annua)中分离出的天然存在的内过氧化物倍半職内酯(Meshnick等人，Microbiol.Rev.1996,60,301-315 页；Vroman 等人，Curr.Pharm.Design, 1999, 5,101-138 页；Dhingra 等人，2000，66,279-300页)，和大量其前药、代谢产物和半合成衍生物，它们显示出抗疟疾性质。青蒿素的抗疟作用是由于其与疟疾寄生虫的游离血红素分子中的铁反应，随着自由基的产生导致细胞破坏。经过大量的努力以阐明其作用的分子机理(Jefford, dv.Drug Res.1997,29,271-325 页；Cumming 等人，Adv.Pharmacol.1997, 37, 254-297 页)并鉴定新的抗痕过氧化物(Dong 和 Vennerstrom, Expert Opin.Ther.Patents2001,11,1753-1760 页)。
[0007]虽然临床上有用的青蒿素衍生物是快速作用和有效的抗疟药物，但它们具有数个缺点，包含复发性、神经毒性(Wesche 等人，Antimicrob.Agent.Chemother.1994,38,1813-1819 页)和代谢不稳定(White, Trans.R.Soc.Trop.Med.Hyg.，1994，88，41-43 页)。相当数量的这些化合物在体外颇具活性，但大部分的口服活性较低(White, Trans.R.Soc.Trop.Med.Hyg., 1994,88,41-43 页和 van Agtmael 等人，Trends Pharmacol.Sci.,1999,20,199-205 页)。
[0008]此外所有这些青蒿素衍生物通常都是从植物来源获得的，因而价格昂贵。由于植物材料的培养依赖包括气候条件的多种因素，因此供应源变得有限且产量和效力会发生变化。这导致了质量不稳定和供应受限。由于疟疾在发展中国家更为流行，非常需要转而使用一种更廉价和有效的药物。
[0009]因此，现有技术中仍然需要鉴定新的过氧化物抗疟药，特别不依赖植物来源且是易于合成、没有神经毒性，以及具有改善的溶解性、稳定性和药代动力学的性质的那些。
[0010]据此，已制备了许多合成的抗疟药1，2，4-三噁烷(Jefford，Adv.Drug Res.1997，29,271-325 页；Cumming 等人，Adv.Pharmacol.1997，37，254-297 页)，1，2，4，5-四噁烷(Vennerstrom 等人，J.Med.Chem.，2000，43，2753-2758 页)，和其它内过氧化物。多个专利/申请公开了使用螺或二螺1，2，4-三氧戊环治疗疟疾的手段和方法，例如在美国专利申请号2004 / 0186168以及美国专利号6，486，199和6，825，230中。本申请涉及在这些专利/申请中公开的各种螺或二螺1，2，4-三氧戊环抗疟药化合物的固体剂型，并且将这些专利/申请在此引入作为参考。
[0011]除了结构简单并易于合成之外，代表多种螺和二螺1，2，4_三氧戊环衍生物的活性化合物还具有极好的抗疟原虫属寄生虫的效力和功效，以及更低水平的神经毒性。此外，这些化合物的半衰期据信可允许短期治疗方案，与其它青蒿素类药物相比有优势。一般而言，三氧戊环衍生物的治疗剂量范围可以为约0.1-1OOOmg / kg /天，尤其是约1-1OOmg /kg /天。前述剂量可以作为单一剂量给药或者可以分成多个剂量给药。对于疟疾预防而言，例如典型的给药方案可以是2.0-1OOOmg / kg /周，从疟疾暴露之前1-2周开始，直至暴露后1-2周。
[0012]使用青蒿素(天然或合成的)类药物的单一疗法可以在3天内治愈患者，但存在潜在威胁，即疟疾寄生虫发展出针对原本非常强力的青蒿素类药物的抗性，WHO已严格要求立即停止供应单药物青蒿素疟疾药片。对疟疾的联合疗法延缓了抗性的发展、通过降低复发率提高了功效、提供了协同效应并增加了寄生虫对药物的暴露。
