抗真菌导管的制作方法

抗真菌导管的制作方法
【专利摘要】一种用于留置在人类身体的一部分内的持续释放抗微生物套管或导管，含水生物流体可以通过所述持续释放抗微生物套管或导管。用于导管的所述抗微生物套管包括具有内表面和外表面的管，所述内表面限定内部管腔。所述管具有聚合物基体以及留置在所述聚合物基体的至少一部分内的抗微生物剂。所述聚合物基体包括固化的硅橡胶，并且所述抗微生物剂是精细分割的硝基呋喃化合物、尼泊金酯类抗真菌剂或其组合。所述抗微生物剂是溶于水的，并且当在含水环境溶解至所述抗微生物剂于37℃在其中的溶解度极限时，对于阻止在否则支持生长的所述含水环境中的某些微生物的增殖是有效的。所述抗微生物剂的溶解度为，例如在约6的pH和约25℃的温度下，约0.5％重量或更低。所述聚合物基体接触到这样的含水生物环境时，所述抗微生物剂可以扩散出所述聚合物基体并且进入含水生物环境。在实施方案中，接近所述外表面的所述聚合物基体的至少有限部分包括从约10％到约60％重量的量的所述抗微生物剂，并且在所述套管在所述人类身体内正常使用期间，所述抗微生物剂的量和所述抗微生物剂的溶解度协作提供所述抗微生物剂持续释放扩散的潜能，为期不少于约三周。还公开制造持续释放抗微生物套管以及为病人插管的方法。
【专利说明】抗真菌导管
[0001] 本申请于2012年12月6日作为PCT国际专利申请递交，并且要求2011年12月 8日递交的美国临时申请No. 61/568, 290以及2012年12月5日递交的美国实用专利申请 No. 13/705,695的优先权，所述申请通过引用被并入本文。 发明领域
[0002] 本发明涉及持续释放抗微生物套管或导管，所述持续释放抗微生物套管或导管或 者可植入到或者可插入到人类身体。这些装置具有合并到所述装置内的抗微生物剂，所述 抗微生物剂自原位扩散出以阻止微生物在邻近（adjacent to)套管或导管的外部的区增殖 或定植。本发明还涉及用于制造所述持续释放抗微生物套管或导管的方法、由这些方法制 造的产品，以及使用所述持续释放抗微生物套管或导管以阻止微生物种群在邻近分别的套 管或导管的外部的区增殖、定植或持续的生存力。
[0003] 发明背景
[0004] 大多数导管是套管或管状装置，所述套管或管状装置被插入人体的一部分，以便 将流体或气体转移入或转移出身体的那个特定部分。为了到达其目的地，在通过身体的任 何特定部分时，导管会接触到身体中的各种组织。例如，用于排干人的膀胱的导管（如"弗 林"导管）必须通过尿道以便到达膀胱。鼻胃导管必须通过鼻通道和食道以便到达胃。为 了到达它们的目的地，一些导管（如这些）被插入通过现有通道，而其他导管被插入通过外 科手术创建的通道。
[0005] 事实上在每个插管中，对于沿着导管的外部表面的微生物生长都有显著的可能 性，所述微生物生长可以导致严重的感染，如尿道感染、膀胱感染等。当邻近组织由于来自 与此导管的摩擦或擦损的刺激而发炎时，这样的感染可以加重。这是因为发炎的或受刺激 的组织不易有效地反应以抑制局部微生物感染。在这样的情况中，感染可以传播和加强，将 病人置于更进一步的风险中。这样的感染可以导致膀胱脓毒症，特别是在失禁并且对于用 内置自留（self-retaining)导管（如"弗林"导管）插管有长期需要的年长的病人中。在 疗养院的病人中内置尿道管的长期使用是熟知的由于这样的感染的显著的发病率的潜在 原因。
[0006] 这个问题被广泛意识到，并且在过去已经对这个问题提出许多方案。然而，这些方 案中没有一个已经完全免除继发并发症和/或在消除该问题上完全成功。例如，已试过抗 微生物药或抗微生物剂的全身使用。然而，当全身使用时，这些药物对于病人一般具有不良 的继发效应，尤其当对于插管有持久需要和药物必须长时期使用时。这样的药物或药剂的 局部使用可以是短时期内有效的，但是由于一些原因还没有发现对于长期使用是有效的。 首先，如果有尿液通过导管外侧的尿道泄露，药物或药剂容易被洗去。其次，药物或药剂可 能仅被递送到尿道的某些区域，以及第三，药物或药剂可能被邻近导管的身体组织吸收并 且被转移到身体内别处。
