用于治疗痛风的复合益生菌及其制备方法

专利名称：用于治疗痛风的复合益生菌及其制备方法
技术领域：
本发明属于复合益生菌生物医药保健品技术领域，具体涉及一种治疗痛风的复合益生菌及其制备方法。
背景技术：
痛风(gout)是嘌呤代谢障碍引起的代谢性疾病，但发病有明显的异质性，除高尿酸血症外可表现为急性关节炎、痛风石、慢性关节炎、关节畸形、慢性间质性肾炎和尿酸性尿路结石。临床上分为原发性和继发性两大类，原发性痛风多由先天性嘌呤代谢异常引起，常与肥胖、糖类脂类代谢紊乱、高血压、动脉硬化和冠心病等聚集发生，继发性痛风则由某些系统性疾病或者药物引起。痛风由于嘌呤生物合成代谢增加，尿酸产生过多或因尿酸排泄不良而致血中尿酸升高，尿酸盐结晶沉积在关节滑膜、滑囊、软骨及其他组织中引起的反复发作性炎性疾病。本病以关节液和痛风石中可找到有双折光性的单水尿酸钠结晶为其特点。多见于体形肥胖的中老年男性和绝经期后妇女。随着经济发展和生活方式改变，其患病率逐渐上升。
多发人体各部位，关节剧烈疼痛，痛不欲生的“痛”，很快1-7天痛像“风” 一样吹过去了，所以叫“痛风”。40岁以上男性多发(95%)，女性一般在绝经后常见，因为雌激素对尿酸的形成有抑制作用；但是在更年期后会增加发作比率。高尿酸血症与痛风的发生无直接关系，只是高尿酸有更高发生痛风的可能，一些人高尿酸血症一生都不会引发痛风，而一些人在发现高尿酸血症一周或者一个月之内会发生 第一次痛风第一次痛风后，一般会有1-2年的间歇期，也有10年间歇期(5%)，期间需积极治疗，预防痛风石的形成。1、引起尿酸高的原因:核酸氧化分解的内源性嘌呤占总嘌呤的80%，食物等外源性嘌呤占总嘌呤的20%。
进食含有过多嘌呤成份的食品，而在新陈代谢过程中，身体未能将嘌呤进一步代谢成为可以从肾脏中经尿液排出之排泄物。血中尿酸浓度如果达到饱和的话，这些物质最终形成结晶体，积存于软组织中。如果有诱因引起沉积在软组织如关节膜或肌腱里的尿酸结晶释出，那便导致身体免疫系统出现过敏而造成炎症。
如果血中尿酸浓度长期高于这个饱和点，医学上称为“高尿酸血症”。2、高嘌呤成份的食品:
(1)、动物类内脏如脑、肝、肾、心、肚。和颜色深的肉类、西式浓肉汤、牛素、鸡精等。海产类；沙甸鱼、仓鱼，鲱鱼(Herring)、牙带鱼、多春鱼、带子、海参、瑶柱、蛇、青口、司餘、奸米，小鱼干、鱼皮、鱼卵等。鹅肉、野生动物等。
⑵、硬壳果如花生腰果之类、酒(过量)。
⑶、植物幼芽部分一般含中度成份，不可多食，菜花类，豆苗，笋类，豆类。3、引起痛风的诱因:
痛风可以由饮食，天气变化如温度气压突变，外伤等多方面引发。饮酒容易引发痛风，因为酒精在肝组织代谢时，大量吸收水份，使血浓度加强，使得原来已经接近饱和的尿酸，加速进入软组织形成结晶，导致身体免疫系统过度反应(敏感)而造成炎症，痛风古称“王者之疾”，因此症好发在达官贵人的身上，如元世祖忽必烈晚年就因饮酒过量而饱受痛风之苦。一些食品经过代谢后，其中部分衍生物可以引发原来积蓄在软组织的尿酸结晶重新溶解，这时可诱发并加重关节炎。4、男性易患痛风的原因:
痛风病在任何年龄，都可以发生。但最常见的是40岁以上的中年男人。根据最新统计，男女发病比例是20: I。脑力劳动者，体胖者发病率较高。痛风偏爱男性的原因是:女性体内雌激素能促进尿酸排泄，并有抑制关节炎发作的作用。男性喜饮酒、赴宴，喜食富含嘌呤、蛋白质的食物，使体内尿酸增加，排出减少。有医生统计，筵席不断者，发病者占30%，常吃火锅者发病也多。这是因为火锅原料主要是动物内脏、虾、贝类、海鲜，再饮啤酒，自然是火上浇油了。调查证明:涮一次火锅比一顿正餐摄入嘌呤高10倍，甚至数十倍。一瓶啤酒可使尿酸升高一倍。高血压病人患痛风可能性会增加10倍。痛风与糖尿病一样是终生疾病。关键是自己控制饮食，多食含“嘌呤”低的碱性食物，如瓜果、蔬菜，少食肉、鱼等酸性食物，做到饮食清淡，低脂低糖，多饮水，以利体内尿酸排泄。告诫痛风患者:男人不要酗酒，荤腥不要过量。一旦诊断为痛风病，肉、鱼、海鲜都在限食之列。辛辣、刺激的食物也不宜多吃，还要下决心戒酒！
当血尿酸超过7mg/dl或0.41mmol/L血浆就呈饱和状态(在pH7.4，温度37°C及血清钠正常情况下)，在30°C时，尿酸盐的溶解度为4mg/dl，因此针形单钠尿酸盐(MSU)就会在无血供(如软骨)或血供相对少的组织(如肌腱 ，韧带)沉积，这些部位包括远端的周围关节及像耳朵等温度较低的组织。严重及患病时间长的病人，单钠尿酸盐结晶可在中央大关节及实质器官如肾脏中沉积。痛风石是MSU结晶聚集物，最初大到可以在关节的X线片中出现时，为“穿凿样”病变，较后期表现为皮下结节，可肉眼观察到或手感觉到。由于尿液PH呈酸性，尿酸易形成晶体，并聚集成结石，可导致阻塞性泌尿系疾病。持续高尿酸血症常见的原因是由于肾脏尿酸盐清除率下降，尤其在接受长期利尿剂治疗的病人及肾小球滤过率下降的原发性肾脏病患者。高尿酸血症的程度越高病程越长，发生晶体沉积和急性痛风发作的机会就越大。然而，仍有很多高尿酸血症的人并未发生痛风。嘌呤合成增加可为原发病的异常状态，也可由于血液疾病如淋巴瘤，白血病或溶血性贫血等引起的核酸蛋白周转加速，或如银屑病等引起白细胞增殖，死亡速率增快所致。引起大多数痛风病人尿酸合成增加的原因不清，少数病人是由于次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶缺乏或由于磷酸核糖焦磷酸合成酶活性升高引起。前一酶异常可在幼年阶段引起肾结石，肾病及严重的痛风，如完全缺乏此酶，可引起神经系统异常，手足徐动症，痉挛状态，智力发育迟缓及强迫性自残(Lesch-Nyhan综合征)，饮食中的嘌呤也影响血清尿酸水平。不加节制的暴食嘌呤富含食物，尤其同时饮酒可显著使尿酸水平增高。乙醇既可促进核苷在肝脏分解代谢，又可抑制肾小管尿酸盐的分泌，但是严格低嘌呤饮食仅能降低血尿酸约 lmg/dl (0.0BmmoI /I,)。
血清尿酸盐反映了细胞外可混合尿酸盐池的容积，正常情况下每24小时周转I次；1/3尿酸盐从粪便中排泄，2/3从尿中排出。在3天低嘌呤饮食后正常24小时尿酸排出量为30(T600mg，正常饮食情况下60(T900mg.因此，摄入食物来源的尿酸每天约450mg.高尿酸血症和痛风是器官移植后接受环孢霉素治疗患者常见的并发症。绝经前的妇女尿酸水平要比男性低lmg/dl (0.6mmol/L)，但绝经后接近男性水平。血液中尿酸长期增高是痛风发生的关键原因。人体尿酸主要来源于两个方面:
1、人体细胞内蛋白质分解代谢产生的核酸和其它嘌呤类化合物，经一些酶的作用而生成内源性尿酸。2、食物中所含的嘌呤类化合物、核酸及核蛋白成分，经过消化与吸收后，经一些酶的作用生成外源性尿酸。尿酸的生成是一个很复杂的过程，需要一些酶的参与。这些酶大致可分为两类:促进尿酸合成的酶，主要为5-磷酸核酸-1-焦磷酸合成酶、腺嘌呤磷酸核苷酸转移酶、磷酸核糖焦磷酸酰胺转移酶和黄嘌呤氧化酶；抑制尿酸合成的酶，主要是次黄嘌呤-鸟嘌呤核苷转移酶。