[0013]基于青蒿素的联合药物已经在市场上出现了很长一段时间。蒿甲醚-苯芴醇((.Awirlem則是第一个含青蒿素衍生物的固定剂量的抗疟疾联合药物且从1999年开始为公众所知。该联合药物通过了广泛的安全和功效测试并已被超过70个监管机构批准。WHO推荐Co-artem?作为针对不复杂疟疾的一线治疗药物。
[0014] 其他基于青蒿素的联合药物包括青蒿琥酯与阿莫地喹(Coarsucam?)以及双氢青蒿素与哌喹(Eurartesim?)。不幸的是，所有可用的基于青蒿素的联合药物都有非常复杂的给药方案使得对于患者而言很难且不便完全遵从规定的总疗程。例如，对于体重超过35kg的成人，Co-artem?的给药方案包括三天内的6次剂量。第一次剂量包含最初的四片，第二次剂量包含八小时后的四片，第三至第六次剂量包含另外两天中每天两次四片；共计24片。对于体重超过36kg的成人或年龄超过14岁的患者，C'uarsucam ^ -的给药方案包括三天共三次剂量，每次剂量包含两片，总计六片。对于对于体重在36kg-75kg的成人，Eurartesim⑧的给药方案包括三天共3次剂量，每次剂量包含三片，总计九片。
[0015]显然，由于患者需要服用过多的片剂，可用的基于青蒿素的联合药物给患者带来很重的药片负担。如上所述，这会增加遗漏一些剂量的可能，并随后引发因为不顺应导致的功效降低，甚至会导致药物抗性的发生。
[0016]因此，迫切需要具有简化的每日给药方案来降低服药负担并提高患者顺应性的抗痕疾联合药物，而且这一需要尚未满足。
[0017]除了简化给药方案外，配制者开发含三氧戊环的制剂时仍有一定局限，首先是在水分的存在下，它们的降解易感性导致保存期限的缩短。第二个是它们的苦味，这导致该方案的顺应性差或者选择另外的、可能效果较差的治疗制剂。
[0018]我们现在发现，通过控制含水量使其低于某一个临界值可以制备含有螺或二螺I，2，4-三氧戊环的稳定的抗疟口服固体制剂。此外，可通过对固体制剂使用薄膜包衣层来掩饰苦味。
【发明内容】
[0019]在一个总的方面，提供了一种稳定的固体口服剂型，其包含治疗有效量的具有结构式I的化合物，
[0020]
【权利要求】
1.一种稳定的固体口服剂型，其包含: (a)顺式-金刚烷-2-螺-3’-8’ [[[(2’ -氨基-2’ -甲基丙基)氨基]羰基]甲基]-1’，2’，4’ -三氧杂螺[4.5]癸烷马来酸氢盐/酯(活性化合物I)； (b)哌喹；以及 (C) 一种或多种药学上可接受的赋形剂；其特征在于，所述剂型通过干式工艺制备。
2.如权利要求1所述的稳定的固体口服剂型，其特征在于，所述剂型包含: (a)含量为约5%至约25%的活性化合物I;以及 (b)含量为约40%至约80%的哌喹，w/ w基于所述剂型的总重量。
3.如权利要求1所述的稳定的固体口服剂型，其特征在于，所述药学上可接受的赋形剂选自下组:粘合剂、稀释剂、助流剂/润滑剂、崩解剂、表面活性剂和着色剂。
4.如权利要求3所述的稳定的固体口服剂型，其特征在于，所述稀释剂为微晶纤维素。
5.如权利要求1所述的稳定的固体口服剂型，其特征在于，所述剂型的溶解特性为:在USP II型设备内，超过70% W / W的活性化合物I在45分钟内溶解在含2%吐温80的PH4.5醋酸缓冲液中。
6.如权利要求1所述的稳定的固体口服剂型，其特征在于，所述活性化合物I和哌喹的重量比为约1:1至约1: 10。
7.如权利要求1所述的稳定的固体口服剂型，其特征在于，所述活性化合物I的剂量范围为约IOOmg至约300mg，哌喹的剂量范围为约700mg至约850mg。
8.如权利要求1所述的稳定的固体口服剂型，其特征在于，所述剂型包含: (a)含量为约5%至约25%的活性化合物I; (b)含量为约40%至约80%的哌喹； (c)含量为约10%至约40%的稀释剂； (d)含量为约1%至约10%的崩解剂；以及 (e)含量为约1%至约5%的润滑剂，w/ w基于所述剂型的总重量。