[0007] 已经提出其他的阻止尿道周污染的方法。这些方法包括在常规基础上的尿道周 区域的仔细清洁，用防腐败溶液浸透海绵等并且使其保持在邻近尿道区域的位置上，对尿 道外部部分应用抗微生物药膏，通过单独的通道对尿道的尿道内冲洗，用含有抗微生物剂 的材料对导管的润滑以及用抗微生物剂浸透的导管的使用。这些方法中的每个都已被探索 过，并且没有一个被发现是令人十分满意的。被浸透导管的体内试验表明导管内的抗微生 物剂具有在短时期内浸出或扩散出导管的倾向。通常，抗微生物活性在插入尿道内24到48 小时内或者消失或者明显减弱。因此，将被理解的是，需要持续释放抗微生物套管或导管以 便解决要求长期插管等病人的需要。
[0008] 相应地，将被理解的是，存在对于将解决与现有技术装置相关联的这些和其他问 题的医疗装置、套管或者导管的需要。本发明提供相对于现有技术的套管和导管的优势，相 对于用于制造套管或导管的现有技术方法的优势，并且还提供相对现有技术的其他优势， 并且解决与现有技术相关联的其他问题。


【发明内容】

[0009] 相应地，提供用于留置在人类身体内的持续释放抗微生物套管，含水生物流体可 以通过所述持续释放抗微生物套管。所述持续释放抗微生物套管包括具有内表面以及外表 面的管，所述内表面限定内部管腔。所述管具有聚合物基体以及留置在所述聚合物基体的 至少一部分内的抗微生物剂，其中所述聚合物基体可以包括固化的硅橡胶。
[0010] 抗微生物剂可以是，例如，精细分割的硝基呋喃（如呋喃西林）、精细分割的尼泊 金酯类抗真菌剂（例如，尼泊金甲酯、尼泊金乙酯或尼泊金丙酯）或其组合。这样的抗微 生物剂是溶于水的，并且当在含水环境溶解到达抗微生物剂的于37°C在其中的溶解度极限 时，对于阻止在否则支持生长的所述含水环境中的某些微生物的增殖是有效的。在实施方 案中，抗微生物剂具有在约6的pH和约25°C的温度下在水中约0. 5%重量或更低的溶解 度。
[0011]当聚合物基体接触到这样的含水生物环境时，抗微生物剂可以扩散出聚合物基体 并且进入含水生物环境。在实施方案中，聚合物基体接近（proximate)外表面的至少有限 部分包括从约10%到约60%重量的量的抗微生物剂，并且在所述套管在人类身体内正常 治疗使用期间，只要含水生物流体对于抗微生物剂不是饱和的，在聚合物基体的有限部分 中的抗微生物剂和抗微生物剂的溶解度协作（cooperate)提供抗微生物剂持续释放扩散 进入人类身体内的含水生物流体的潜能，从而聚合物基体的有限部分内的抗微生物剂可以 以在含水生物环境中对于阻止紧邻（i_ediately adjacent)套管的某些微生物的增殖有 效的量，继续扩散进入人类身体内的含水生物流体，为期不少于约三周。在某些实施方案 中，所述套管是用于留置在尿道内的尿导管，例如"弗林"导管，其具有可膨胀的球囊腔、与 可膨胀的球囊腔相联的第二管腔，以及在导管邻近球囊腔的外部表面的至少一部分上的覆 层，所述覆层是，例如，合并了在含水环境中能够扩散出聚合物基体的抗微生物剂的固化的 硅橡胶聚合物基体。在实施方案中，当可膨胀的球囊部分膨胀时，抗微生物剂从聚合物基体 扩散的速率可以增加。
[0012] 一实施方案为本发明提供持续释放抗微生物套管或导管，所述套管或导管可以在 长期基础上使用以减少或消除尿道感染在对插管有持久需要的病人中的发生率。本发明提 供具有大的百分比的并入固化的硅橡胶外覆层的活性抗微生物剂的导管。
[0013] 在实施方案中，抗微生物剂是精细分割的硝基呋喃化合物（如具有约0. 2%重量 或更低的溶解度的呋喃西林）、尼泊金酯类抗真菌剂（例如，尼泊金甲酯、尼泊金乙酯或尼 泊金丙酯）或其组合。在实施方案中，为了在套管或导管上创建非常平滑的外表面，抗微生 物剂颗粒的平均颗粒尺寸为约200微米或更小。这对于减少对尿道内的组织的刺激的发生 率是重要的。将被理解的是，要在聚合物基体内合并大的百分比的固体抗微生物剂，并且仍 提供平滑的外表面，还提供足够的柔性和耐久性以便合适于预期使用可能是困难的。在本 发明的某些实施方案中，抗微生物剂颗粒的平均颗粒尺寸为约100微米或更小，以使此剂 能够以甚至更高的百分比合并到聚合物基体中，同时仍然保持外覆层期望的平滑性、柔性 和耐久性。
[0014] 附图简沭
[0015] 在附图中，其中类似的和主要的参考数字贯穿若干视图表明相应的部分，
[0016] 图1是挤出的双管腔（double lumen)管（tube)局部剖面的横向示意图；
[0017] 图2是当从图1的线2-2看时的挤出的双管腔管的剖面视图；
[0018] 图3是图1中在局部剖面示出的管在外表面上穿孔出开口后的横向示意图；
