专利名称：一种具有肿瘤靶向性及可见光降解性的两亲性聚合物、药物载体及其制备方法
技术领域：
本发明涉及聚合物技术领域，尤其涉及一种具有肿瘤靶向性及可见光降解性的两亲性聚合物、药物载体及其制备方法。
背景技术：
中空介孔纳米硅球(HMS)是以聚苯乙烯球为模板制成的具有空心内核以及介孔二氧化硅外壳的三维立体结构。由于二氧化硅本身生物相容性和化学稳定性较好，并且硅球的空心内核可以在很大程度上提高药物的负载量，外围丰富的介孔孔道可以作为药物释放的通道，因此，近年来中空介孔纳米硅球也被用来负载一些疏水性抗肿瘤药物。但是，不加修饰的中空介孔纳米硅球无法实现药物对肿瘤细胞或病灶部位的靶向输送以及进入细胞之后的控制释放，因此，现有技术通过物理或者化学的方法对中空介孔纳米硅球进行表面修饰，赋予该纳米载体以肿瘤靶向性、可控释放性能以及细胞成像功能等，利于其在药物负载领域的应用。为了能够实现药物在载体上的可控释放，现有技术研究了多种环境响应型两亲性聚合物，将其对中空硅球进行修饰，得到具有可控释放性能的药物载体。环境响应型两亲性聚合物能够在外部环境刺激下，如PH值、温度或光照等条件下，发生断裂或者亲水-疏水平衡转化的一类聚合物，其中，利用含有光响应基团的两亲性聚合物自组装成胶束并用于抗肿瘤药物的靶向输送，可以通过外部光照精确控制药物释放的时间和部位。目前，大部分的光响应基团都需要在紫外光的刺激下才能发生断裂或者亲水-疏水平衡转化，例如，偶氮苯体系。但是由于紫外光的能量较高，会对生物体内的一些正常细胞或组织造成损害，而且紫外光在生物体内的穿透性也不是很理想，因此此类聚合物在临床上的应用受到限制。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有肿瘤靶向性及可见光降解性的两亲性聚合物、药物载体及其制备方法，本发明将得到的具有肿瘤靶向性及可见光降解性的两亲性聚合物与经长烷基链和罗丹 明B修饰的中空硅球通过π-π物理作用与光敏剂复合，得到药物载体。本发明提供的药物载体具有较好的可见光响应性，有利于药物载体在抗肿瘤药物控制释放方面的应用。而且，本发明提供的药物载体具有较高的载药量，对于叶酸受体高表达的肿瘤细胞具有较强的靶向富集作用。本发明提供了一种具有肿瘤靶向性及可见光降解性的两亲性聚合物，具有式(I)所示结构:
权利要求
1.一种具有肿瘤靶向性及可见光降解性的两亲性聚合物，具有式(I)所示结构:
2.根据权利要求1所述的具有肿瘤靶向性及可见光降解性的两亲性聚合物，其特征在于，所述R为碳原子数大于且8小于20的长链烷基。
3.根据权利要求1所述的具有肿瘤靶向性及可见光降解性的两亲性聚合物，其特征在于，所述R为碳原子数大于等于10且小于20的长链烷基。
4.一种具有肿瘤靶向性及可见光降解性的两亲性聚合物的制备方法，包括以下步骤: 将蒽醌、3-碘-1-丙醇和连二亚硫酸钠在溶剂中进行反应，得到第一化合物； 将所述第一化合物与长链烷基酰氯在有机溶剂中反应，然后将得到的反应产物继续与甲基丙烯酰氯进行反应，得到疏水化合物，所述长链烷基酰氯中的长链烷基的碳原子数大于8 ； 将所述疏水化合物、4-氰基戊酸二硫代苯甲酸、N- (3-氨基丙基)甲基丙烯酸盐和甲基丙烯酸羟乙酯在有机溶剂中进行可逆加成-断裂链转移聚合反应，得到两亲性聚合物； 将所述两亲性聚合物与硫氰酸酯修饰的叶酸进行反应，得到具有式(I)所示结构的具有肿瘤靶向性及可见光降解性的两亲性聚合物；
