专利名称：治疗血磷酸盐过多症及缺铁性贫血症的铁基蒙脱石药物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗血磷酸盐过多症及缺铁性贫血症的铁基蒙脱石药物及其制备方法，属于医药技术领域。
背景技术：
高磷血症是慢性肾脏病(CKD)的常见并发症，是引起继发性甲状旁腺功能亢进、钙磷沉积变化、维生素D代谢障碍、肾性骨病的重要因素。与冠状动脉、心瓣膜钙化等严重心血管并发症密切相关。近年研究发现，新型的磷结合剂镧制剂，能有效降低血清磷水平，并不引起继发骨损害和高钙血症，是一种相对较安全的磷结合剂，尤其适用于长期血液透析患者高磷血症的治疗。一般来说，作为高磷血症治疗剂，可以使用氢氧化铝凝胶或碳酸钙、醋酸钙及碳酸镧水合物以及司维拉姆。在呈现高磷血症的慢性肾机能不全的病态下，有时发生缺铁性贫血或代谢性酸中毒等，在这样的状态下若给氢氧化铝凝胶则会使贫血进一步恶化。此外，中国专利文献CN100398112C (申请号200610043267.4)公开了一种治疗血磷酸盐过多症的药物及其制备方法，包括药物有效成份为聚苯乙烯磺酸镧以及药用辅料制成的药剂；然而聚苯乙烯磺酸镧通过人体消化道进行离子交换也吸收铁，从而抑制了通过肠道铁的吸收，使透析病人血、组织中的铁浓度和白细胞比容值降低，因而使透析病人缺铁性贫血加剧。同样，W094/27621公开了借助于含氨基的聚合物来结合铁离子的方法；但是，有氨基的聚苯乙烯类和丙烯酸类树脂若原样给药，会出现缺铁性贫血的现象。中国专利文献CN1102393C(申请号96193918.4)公开了含有选择的碳酸镧水合物的药物组合物，以及中国专利文献CN102573807A (申请号201080041895.3)公开了柠檬酸铁剂型治疗高磷酸盐血症的方法；但上述两种方法都会 产生对肾衰患者胃肠道的刺激副作用。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供一种铁基蒙脱石(Fe-蒙脱石)治疗慢性肾衰病人血磷酸盐过多症及缺铁性贫血症的药物，本发明还提供该药物的制备方法。发明概述本发明采用以铁基蒙脱石(Fe-蒙脱石)为药物的有效成份，加以合适的药用辅料或不加药用辅料制成药剂，经过胃肠道给药，本发明的有效成份与患者的消化道内的磷酸盐结合成不溶性的物质，经消化道排出体外，从而降低慢性肾衰患者体内的磷酸盐，达到治疗闻憐血过多症的目的。蒙脱石是由颗粒极细的含水铝硅酸盐构成的层状矿物，上下为硅氧四面体所组成的三层片状结构的黏土矿物，在晶体构造层间含一些交换阳离子，有较高的离子交换容量，本发明基于利用蒙脱石的阳离子交换性能。层间可交换阳离子，主要为Na+、Ca2+，其次有K+、Li+等。对蒙脱石层间可交换阳离子进行改性处理，将蒙脱石改性成铁基蒙脱石；铁基蒙脱石(Fe-蒙脱石)在体内解离出游离的铁离子和蒙脱石，其中的铁离子与体内磷酸盐相结合形成不溶性的物质排出体外，而解离出的蒙脱石不被人体所吸收，起到了治疗高磷血过多症的目的。同时，铁基蒙脱石(Fe-蒙脱石)解离余下的未与磷酸盐相结合的铁离子，被人体吸收，补充了体内的铁离子，起到了治疗慢性肾衰病人缺铁性贫血的目的。本发明的药物还可用于作为慢性肾衰病人高磷血症治疗和缺铁性贫血症的预防剂。