[0019] 图4是当从图3的线4-4示出时的管的剖面视图；
[0020] 图5是图3中在局部剖面示出的双管腔管在第一管腔的一部分已被聚合物结合组 合物填充后的横向示意图；
[0021] 图6是当从图5的线6-6看时的管的剖面视图；
[0022] 图7是图5中在局部剖面示出的双管腔管在尖端被附接到管的远端（distal end) 后的横向不意图；
[0023] 图8是在一系列浸蘸步骤期间用来保持多个管的挂物架（rack)的一部分的示意 图；
[0024] 图9是类似于图7中示出的管，在一系列浸蘸步骤的第一个之前的制作中间阶段 的中间管的局部剖面的横向示意图；
[0025] 图10是类似于图9中示出的管的中间管的局部剖面的横向示意图，但是在第一浸 蘸步骤之后，其中外表面一直到线A指定的点被防结合剂盖覆；
[0026] 图11当从线11-11示出时的图10的中间管的剖面视图；
[0027] 图12是类似于图10中示出的管的中间管的局部剖面的视图，但是是在后续的一 个或多个浸蘸步骤以后，在浸蘸步骤中中间管的外表面的一部分上的防结合剂覆层已被除 去；
[0028] 图13是由图12示出的中间管形成的球囊导管的一部分的局部剖面的横向示意 图，在创建外套层的多个浸蘸步骤之后；
[0029] 图14是图13中示出的球囊导管从线14-14的剖面视图；
[0030] 图15是由图13示出的球囊导管形成的被盖覆的球囊导管的一部分的局部剖面的 横向示意图，在创建外抗微生物释放层的进一步的盖覆步骤之后；
[0031] 图16是图15中示出的球囊导管从线16-16的剖面视图；
[0032] 图17是依据本发明制造的在测试和清洁之后的弗林导管的横向示意图，并示出 弗林导管的多个部分的剖面视图；
[0033] 图18是图15中示出的弗林导管的一部分的示意图，但伴随以膨胀时的导管的球 囊部分被示出；
[0034] 图19是依据本发明，用来使球囊导管的生产自动化的设备的示意说明图；
[0035] 图20a、20b和20c是表示依据本发明的某些步骤的流程图；
[0036] 图21是替换的挤出的双管腔管局部剖面的横向示意图；
[0037] 图22是替换的挤出的双管腔管从图21的线22-22看时的剖面视图；
[0038] 图23是图21中示出的替换的管在外表面上穿孔出开口后的横向示意图；
[0039] 图24是从图23的线24-24示出的替换的管的剖面视图；
[0040] 图25是图23中示出的替换的双管腔管在第一管腔的一部分已被聚合物结合组合 物填充后的横向示意图；
[0041] 图26是替换的管从图25的线26-26看时的剖面视图；
[0042] 图27是图25中示出的替换的双管腔管在尖端被附接到管的远端后的横向示意 图；
[0043] 图28是在一系列浸蘸步骤期间用来保持多个管的挂物架或保持装置（pallet)的 一部分的不意图；
[0044] 图29是类似于图27中示出的替代的管，在一系列浸蘸步骤的第一个之后的制作 中间阶段的替代的中间管的局部剖面的横向示意图，所述第一个浸蘸步骤在外表面上创建 防结合的润滑剂覆层；
[0045] 图30是图29中示出的替代的中间管的横向示意图，但是在第二浸蘸步骤之后，其 中外表面上防结合的润滑剂覆层已被部分除去；
[0046] 图31是图30的中间管从线31-31示出时的剖面视图；
[0047] 图32是图30中示出的替代的中间管的横向示意图，但是是在后续的浸蘸步骤以 后，该浸蘸步骤在外表面的一部分上创建防结合的润滑剂的第二覆层，所述第二覆层从保 留被第一覆层盖覆的部分开始被去除；
[0048] 图33是由图32示出的替换的中间管的横向示意图，但是是在再另一个浸蘸步骤 或者被设计成从外表面的进一步的部分上除去第二覆层的步骤以后；
[0049] 图34是图33中示出的球囊导管从线34-34的剖面视图；
[0050] 图35是图33中示出的中间管的横向示意图，在浸蘸创建外套层的一个或多个进 一步的浸蘸步骤之后；
[0051] 图36是由图35中示出的替换的中间管形成的替换的球囊导管的一部分的局部剖 面的横向示意图，在浸蘸创建外抗微生物释放层的一个或多个进一步的浸蘸步骤之后；
[0052] 图37是图35中以局部剖面示出的球囊导管的一部分的立体视图，但是其中球囊 导管已经通过管套腔被切断，并且管套留下的部分已被绞拧以证明其对于用来制造球囊导 管的挤出的双管腔管的外表面的独立性；