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述蒽醌、3-碘-1-丙醇以和连二亚硫酸钠的质量比为1: (I 5): (I 5)。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述第一化合物、长链烷基酰氯与甲基丙烯酰氯的质量比为(I 5):1: (0.5 4)。
7.根据权利要求4所述的制 备方法，其特征在于，所述4-氰基戊酸二硫代苯甲酸、甲基丙烯酸羟乙酯、N-(3-氨基丙基)甲基丙烯酸盐和疏水化合物的质量比为1: (0.1 3):(35 70): (200 250)。
8.一种复合纳米药物载体，包括经长烷基链和罗丹明B修饰的中空硅球、可见光光敏剂和权利要求1 3任意一项所述的具有肿瘤靶向性及可见光降解性的两亲性聚合物或权利要求4 7任意一项所述方法制备得到的具有肿瘤靶向性及可见光降解性的两亲性聚合物。
9.根据权利要求8所述的药物载体，其特征在于，所述可见光光敏剂为曙红或卟啉。
10.根据权利要求8所述的药物载体，其特征在于，所述经长链烷基和罗丹明B修饰的中空硅球、可见光光敏剂和具有肿瘤靶向性及可见光降解性的两亲性聚合物的质量比为(0.3 5):1: (1.5 25)。
11.根据权利要求8所述的药物载体，其特征在于，所述经长烷基链罗丹明B修饰的中空硅球按照以下方法制备: 将模板、致孔剂和正硅酸四乙酯进行溶胶-凝胶反应，得到包覆有二氧化硅的小球； 将所述小球进行煅烧，得到中空硅球； 将所述中空硅球与硅烷偶联剂在有机溶剂中进行反应，得到氨基和长链烷基修饰的中空硅球； 将所述氨基和长链烷基修饰的中空硅球与罗丹明B异硫氰酸盐进行反应，得到长烷基链和罗丹明B修饰的中空硅球。
12.一种复合纳米药物载体的制备方法，包括以下步骤: 将权利要求1 3任意一项所述的具有肿瘤靶向性及可见光降解性的两亲性聚合物或权利要求4 7任意一项所述方法制备得到的具有肿瘤靶向性及可见光降解性的两亲性聚合物与可见光光敏剂进行π-π相互作用，得到聚合物-光敏剂复合体系； 将所述聚合物-光敏剂复合体系与长链烷基和罗丹明B修饰的中空硅球进行自组装，得到复合纳米药物载体。
13.一种载药方法，包括以下步骤: 将经长烷基链和罗丹明B修饰的中空硅球与药物溶液混合，得到负载有药物的中空硅球； 将权利要求1 3任意一项所述的具有肿瘤靶向性及可见光降解性的两亲性聚合物或权利要求4 7任意一项所述方法制备得到的具有肿瘤靶向性及可见光降解性的两亲性聚合物与可见光光敏剂反应，得到聚合物-光敏剂复合体系； 将所述负载有药物的中空硅球与所述聚合物-光敏剂复合体系混合，完成载药。
全文摘要
本发明提供了一种具有肿瘤靶向性及可见光降解性的两亲性聚合物，具有式(I)所示结构，其中，R为碳原子数大于8的长链烷基；FA为叶酸；x、y和z为自然数，1<x<5，3<y<15，1<z<3。本发明将所述聚合物与中空硅球和可见光响应光敏剂进行自组装，得到纳米药物载体，其中光敏剂通过π-π共轭作用吸附在聚合物的蒽醌基团上，在可见光的照射下，光敏剂释放出单线态氧，使聚合物的疏水基团发生断裂，聚合物从硅球表面脱离，释放出药物。本发明提供的聚合物及药物载体能够利用能量较低的可见光源实现药物的控制性释放，可见光在生物体内的穿透性较高，本发明提供的药物载体用于抗肿瘤药物的输送和控制释放更具有临床意义。
文档编号A61K47/32GK103193944SQ201310121989
公开日2013年7月10日 申请日期2013年4月9日 优先权日2013年4月9日
发明者路建美, 李娜君, 陈冬赟, 杨舜 申请人:苏州大学