发明详述本发明的技术方案如下:一种治疗血磷酸盐过多症及缺铁性贫血症的铁基蒙脱石药物，包括药物有效成份，和/或药用辅料，所述药物有效成份是铁基蒙脱石(Fe-蒙脱石)，铁基蒙脱石(Fe-蒙脱石)在药物中的重量百分比为20 100%;所述的铁基蒙脱石(Fe-蒙脱石)中含铁离子的重量百分比为3.0 12.0%;所述的铁基蒙脱石(Fe-蒙脱石)是用水溶性铁盐溶液浸泡或洗脱药用蒙脱石得到，其中所述水溶性铁盐溶液是葡萄糖酸亚铁、琥珀酸亚铁、乳酸亚铁、富马酸亚铁或硫酸亚铁水溶液，所述药用蒙脱石选自钙基蒙脱石(Ca-蒙脱石)、钠基蒙脱石(Na-蒙脱石)或镁基蒙脱石(Mg-蒙脱石)。药用蒙脱石为本领域常规原料，市购产品。根据本发明，优选的，所述的铁基蒙脱石(Fe-蒙脱石)在药物中的重量百分比为50 100%ο根据本发明，优选的，所述的铁基蒙脱石(Fe-蒙脱石)中含铁离子的重量百分比为 5.0 9.0%。根据本发明，优选的，所述的水溶性铁盐溶液的浓度为5 15wt%。一种治疗血磷酸盐过多症及缺铁性贫血症的铁基蒙脱石药物的制备方法，步骤如下:·(I)取药用蒙脱石加入无离子水中，用盐酸酸化处理，调pH值为2.0 3.5、在搅拌下进行超声处理10 30分钟；静置、分层后分出上层水分，然后再补加与分出水分相同体积的无离子水进行水洗，再分出上层水分，反复进行若干次水洗至洗液PH为6.5 7.5，然后采用板框压滤，收集固体物料，干燥至含水量< 10wt%;然后用粉碎机粉碎，粉碎至粒径< 45 μ m，过325目筛；进行氯化物检查，与标准氯化钠溶液5.0ml制成的对照液比较，不得更浓(0.025%)；(2)用水溶性铁盐溶液浸泡或洗脱步骤(I)处理后的药用蒙脱石，用无离子水洗至PH值为6.5 7.5，再将未交换的多余的铁离子洗净，过滤，将固体真空干燥至含水量(10wt%,然后用粉碎机粉碎，粉碎至粒径<45 μ m，过325目筛，得铁基蒙脱石(Fe-蒙脱石);对铁基蒙脱石中的铁含量进行检测，所得铁基蒙脱石(Fe-蒙脱石)中的铁离子的重量百分含量为3.0 12.0%；(3)将步骤(2)制备的铁基蒙脱石(Fe-蒙脱石)作为药用有效成份制成散剂、胶囊齐U、片剂、干混悬剂、混悬液或颗粒剂。根据本发明，优选的，所述的步骤(I)中超声处理的超声频率为30 40KHz。根据本发明，优选的，所述的步骤(2)中用水溶性铁盐溶液在O 40°C温度下浸泡或洗脱，放置浸泡5 72小时或洗脱5 72小时。进一步优选的，用水溶性铁盐溶液在20 30°C浸泡或洗脱，放置浸泡24 48小时或洗脱24 48小时。放置浸泡或洗脱的时间与水溶性铁盐的浓度有关，可根据可溶性盐的浓度调整浸泡放置或洗脱时间。
根据本发明，优选的，所述的步骤(3)中将铁基蒙脱石(Fe-蒙脱石)粉碎至粒径^ 45 μ m,过325目筛；作为药用有效成份，直接制成散剂，不加药用辅料；或者，将铁基蒙脱石(Fe-蒙脱石)粉碎至粒径≤45 μ m，过325目筛；作为药用有效成份，添加药用辅料制成散剂、胶囊、片剂、干混悬剂、混悬液或颗粒剂。所述的药用辅料是医药领域中所使用的任意一种，药用辅料添加量按常规技术。根据本发明，优选的，所述的步骤(3)铁基蒙脱石中铁离子重量百分含量为5.0%、