[0053] 图38是图35中示出的球囊导管的横向示意图，但是是以局部剖面的形式，但包括 端片并且示出导管的一部分的截面视图，其中导管的球囊部分是膨胀的；
[0054] 图39是类似于图38中示出的实施方案的，本发明的再另一个实施方案的局部剖 面的横向示意图；
[0055] 图40是横向示意截面图，示出当被插入尿道时图39中示出的导管的一部分；
[0056] 图41是依据本发明用来使导管的生产自动化的设备的示意说明图；
[0057] 图42a、42b和42c是图示说明依据本发明的方法中的某些步骤的流程图；
[0058] 图43是另一个替换的挤出的管的局部剖面的横向示意图；
[0059] 图44是由图43中示出的替换的挤出的管形成的替换的中间管的横向示意图；
[0060] 图45是在一系列被设计成为管提供聚合物结合组合物的外套层的步骤期间，用 来保持多个替换的中间管的替换的挂物架或保持装置的一部分的局部剖面的示意图，其中 在第一浸蘸步骤之后，像图44中示出的中间管那样的单个替换的中间管被示出被固定于 单个支撑条，浸蘸其中替换的中间管的外表面的一部分被盖覆以防结合的润滑材料；
[0061] 图46是图43和44中示出的替换的中间管的横向示意图，但是是在第二浸蘸步骤 之后，浸蘸其中替换的中间管的外表面上的防结合的润滑材料的覆层已被部分除去；
[0062] 图47是图46中示出的替换的中间管的横向截面示意图，在后续的一个或多个浸 蘸步骤之后，在所述浸蘸步骤中在替换的中间管的外表面上形成外套层；
[0063] 图48是图47中示出的替换的中间管的横向截面示意图，在后续的一个或多个浸 蘸步骤之后，在所述浸蘸步骤中在外套层的一部分上形成外抗微生物释放层；
[0064] 图49是依据本发明的细长导管的部分剖面的横向示意图，所述细长导管是由图 48中示出的替换的中间管制造的。
[0065] 详细描沭
[0066] 现在一般地参考附图，并且特别参考图15-18中示出的套管和导管4、5 ;图36-38 中示出的4'、5';图39和40中示出的4";以及图48和49中示出的4"'，本发明提供 具有外抗微生物释放层61的套管和/或导管4、5,所述外抗微生物释放层61能够持续释放 或扩散抗微生物剂进入接近外抗微生物释放层61的含水环境。外抗微生物释放层61是， 例如，固化的硅橡胶聚合物基体。在固化的硅橡胶聚合物基体内浸透的是至少一种抗微生 物剂。
[0067] 本发明中利用的抗微生物剂可以被利用来抑制或者杀死微生物，如细菌、真菌和/ 或病毒，并且例如，至少抑制或杀死细菌和真菌。抗微生物剂是含有抑制一种或更多种微生 物（如细菌、真菌和/或病毒）生长或将其杀死的化合物或药物的化合物、药物或组合物。 在实施方案中，抗微生物剂被利用来抑制细菌和真菌的生长或将其杀死，并且因此被称作 抗细菌剂和抗真菌剂。在实施方案中，抗微生物剂是抗细菌剂、抗真菌剂或其组合。
[0068] 在实施方案中，抗微生物剂包括抗细菌剂和抗真菌剂。例如，抗细菌剂和抗真菌剂 可以各自是硝基呋喃化合物和尼泊金酯类抗真菌剂（例如，尼泊金甲酯、尼泊金乙酯或尼 泊金丙酯）。在实施方案中，抗细菌剂是呋喃西林并且抗真菌剂是尼泊金酯类抗真菌剂（例 如，尼泊金甲酯、尼泊金乙酯或尼泊金丙酯）。
[0069] 本发明中利用的硝基呋喃化合物具有下式：

【权利要求】
1. 一种用于留置在人类身体的一部分内的持续释放抗微生物套管，含水生物流体可以 通过所述持续释放抗微生物套管，所述抗微生物套管包括：具有内表面和外表面的管，所述 内表面限定内部管腔，所述管具有聚合物基体以及留置在所述聚合物基体的至少一部分内 的抗微生物剂； 其中所述聚合物基体包括固化的硅酮橡胶；并且当所述聚合物基体接触到含水生物环 境时，所述抗微生物剂可以扩散出所述聚合物基体并且进入所述含水生物环境；并且其中 接近所述外表面的所述聚合物基体的至少有限部分包括从约10%到约60%重量的量的所 述抗微生物剂，并且在所述套管在所述人类身体内正常的治疗使用期间，只要所述含水生 物流体对于所述抗微生物剂不是饱和的，所述抗微生物剂在所述聚合物基体的所述有限部 分中的所述量和所述抗微生物剂的溶解度协作提供所述抗微生物剂持续释放扩散进入所 述人类身体内的所述含水生物流体的潜能，从而在所述聚合物基体的所述有限部分内的所 述抗微生物剂可以以在含水生物环境中对于阻止紧邻所述套管的某些微生物的增殖有效 的量，继续扩散进入所述人类身体内的所述含水生物流体，为期不少于约三周。