痛风就是由于各种因素导致这些酶的活性异常，例如促进尿酸合成酶的活性增强，抑制尿酸合成酶的活性减弱等，从而导致尿酸生成过多。或者由于各种因素导致肾脏排泌尿酸发生障碍,使尿酸在血液中聚积,产生高尿酸血症。高尿酸血症如长 期存在，尿酸将以尿酸盐的形式沉积在关节、皮下组织及肾脏等部位，引起关节炎、皮下痛风结石、肾脏结石或痛风性肾病等一系列临床表现。本病为外周关节的复发性急性或慢性关节炎，是因过饱和高尿酸血症体液中的单钠尿酸盐结晶在关节，肌腱内及其周围沉积所致。痛风患者男女发病比例为20比1，女性痛风发病率低的主要原因是:女性体内雌激素能促进尿酸排泄，并有抑制关节炎发作的作用。如果是遗传之痛风病患者，因为代谢不全的关系，多数并有原发性高血压症。由于尿酸在人体血液中浓度过高，在软组织如关节膜或肌腱里形成针状结晶，导致身体免疫系统过度反应(敏感)而造成痛苦的炎症。一般发作部位为大拇指关节，踝关节，膝关节等。长期痛风患者有发作于手指关节，甚至耳廓含软组织部分的病例。急性痛风发作部位出现红、肿、热、剧烈疼痛，一般多在子夜发作，可使人从睡眠中惊醒。痛风初期，发作多见于下肢。痛风可以出现肾脏损害。据统计，痛风病人20 % —25 %有尿酸性肾病，而经尸检证实，有肾脏病变者几乎为100 %。它包括痛风性肾病、急性梗阻性肾病和尿路结石。1、痛风性肾病:持续性高尿酸血症，20 %在临床上有肾病变表现，经过数年或更长时间可先后出现肾小管和肾小球受损，少部分发展至尿毒症。尿酸盐肾病的发生率仅次于痛风性关节损害，并且与病程和治疗有密切关系。研究表明，尿酸盐肾病与痛风性关节炎的严重程度无关，即轻度的关节炎病人也可有肾病变，而严重的关节炎病人不一定有肾脏异常。早期有轻度单侧或双侧腰痛，嗣后出现轻度浮肿和中度血压升高。尿呈酸性，有间歇或持续蛋白尿，一般不超过++。几乎均有肾小管浓缩功能下降，出现夜尿、多尿、尿相对密度偏低。约5—10年后肾病加重，进而发展为尿毒症，约17 % —25 %死于肾功能衰竭。2、尿路结石:痛风病人的尿呈酸性，因而尿中尿酸浓度增加，较小的结石随尿排出，但常无感觉，尿沉淀物中可见细小褐色砂粒；较大的结石可梗阻输尿管而引起血尿及肾绞痛，因尿流不畅继发感染成为肾盂肾炎。巨大结石可造成肾盂肾盏变形、肾盂积水。单纯尿酸结石X线上不显影，当尿酸钠并有钙盐时X线上可见结石阴影。3、急性梗阻性肾病:见于血尿酸和尿中尿酸明显升高，那是由于大量尿酸结晶广泛性梗阻肾小管所致。痛风常并有高血压、高脂血症、动脉硬化、冠心病及2型糖尿病。在年长者痛风死亡原因中，心血管因素远超过肾功能不全。但痛风与心血管疾病之间并无直接因果联系，只是两者均与肥胖、饮食因素有关。4、痛风石:又称痛风结节，是人体内因血尿酸过度升高，超过其饱和度而在身体某部位析出的白色晶体。如同一杯盐水中的盐量超过一定限度后，杯底就会出现白色的沉积物一样。析出的晶体在什么部位沉积，就可以发生什么部位的结石，痛风病人除中枢神经系统外，几乎所有组织中均可形成痛风石。痛风石最常见于耳轮，亦多见于晦趾的第一跖趾关节、指、腕、肘及膝关节等处，少数病人可出现在鼻软骨、舌、声带、眼睑、主动脉、心瓣膜和心肌。在关节附近的骨骼中侵入骨质 ，形成骨骼畸形，或使骨质遭受损毁。这种痛风结节也可在关节附近的滑囊膜、腱鞘与软骨内发现。痛风石大小不一，小的如芝麻，大的如鸡蛋。有些痛风石用肉眼不能看到，但在偏振光显微镜下可以见到呈白色的针状晶体，这些微小的晶体可以诱发痛风性关节炎的发作，还可造成关节软骨和骨质破坏，周围组织纤维化，导致慢性关节肿痛、僵直和畸形，甚至骨折。