6.0%、6.5%、7.0%、7.5%、8.0% 或 9.0%。本发明所用水为无离子水。本发明所述的铁基蒙脱石(Fe-蒙脱石)中的铁离子的重量百分比一般为3.0 9.0%，也可以低于3.0%;由于低于3.0%需要增加口服的药物用量，本发明进一步优化了铁基蒙脱石(Fe-蒙脱石)中的铁尚子重量百分含量为5.0 9.0%。本发明的试验证明:铁基蒙脱石(Fe-蒙脱石)可以通过胃肠道给药治疗血磷酸盐过多症及缺铁性贫血症以及透析病人由此引起的缺铁性贫血。本发明治疗血磷酸盐过多症及缺铁性贫血症的铁基蒙脱石药物的成人日口服用量以铁基蒙脱石(Fe-蒙脱石)的重量计算为4.0 9.0g为易，特殊体质的患者可以视情况遵医嘱。本发明的有益效果是:1、本发明治疗血磷酸盐过多症及缺铁性贫血症的铁基蒙脱石药物在人体的胃、小肠、大肠及整个消化道内都有良好的去磷酸盐的作用，铁基蒙脱石(Fe-蒙脱石)在体内解离出游离的铁离子和蒙脱石，其中的铁离子与体内磷酸盐相结合形成不溶性的物质而排出体外，余下的铁离子被消化道吸收，起到治疗缺铁性贫血的作用。2、本发明所述铁基蒙脱石(Fe-蒙脱石)和适宜的辅料以及本发明所述的治疗血磷酸盐过多症及缺铁性贫血症的铁基蒙脱石药物的制备成本比较低，可以减少患者的经济负担，取得良好的社会效益。3、本发明所述的治疗血磷酸盐过多症及缺铁性贫血症的铁基蒙脱石药物口服后，经胃肠道给药，可以治疗高磷血过多症及缺铁性贫血症的症状。
图1为蒙脱石标准品X-射线衍射图谱，横坐标为2 Θ (° )，纵坐标为强度(任意单位)。图2为实施例1步骤(I)中处理后的蒙脱石的X-射线衍射谱图，横坐标为2 Θ(。)，纵坐标为强度(任意单位)。图3为实施例1步骤(2)制备得到的铁基蒙脱石的X-射线衍射谱图，横坐标为2Θ(。)，纵坐标为强度(任意单位)。
具体实施例方式下面通过具体实施例并结合附图对本发明做进一步说明，但不限于此。其中，所用水溶性铁盐溶液浓度均为质量百分比。实施例1 8所用蒙脱石为钙基蒙脱石(Ca-蒙脱石)。
实施例中原辅料说明:
权利要求
1.一种治疗血磷酸盐过多症及缺铁性贫血症的铁基蒙脱石药物，包括药物有效成份，和/或药用辅料，其特征在于，所述药物有效成份是铁基蒙脱石(Fe-蒙脱石)，铁基蒙脱石(Fe-蒙脱石)在药物中的重量百分比为20 100% ;所述的铁基蒙脱石(Fe-蒙脱石)中含铁离子的重量百分比为3. O 12. 0% ;所述的铁基蒙脱石(Fe-蒙脱石)是用水溶性铁盐溶液浸泡或洗脱药用蒙脱石得到，其中所述水溶性铁盐溶液是葡萄糖酸亚铁、琥珀酸亚铁、乳酸亚铁、富马酸亚铁或硫酸亚铁水溶液，所述药用蒙脱石选自钙基蒙脱石(Ca-蒙脱石)、钠基蒙脱石(Na-蒙脱石)或镁基蒙脱石(Mg-蒙脱石)。
2.根据权利要求I所述的治疗血磷酸盐过多症及缺铁性贫血症的铁基蒙脱石药物，其特征在于，所述的铁基蒙脱石(Fe-蒙脱石)在药物中的重量百分比为50 100%。
3.根据权利要求I所述的治疗血磷酸盐过多症及缺铁性贫血症的铁基蒙脱石药物，其特征在于，所述的铁基蒙脱石(Fe-蒙脱石)中含铁离子的重量百分比为5. O 9. 0%。
4.根据权利要求I所述的治疗血磷酸盐过多症及缺铁性贫血症的铁基蒙脱石药物，其特征在于，所述的水溶性铁盐溶液的浓度为3 18wt%。