2. 如权利要求1所述的持续释放抗微生物套管，其中所述抗微生物剂具有在约6的pH 和约25°C的温度下，在水中从约0. 001 %到约0. 5%重量的溶解度。
3. 如权利要求2所述的持续释放抗微生物套管，其中所述抗微生物剂选自由硝基呋 喃、尼泊金酯类抗真菌剂及其组合组成的组。
4. 如权利要求2所述的持续释放抗微生物套管，其中所述抗微生物剂选自由呋喃西 林、呋喃咀啶、呋喃它酮、呋喃唑酮、尼泊金酯类、或其混合物组成的组。
5. 如权利要求1所述的持续释放抗微生物套管，其中所述抗微生物剂包括呋喃西林和 尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、或尼泊金丙酯。
6. 如权利要求1所述的持续释放抗微生物套管，其中所述聚合物基体包括硅油。
7. 如权利要求1所述的持续释放抗微生物套管，其中所述聚合物基体的所述有限部分 含有足够扩散进入所述含水生物流体，并且减轻所述人类身体内紧邻所述套管的炎症的水 溶性抗炎剂。
8. -种用于留置在人类身体的尿道内的持续释放抗微生物尿导管，含水生物流体可以 通过所述持续释放抗微生物尿导管，所述抗微生物尿导管包括：具有内表面和外表面的管， 所述内表面限定内部管腔，所述管具有聚合物基体以及留置在所述聚合物基体内的抗微生 物剂，其中所述聚合物基体包括硅酮橡胶，所述抗微生物剂包括硝基呋喃化合物、尼泊金酯 类抗真菌剂或其组合；所述抗微生物剂是溶于水的并且当于37°C在所述含水环境溶解到 达所述抗微生物剂的溶解度极限时，对于减轻在以其他方式生长支持的含水环境中的微生 物增殖是有效的，并且当所述聚合物基体接触到含水生物环境时，所述抗微生物剂可以扩 散出所述聚合物基体并且进入所述含水生物环境；并且接近所述外表面的所述聚合物基 体的至少有限部分含有从约10%到约60%重量的量的所述抗微生物剂，并且在所述导管 在所述尿道内正常的治疗使用期间，只要所述含水生物流体对于所述抗微生物剂不是饱和 的，所述抗微生物剂在所述聚合物基体的所述有限部分中的所述量和所述抗微生物剂的溶 解度协作提供所述抗微生物剂持续释放扩散进入所述人类身体内的所述含水生物流体的 潜能，从而所述聚合物基体的所述有限部分内的所述抗微生物剂可以以在含水生物环境中 对于阻止紧邻所述导管的某些微生物的增殖有效的量，继续扩散进入所述尿道内的所述含 水生物流体，为期不少于约三周。
9. 如权利要求8所述的持续释放抗微生物尿导管，其中所述聚合物基体的至少一部分 包括固化的硅酮橡胶基体，并且所述固化的硅基体包括硅油。
10. 如权利要求8所述的持续释放抗微生物尿导管，其中所述抗微生物剂是留置在所 述聚合物基体内的精细分割的固体化合物，并且所述外表面是平滑的聚合物表面，当所述 外表面接触到含水环境时，所述抗微生物剂可以通过所述平滑的聚合物表面扩散。
11. 如权利要求8所述的持续释放抗微生物尿导管，其中所述抗微生物剂的在约6的 pH和约25°C的温度下，在水中的所述溶解度为从约0. 001 %到约0. 5%重量。
12. 如权利要求11所述的持续释放抗微生物尿导管，其中所述抗微生物剂选自由硝基 呋喃化合物、尼泊金酯类抗真菌剂及其组合组成的组。
13. 如权利要求11所述的持续释放抗微生物尿导管，其中所述抗微生物剂包括硝基呋 喃化合物以及尼泊金酯类抗真菌剂。
14. 如权利要求8所述的持续释放抗微生物尿导管，其中所述聚合物基体的所述有限 部分含有足够扩散进入所述含水生物流体，并且减轻所述人类身体内紧邻所述导管的炎症 的量的水溶性抗炎剂。
15. 如权利要求14所述的持续释放抗微生物尿导管，其中所述水溶性抗炎剂是氢化可 的松化合物。
16. 如权利要求15所述的持续释放抗微生物尿导管，其中所述氢化可的松化合物具有 在水中低于约〇. 1 %重量的溶解度。