有些痛风石沉积在体表，如耳轮和关节周围，我们的肉眼就可以看到。还有些痛风石沉积在肾脏，引起肾结石，诱发肾绞痛。5、急性关节炎:精神紧张、过度疲劳，进食高嘌呤饮食、关节损伤、手术、感染等为常见诱因。起病急骤，多数患者在半夜突感关节剧痛而惊醒，伴以发热等全身症状。早期表现为单关节炎，以第一跖趾及腮趾关节为多见，其次为踝、手、腕、膝、肘及足部其它关节。若病情反复发作，则可发展为多关节炎，受累关节红、肿、热、痛及活动受限，大关节受累时常有渗液。伴有发热，体温可达38 39°C，有时出现寒战、倦怠、厌食、头痛等症状。一般历时I 2周症状缓解。关节炎消退，活动完全恢复，局部皮肤由红肿转为棕红色而逐渐完全消去。有时可出现脱屑和瘙痒，为本病特有的症状。间歇期可数月或数年，有的患者终身仅发生I次，但多数患者在I年内复发，每年发作I次或发作数次。
6、肾脏病变:主要表现在两方面:
(I)、痛风性肾病起病隐匿，早期仅有间歇性蛋白尿，随着病情的发展而呈持续性，伴有肾浓缩功能受损时夜尿增多，晚期可发生肾功能不全，表现水肿、高血压、血尿素氮和肌酐升高，少数表现为急性肾功能衰竭，出现少尿或无尿，最初24小时尿酸排出增加。⑵、尿酸性肾石病大约有10% 25%的痛风患者肾有尿酸结石，呈泥沙样，常无症状，结石较大者可发生肾绞痛、血尿。当肾结石引起梗阻时导致肾积水、肾盂肾炎、肾积脓或肾周围炎，感染科加速结石的增长和肾实质损害。7、临床各期症状
(1)、急性发作期的痛风病症状:发作时间通常是下半夜。该阶段的痛风症状表现为脚踝关节或脚指，手臂、手指关节处疼痛、肿胀、发红，伴有剧烈疼痛。使用显微镜观察，会发现患处组织内有松针状尿酸盐沉淀。就是尿酸盐沉淀引起的剧烈疼痛。请注意，发病期的血尿酸由于已经生成沉淀，所以尿酸值比平时最高值低。⑵、间歇期的痛风病症状:该阶段的痛风症状主要表现是血尿酸浓度偏高。所谓的间歇期是指痛风两次发病的间隔期，一般为几个月至一年。如果没有采用降尿酸的方法，发作会频繁，痛感加重，病程延长。
⑶、慢性期的痛风病症状:该阶段的痛风症状主要表现是存在痛风石，慢性关节炎、尿酸结石和痛风性肾炎及并发症。此时痛风频繁发作，身体部位开始出现痛风石，随着时间的延长痛风石逐步变大。目前，治疗痛风常服用别嘌醇和秋水仙碱。别嘌醇主要在痛风发作间期和慢性期使用，适用于尿酸生成过多、对排尿酸药过敏或无效，以及不宜使用排尿酸药物(如有肾功能不全)的原发性和继发性痛风病人，以控制高尿酸血症。本药也可与排尿酸药合用，以加强疗效，特别适用于痛风石严重而肾功能尚好的病人。但是别嘌醇的副作用，尤其是对肝肾的伤害要超过对痛风的治疗作用。大多数病人服用后，出现头晕、头痛、嗜睡、关节痛、胃肠道反应、肝功能异常、白细胞减少、间质性肾炎、脉管炎、末梢神经炎、皮疹、荨麻疹、瘙痒、脱发、皮肤及齿龈出血、口腔溃疡、低热等，偶可引起寒颤、高热、腺体肿大、眼及皮肤黄染、中毒性肝炎、肝细胞坏死、肾功能衰竭、黑色尿、大泡性或剥脱性皮炎等严重反应。主要是不能根治痛风。秋水仙碱是通过减低白细胞活动和吞噬作用及减少乳酸形成从而减少尿酸结晶的沉积，减轻炎性反应，而起止痛作用。主要用于急性痛风，对一般疼痛、炎症和慢性痛风无效。但是秋水仙碱有剧毒，常见恶心、呕吐、腹泻、腹痛、胃肠反应是严重中毒的前驱症状，症状出现时即行停药，肾脏损害可见血尿、少尿、对骨髓有直接抑制作用、引起粒细胞缺乏、再生障碍性贫血。(I)、消化道反应:是最常见的副作用。许多痛风病人在服用秋水仙碱后出现恶心、食欲减退、呕吐、腹部不舒适感以及腹泻。有的病人因恶心呕吐或者腹泻较为严重而无法坚持用药。