5.一种权利要求I 4所述的治疗血磷酸盐过多症及缺铁性贫血症的铁基蒙脱石药物的制备方法，步骤如下 (1)取药用蒙脱石加入无离子水中，用盐酸酸化处理，调PH值为2.O 3. 5、在搅拌下进行超声处理10 30分钟；静置、分层后分出上层水分，然后再补加与分出水分相同体积的无离子水进行水洗，再分出上层水分，反复进行若干次水洗至洗液pH为6. 5 7. 5，然后采用板框压滤，收集固体物料，干燥至含水量< 10wt%;然后用粉碎机粉碎，粉碎至粒径< 45 μ m，过325目筛； (2)用水溶性铁盐溶液浸泡或洗脱步骤(I)处理后的药用蒙脱石，用无离子水洗至pH值为6. 5 7. 5，再将未交换的多余的铁离子洗净，过滤，将固体真空干燥，然后用粉碎机粉碎，粉碎至粒径< 45 μ m，过325目筛，得铁基蒙脱石(Fe-蒙脱石)； (3)将步骤(2)制备的铁基蒙脱石(Fe-蒙脱石)作为药用有效成份制成散剂、胶囊剂、片剂、干混悬剂、混悬液或颗粒剂。
6.根据权利要求5所述的治疗血磷酸盐过多症及缺铁性贫血症的铁基蒙脱石药物的制备方法，其特征在于，所述的步骤(I)中超声处理的超声频率为30 40KHz。
7.根据权利要求5所述的治疗血磷酸盐过多症及缺铁性贫血症的铁基蒙脱石药物的制备方法，其特征在于，所述的步骤(2)中用水溶性铁盐溶液在O 40°C温度下浸泡或洗脱，放置浸泡5 72小时或洗脱5 72小时，将所得固体真空干燥至含水量彡10wt%o
8.根据权利要求7所述的治疗血磷酸盐过多症及缺铁性贫血症的铁基蒙脱石药物的制备方法，其特征在于，所述的步骤(2)中用水溶性铁盐溶液在20 30°C浸泡或洗脱，放置浸泡24 48小时或洗脱24 48小时，将所得固体真空干燥至含水量< 10wt%。
9.根据权利要求5所述的治疗血磷酸盐过多症及缺铁性贫血症的铁基蒙脱石药物的制备方法，其特征在于，所述的步骤(3)中将铁基蒙脱石(Fe-蒙脱石)粉碎至粒径^ 45 μ m,过325目筛；直接制成散剂。
或者，将铁基蒙脱石(Fe-蒙脱石)粉碎至粒径< 45 μ m，过325目筛；作为药用有效成份，添加药用辅料制成散剂、胶囊、片剂、干混悬剂、混悬液或颗粒剂。
10.根据权利要求9所述的治疗血磷酸盐过多症及缺铁性贫血症的铁基蒙脱石药物的制 备方法，其特征在于，所述的步骤(3)铁基蒙脱石(Fe-蒙脱石)中铁离子重量百分含量为 5. 0%、6· 0%、6· 5%、7· 0%、7· 5%、8· 0% 或 9. 0%。
全文摘要
本发明涉及一种治疗血磷酸盐过多症及缺铁性贫血症的铁基蒙脱石药物及其制备方法，该药物含有有效成分铁基蒙脱石，所述的铁基蒙脱石(Fe-蒙脱石)是用水溶性铁盐溶液浸泡或洗脱药用蒙脱石得到；本发明有效成分加药用辅料或不加药用辅料制成的药剂，经过胃肠道给药，有效成分与患者的消化道内的磷酸盐结合成不溶性的物质，经消化道排出体外，从而降低慢性肾衰患者体内的磷酸盐，达到治疗血磷酸盐过多症的目的。同时铁基蒙脱石解离余下的未与磷酸盐相结合的铁离子，被人体吸收，补充了体内的铁离子，起到了治疗慢性肾衰病人缺铁性贫血的目的，上述药物还可以作为慢性肾衰病人血磷酸盐过多症和缺铁性贫血症的预防剂。
文档编号A61K33/06GK103251648SQ20131018012
公开日2013年8月21日 申请日期2013年5月15日 优先权日2013年5月15日
发明者乔敏, 杨毅娟, 刘钢 申请人:乔敏