17. -种用于留置在人类身体的尿道内的持续释放抗微生物尿导管，含水生物流体可 以通过所述持续释放抗微生物尿导管，所述持续释放抗微生物尿导管包括：限定第一管腔 的内部表面，具有可膨胀的球囊腔的可膨胀的球囊，与所述可膨胀的球囊腔联通的第二管 腔，以及外部表面，其中所述外部表面被盖覆以形成覆层，所述覆层具有硅酮橡胶聚合物 基体，所述硅酮橡胶聚合物基体合并在含水环境中能够扩散出所述聚合物基体的抗微生 物剂，在所述硅酮橡胶聚合物基体中的所述抗微生物剂以范围从所述覆层的约10 %到约 60%重量的量存在，并且在所述套管在所述尿道内正常的治疗使用期间，只要所述含水生 物流体对于所述抗微生物剂不是饱和的，其中所述抗微生物剂在所述覆层中的所述量和所 述抗微生物剂的溶解度协作提供所述抗微生物剂持续释放扩散进入所述人类身体内的所 述含水生物流体的潜能，从而所述覆层内的所述抗微生物剂可以以在含水生物环境中对于 阻止紧邻所述导管的微生物的增殖有效的量，继续扩散进入所述尿道内的所述含水生物流 体，为期不少于约三周。
18. 如权利要求17所述的持续释放抗微生物尿导管，其中所述硅酮橡胶聚合物基体是 固化的硅酮橡胶基体，所述硅酮橡胶聚合物基体包括硅油，并且所述抗微生物剂选自由硝 基呋喃化合物、尼泊金酯类抗真菌剂及其组合组成的组。
19. 如权利要求17所述的持续释放抗微生物尿导管，其中所述覆层的第一部分盖覆接 近所述可膨胀的球囊的所述外部表面，当所述可膨胀的球囊膨胀时所述第一部分拉伸，其 中当第一部分拉伸时，所述抗微生物剂从所述聚合物基体扩散的比率可以增加。
20. 如权利要求17所述的持续释放抗微生物尿导管，其中所述覆层含有足够扩散进入 所述含水生物流体，并且减轻所述人类身体内紧邻所述导管的炎症的量的水溶性抗炎剂。
21. 如权利要求20所述的持续释放抗微生物尿导管，其中所述覆层含有范围从所述覆 层的约10 %到约60 %重量的量的所述抗炎化合物，并且所述抗炎化合物是具有在约6的pH 和约25°C的温度下，在水中约0. 5%重量或更低的溶解度的氢化可的松化合物。
22. -种细长的持续释放抗微生物套管，所述抗微生物套管包括内部表面，所述内表面 限定第一管腔，外部表面，以及封闭的管套腔，所述封闭的管套腔定位在所述各自的内部和 外部表面之间并且包围所述第一管腔，所述细长的抗微生物套管还包括包围所述第一管腔 和所述管套腔的弹性管套部分，所述管套腔含有润滑物质，其中所述抗微生物套管还包括 硅酮橡胶覆层，所述硅酮橡胶覆层合并对于当浸没在含水环境中时，扩散出所述硅酮橡胶 覆层有效的量的抗微生物剂，所述硅酮橡胶是含有硅油的固化的硅酮橡胶覆层，在所述硅 酮橡胶覆层中的所述抗微生物剂的量是范围从所述覆层的约10%到约60%重量的量。
23. 如权利要求22所述的细长的持续释放抗微生物套管，其中所述抗微生物剂选自由 硝基呋喃化合物、尼泊金酯类抗真菌剂及其组合组成的组。
24. 如权利要求23所述的细长的持续释放抗微生物套管，其中所述抗微生物剂包括呋 喃西林和尼泊金酯类抗真菌剂。
25. -种用于制造持续释放抗微生物套管的方法，所述套管由管制造，所述管具有限定 通过所述管的内管腔的内表面，以及未固化的硅酮橡胶外表面，所述方法包括步骤 ： (a) 提供含有抗微生物剂的混合物，所述混合物包括未固化的硅酮橡胶、硅油以及有 效量的固体微粒抗微生物剂，其中所述抗微生物剂包括具有在水中〇. 2%重量或更低的溶 解度的硝基呋喃化合物，以及具有在水中〇. 5%重量或更低的溶解度的尼泊金酯类抗真菌 剂； (b) 用所述含有抗微生物剂的混合物盖覆所述管的所述外表面的至少一部分，以形成 未固化的含有抗微生物剂的娃酮橡胶外层；以及 (c) 固化所述未固化的硅酮橡胶外表面和所述未固化的含有抗微生物剂的硅酮橡胶外 层二者的所述硅酮橡胶，以形成结合在所述硅酮橡胶外表面上的固化的含有抗微生物剂的 硅酮橡胶外层，其中所述提供含有抗微生物剂的混合物的步骤包括提供含有抗微生物剂的 混合物，所述混合物含有足够量的所述抗微生物剂，以使所述固化的含有抗微生物剂的硅 酮橡胶外层含有约10%到约60%重量的所述抗微生物剂。
26. -种用于制造尿套管的方法，所述导管由管制造，所述管具有限定通过所述管的内 管腔的内表面，以及未固化的硅酮橡胶外表面，所述方法包括步骤： (a) 提供含有抗微生物剂的混合物，所述混合物包括未固化的硅酮橡胶、硅油以及有 效量的固体微粒抗微生物剂，其中所述抗微生物剂包括具有在水中〇. 2%重量或更低的溶 解度的硝基呋喃化合物，以及具有在水中〇. 5%重量或更低的溶解度的尼泊金酯类抗真菌 剂； (b) 用所述含有抗微生物剂的混合物覆盖所述管的所述外表面的至少一部分，以形成 未固化的含有抗微生物剂的娃酮橡胶外层；以及 (c) 固化所述未固化的硅酮橡胶外表面和所述未固化的含有抗微生物剂的硅酮橡胶外 层二者的所述硅酮橡胶，以形成结合在所述硅酮橡胶外表面上的固化的含有抗微生物剂的 硅酮橡胶外层，其中所述提供含有抗微生物剂的混合物的步骤包括提供含有抗微生物剂的 混合物，所述混合物含有足够量的所述硝基呋喃化合物，以使所述固化的含有抗微生物剂 的硅酮橡胶外层含有约10%到约60%重量的所述抗微生物剂。