(2)、骨髓毒性反应:主要是对骨髓的造血功能有抑制作用，导致白细胞减少、再生障碍性贫血等。(3)、肝脏损害:可引起肝功能异常，严重者可发生黄疸。(4)、肾脏损害:可出现蛋白尿现象，一般不会引起肾功能衰竭。(5)、其它副作用:包括脱发、皮肤过敏、精神抑郁等。总之，之前还没有可以根治痛风的有效药物。现有药物只能缓解痛风症状，但副作用更大。

发明内容
为此，本发明的目的是提供一种治疗痛风的复合益生菌及其制备方法，本发明对治疗痛风，具有高活性、高稳定性、作用效果快、无副作用、成本低的优点。为达到上述目的，本发明所述治疗痛风的复合益生菌是由以下原料(按重量份)制成:混合菌液10 18份、低聚果糖I 10份、葡萄糖10 25份、食盐I 7份、软化水300 340份；其中所述混合菌液是由嗜酸乳杆菌、双歧乳杆菌混合制成的，它们之间的配比为I 5:2 5，并且所述嗜酸乳杆菌、双歧乳杆菌的活菌含量均为20 24亿/毫升。本发明采取的制备方法为:
在发酵罐中依次加入所述配比的混合菌液、低聚果糖、葡萄糖、食盐、软化水；在20 28度温度下发酵200 240小时，然后降温至18 22度，再发酵10 18小时，放出菌液，即可包装成品。在本发明中，嘌呤，是存在人体内的一种物质，主要以嘌呤核苷酸的形式存在，在作为能量供应、代谢调节及组成辅酶等方面起着十分重要的作用。嘌呤是有机化合物，分子式C5H4N4，无色结晶，在人体内嘌呤氧化而变成尿酸，人体尿酸过高就会引起痛风。嘌呤核苷酸分解代谢反应基本过程是核苷酸在核苷酸酶的作用下水解成核苷，进而在酶作用下成自由的碱基及1-磷酸核糖。嘌呤碱最终分解成尿酸，随尿排出体外。黄嘌呤氧化酶是分解代谢中重要的酶。嘌呤核苷酸分解代谢主要在肝、小肠及肾中进行。嘌呤代谢异常:尿酸过多引起痛风症，患者血中尿酸含量升高，尿酸盐晶体可沉积于关节、软组织、软骨及肾等处，导致关节炎、尿路结石及肾疾病。嘌呤的分子式如下:
权利要求
1.一种用于治疗痛风的复合益生菌，其特征是所述用于治疗痛风的复合益生菌是由以下原料按重量份制成:混合菌液10 18份、低聚果糖I 10份、葡萄糖10 25份、食盐I 7份、软化水300 340份；其中所述混合菌液是由嗜酸乳杆菌、双歧乳杆菌混合制成的，它们之间的配比为I 5:2 5。
2.根据权利要求1所述用于治疗痛风的复合益生菌，其特征在于所述嗜酸乳杆菌、双歧乳杆菌含量均为20 24亿/晕升。
3.—种如权利要求1所述用于治疗痛风的复合益生菌的制备方法，该制备方法为: 在发酵罐中依次加入所述配比的混合菌液、低聚果糖、葡萄糖、食盐、软化水；在20 28度温度下发酵200 240小时，然后降温至18 22度，再发酵10 18小时，放出菌液，即可包装成 品。
全文摘要
本发明公开了一种用于治疗痛风的复合益生菌及其制备方法。该用于治疗痛风的复合益生菌是由以下原料制成混合菌液、低聚果糖、葡萄糖、食盐、软化水；其制备方法为在发酵罐中依次加入所述配比的混合菌液、低聚果糖、葡萄糖、食盐、软化水；在20～28度温度下发酵200～240小时，然后降温至18～22度，再发酵10～18小时，放出菌液，即可包装成品。由于本发明采取了上述技术方案，与现有技术相比，本发明对治疗痛风，具有高活性、高稳定性、作用效果快的、无副作用、成本低的优点。
文档编号A61P19/06GK103142655SQ20131006182
公开日2013年6月12日 申请日期2013年2月28日 优先权日2013年2月28日
发明者薛松晓 申请人:薛松晓