9.如权利要求1所述的稳定的固体口服剂型，其特征在于，所述剂型包含: (a)活性化合物I； (b)哌喹； (C)微晶纤维素； (d)交联聚乙烯吡咯烷酮；以及 (e)硬脂酸镁。
10.如权利要求1所述的稳定的固体口服剂型，其特征在于，所述剂型包含: (a)含量为约5%至约25%的活性化合物I; (b)含量为约40%至约80%的哌喹，以及 (c)含量为约10%至约40%的微晶纤维素； w / w基于所述剂型的总重量。
11.如权利要求1所述的稳定的固体口服剂型，其特征在于，所述剂型包含重量比为约1:1至约1:5的活性化合物I和微晶纤维素。
12.如权利要求1 所述的稳定的固体口服剂型，其特征在于，所述剂型选自下组:片剂、胶囊、丸剂、颗粒剂和粉末剂。
13.如权利要求12所述的稳定的固体口服剂型，其特征在于，所述片剂包覆着含有成膜聚合物和包衣添加剂的一层或多层功能和/或非功能包衣层。
14.如权利要求13所述的稳定的固体口服剂型，其特征在于，所述包衣添加剂包含一种或多种增塑剂、助流剂或流量调节剂、遮光剂和润滑剂。
15.如权利要求1所述的稳定的固体口服剂型，其特征在于，所述剂型是在低于27°C的温度和相对湿度50 %的条件下加工和储存的。
16.如权利要求1所述的稳定的固体口服剂型，其特征在于，所述干式工艺包含直接压制或干式制粒。
17.如权利要求1所述的稳定的固体口服剂型，其特征在于，所述剂型由包含以下步骤的工艺制备: (a)混合活性化合物1、哌喹以及一种或多种颗粒内赋形剂； (b)通过辊压碾磨、研磨或筛分混合物以形成颗粒； (c)将颗粒与一种或多种颗粒外赋形剂混合；以及 (d)将混合物压制成片剂或填充入胶囊中。
18.如权利要求1 所述的稳定的固体口服剂型，其特征在于，所述剂型由包含以下步骤的工艺制备: (a)混合活性化合物1、哌喹以及一种或多种颗粒内赋形剂； (b)通过冲击使混合物形成颗粒； (C)将颗粒与一种或多种颗粒外赋形剂混合；以及 (d)将混合物压制成片剂或填充入胶囊中。
19.如权利要求1所述的稳定的固体口服剂型，其特征在于，所述剂型由包含以下步骤的工艺制备: (a)混合活性化合物1、哌喹以及一种或多种药学上可接受的赋形剂；以及 (b)直接将混合物压制成片剂或填充入胶囊中。
20.如权利要求1所述的稳定的固体口服剂型，其特征在于，所述剂型由包含以下步骤的工艺制备: (a)使一种或多种赋形剂的混合物形成颗粒； (b)干燥赋形剂颗粒； (C)将赋形剂颗粒与活性化合物I及哌喹混合；以及 (d)将混合物压制成片剂或填充入胶囊中。
21.一种稳定的固体口服剂型，其包含: (a)150mg的活性化合物I以及 (b)750mg的哌喹， 其特征在于，所述剂型连续三天每天给药一次。
22.如权利要求21所述的稳定的固体口服剂型，其特征在于，所述剂型的第一次剂量在诊断时立即给药，第二次剂量在第一次剂量后约24小时，而第三次剂量在第二次剂量后约24小时。
23.一种疟疾的治疗方法，所述方法包括给予一种稳定的固体口服剂型，其包含: (a)活性化合物I ；(b)哌喹；以及(c)一种或多种药学上可接受的赋形剂其特征在于，所述剂型通过干式工艺制备。
24.一种治疗疟疾的方法，其包括给予一种稳定的固体口服剂型，其包含:(a)150mg的活性化合物I以及(b)750mg的喊喧其特征在于，所述剂 型连续三天每天给药一次。
【文档编号】A61K31/496GK103930107SQ201280044576
【公开日】2014年7月16日 申请日期:2012年7月13日 优先权日:2011年7月14日
【发明者】A·A·伊诺斯, H·K·马丹, S·马丹, A·特里汉, P·太吉, V·K·阿罗拉, S·巴塔查里亚, A·罗伊 申请人:兰贝克赛实验室有限公司