27. -种持续释放抗微生物导管，制造所述导管的方法包括步骤： (a) 提供管，所述管具有限定通过所述管的内管腔的内表面，以及未固化的硅酮橡胶外 表面； (b) 提供含有抗微生物剂的混合物，所述混合物包括未固化的硅酮橡胶、硅油，以及有 效量的固体微粒抗微生物剂，其中所述抗微生物剂包括具有在水中〇. 2%重量或更低的溶 解度的硝基呋喃化合物，以及具有在水中〇. 5%重量或更低的溶解度的尼泊金酯类抗真菌 剂； (c) 用所述含有抗微生物剂的混合物盖覆所述管的所述外表面的至少一部分，以形成 未固化的含有硝基呋喃的硅酮橡胶外层；以及 (d) 固化所述未固化的硅酮橡胶外表面和所述未固化的含有抗微生物剂的硅酮橡胶外 层二者的硅酮橡胶，以形成结合在所述硅酮橡胶外表面上的固化的含有抗微生物剂的硅酮 橡胶外层，其中所述提供含有抗微生物剂的混合物的步骤包括提供含有抗微生物剂的混合 物，所述混合物含有足够量的所述抗微生物剂，以使所述固化的含有抗微生物剂的硅酮橡 胶外层含有约10%到约60%重量的所述抗微生物剂。
28. -种尿导管，制造所述导管的方法包括步骤： (a) 提供管，所述管具有限定通过所述管的内管腔的内表面，以及未固化的硅酮橡胶外 表面； (b) 提供含有抗微生物剂的混合物，所述混合物包括未固化的硅酮橡胶、硅油，以及有 效量的微粒固体抗微生物剂，其中所述抗微生物剂包括具有在水中〇. 2%重量或更低的溶 解度的硝基呋喃化合物，以及具有在水中〇. 5%重量或更低的溶解度的尼泊金酯类抗真菌 剂； (c) 用所述含有抗微生物剂的混合物覆盖所述管的所述外表面的至少一部分，以形成 未固化的含有抗微生物剂的娃酮橡胶外层；以及 (d) 固化所述未固化的硅酮橡胶外表面和所述未固化的含有抗微生物剂的硅酮橡胶外 层二者的硅酮橡胶，以形成结合在所述硅酮橡胶外表面上的固化的含有抗微生物剂的硅酮 橡胶外层，其中所述提供含有抗微生物剂的混合物的步骤包括提供含有抗微生物剂的混合 物，所述混合物含有足够量的所述抗微生物剂，以使所述固化的含有抗微生物剂的硅酮橡 胶外层含有约10%到约60%重量的所述抗微生物剂。
29. 如权利要求25所述的方法，其中所述微粒抗微生物剂包括具有小于约500微米的 平均直径的颗粒。
30. 如权利要求26所述的方法，其中所述微粒抗微生物剂包括具有小于约500微米的 平均直径的颗粒。
31. 如权利要求27所述的持续释放抗微生物套管，其中所述微粒抗微生物剂包括具有 小于约500微米的平均直径的颗粒。
32. 如权利要求28所述的尿导管，其中所述微粒抗微生物剂包括具有小于约500微米 的平均直径的颗粒。
33. 如权利要求25所述的方法，其中所述抗微生物剂包括作为所述硝基呋喃化合物的 呋喃西林和尼泊金酯类抗真菌剂。
34. -种用于制造持续释放抗微生物导管的方法，所述导管由管制造，所述管具有限定 通过所述管的内管腔的内表面，以及未固化的硅酮橡胶外表面，所述方法包括步骤 ： (a) 提供含有抗微生物剂的混合物，所述混合物包括未固化的硅酮橡胶、硅油以及精细 分割的固体抗微生物剂颗粒，其中所述抗微生物剂包括具有在水中〇. 2%重量或更低的溶 解度的硝基呋喃化合物，以及具有在水中〇. 5%重量或更低的溶解度的尼泊金酯类抗真菌 齐U，或其组合； (b) 用所述含有抗微生物剂的混合物覆盖所述管的所述外表面的至少一部分，以形成 未固化的含有抗微生物剂的娃酮橡胶外层；以及 (c) 固化所述未固化的硅酮橡胶外表面和所述未固化的含有抗微生物剂的硅酮橡胶外 层二者的硅酮橡胶，以形成结合在所述硅酮橡胶外表面上的固化的含有抗微生物剂的硅酮 橡胶外层，其中所述提供含有抗微生物剂的混合物的步骤包括提供含有抗微生物剂的混合 物，所述混合物含有足够量的所述硝基呋喃化合物、尼泊金酯类抗真菌剂或所述化合物的 组合物，以使所述固化的含有抗微生物剂的硅酮橡胶外层含有约10%到约60%重量的所 述硝基呋喃化合物、尼泊金酯类抗真菌剂或其组合物。
35. 如权利要求34所述的方法，其中所述覆盖步骤包括使所述管浸蘸在含有所述抗微 生物剂的流体混合物中，以形成所述未固化的含有抗微生物剂的硅酮橡胶外层。
36. 如权利要求34所述的方法，其中所述固化步骤包括加热所述管到至少约140 T的 温度，固化所述未固化的硅酮橡胶外表面和所述未固化的含有抗微生物剂的硅酮橡胶外层 二者的硅酮橡胶，以形成控制释放抗微生物导管。
37. 如权利要求34所述的方法，其中所述管包括第二管腔以及球囊腔，所述球囊腔在 所述内表面和所述外表面之间并且包围所述内管腔，其中接近所述球囊腔的所述外表面限 定球囊部分，并且所述盖覆步骤包括用所述含有抗微生物剂的流体混合物盖覆所述球囊部 分的至少一部分。
38. 如权利要求34所述的方法，其中所述固体抗微生物剂的所述最后分割颗粒具有不 大于约200微米的平均颗粒直径。
39. 如权利要求37所述的方法，其中所述抗微生物剂选自由呋喃西林、呋喃咀啶、呋喃 它酮、呋喃唑酮、硝呋拉定、尼屈昔腙、硝呋醛肟、尼海屈腙、尼泊金酯类、两性霉素 B、杀念珠 菌素、制念珠菌素非律平、意北霉素、抗滴虫霉素及其组合组成的组。
40. 如权利要求39所述的方法，其中所述抗微生物剂具有在约6的pH和约25°C的温 度下，在水中从约0. 001 %到约0. 5 %重量的溶解度。
41. 如权利要求37所述的方法，其中所述抗微生物剂选自由呋喃西林、呋喃咀啶、呋喃 它酮、呋喃唑酮、尼泊金酯类、两性霉素 B、杀念珠菌素、制念珠菌素非律平、意北霉素、抗滴 虫霉素及其组合组成的组。
42. 如权利要求38所述的方法，其中所述抗微生物剂是呋喃西林和尼泊金酯类的组 合。
43. -种为病人装导管的方法，所述病人具有含水流体可以通过的尿道，所述方法包括 步骤： (a)提供持续释放抗微生物尿导管，所述导管包括内部表面和外部表面，所述内部表面 限定第一管腔，其中所述外部表面盖覆有固化的硅酮橡胶聚合物基体，所述固化的硅酮橡 胶聚合物基体形成合并抗微生物剂的覆层，所述抗微生物剂在含水环境中能够扩散出所述 固化的硅酮橡胶聚合物基体，所述抗微生物剂选自由硝基呋喃化合物、尼泊金酯类抗真菌 剂及其组合组成的组，并且所述抗微生物剂在所述固化的聚合物基体中的量在所述固化的 硅酮橡胶聚合物基体的总重量的约10-60%重量的范围内，并且其中在所述导管在所述尿 道内正常的治疗使用期间，只要所述含水生物流体对于所述抗微生物剂不是饱和的，所述 抗微生物剂在所述覆层中的所述量和所述抗微生物剂的溶解度协作提供所述抗微生物剂 持续释放扩散进入所述人类身体内的所述含水生物流体的潜能，从而所述覆层内的所述抗 微生物剂可以以在含水生物环境中对于阻止紧邻所述导管的某些微生物的增殖有效的量， 继续扩散进入所述尿道内的所述含水生物流体，为期不少于约三周； (b)将所述导管放置在所述尿道内以留置在所述尿道中，其中所述尿道内的所述含水 流体与所述固化的硅酮聚合物基体相互作用，并且提供足够量的所述抗微生物剂，从而所 述抗微生物剂可以扩散进入所述含水流体为期至少约三周，从而作为所述抗微生物剂存在 的结果，在这段时期内，所述含水流体较少能够支持微生物在所述含水流体内的生长。
44. 如权利要求43所述的方法，其中所述抗微生物剂选自由呋喃西林、呋喃咀陡、呋喃 它酮、呋喃唑酮、硝呋拉定、尼屈昔腙、硝呋醛肟、尼海屈腙、尼泊金酯类、两性霉素 B、杀念珠 菌素、制念珠菌素非律平、意北霉素、抗滴虫霉素及其组合组成的组。
45. 如权利要求43所述的方法，其中所述放置步骤包括使所述导管在所述尿道内保留 为期至少约20天，其中当所述含水流体通过所述尿道时，所述聚合物基体内的所述抗微生 物剂继续扩散进入所述尿道中的所述含水流体。
46. 如权利要求43所述的方法，其中所述持续释放抗微生物尿导管包括与包围所述第 一管腔的可膨胀的球囊腔联通的第二管腔，所述外部表面包括所述外部表面包围所述球囊 腔的第一部分，其中所述第一部分的第一截面盖覆有所述固化的硅酮橡胶基体，并且其中 当所述可膨胀的球囊膨胀因而所述第一部分的第一截面拉伸时，所述抗微生物剂扩散出所 述聚合物基体进入所述含水流体的比率可以增加。
47. -种由权利要求34所述的方法制造的持续释放杀细菌剂的导管。
【文档编号】A61L29/08GK104053460SQ201280065776
【公开日】2014年9月17日 申请日期:2012年12月6日 优先权日:2011年12月8日
【发明者】A·J·康韦 申请人:罗彻斯特药品有限公司