伊达比星脂质体及其制备方法
【专利摘要】本发明属于医药【技术领域】，具体公开了一种伊达比星脂质体及其制备方法，有效地降低了伊达比星的毒副作用，提高了临床疗效。本发明的伊达比星脂质体由伊达比星、磷脂和胆固醇按一定重量比组成，采用薄膜分散-超声合并挤压法进行制备。本发明具有工艺简单、包封率高、适合于大规模生产等优点。
【专利说明】伊达比星脂质体及其制备方法
【技术领域】：
[0001] 本发明涉及一种药物制剂及其制备方法，具体涉及到一种伊达比星脂质体及其制 备方法。
【背景技术】：
[0002] 脂质体作为药物载体具有靶向、高效、低毒、缓释和抗耐药性等特点，广泛应用 于药物的载体传递、基因治疗、免疫、诊断试剂、化妆品和农药等多个领域。伊达比星 (Idarubicin，IDA)是FDA推荐使用的治疗成人急性骨髓粒细胞性白血病的一线药物，但其 常见的骨髓抑制副作用极大地限制了其临床广泛应用。利用脂质体作为载体所特有的优越 性，本发明将IDA制成脂质体制剂，以期降低药物毒性，实现药物的靶向传递。为提高脂质 体制剂的稳定性，最终将其制备成IDA脂质体冻干针剂，为IDA的临床应用提供一个全新的 革巴向制剂。
[0003] 伊达比星（Idarubicin，IDA)是柔红霉素（Daunorubicin，DNR)去甲氧基的衍生 物，属于第二代蒽环类抗肿瘤抗生素，具有广谱的抗肿瘤作用。和柔红霉素（DNR)相比，IDA 亲脂性好、易透过细胞膜、细胞吸收率高，提高了细胞毒作用。其抑瘤活性远高于第一代蒽 环类药物，对小鼠肿瘤模型L1210、Gross和P388白血病、T细胞淋巴瘤、早期乳腺癌、肉瘤 S-180和MS-2的抑制作用为DNR的4?8倍，是阿霉素的4?10倍，对培养的人癌细胞的 作用比DNR和阿霉素强。并且同等毒性的IDA剂量仅为DNR剂量的1/4?1/5,心脏毒性 仅为阿霉素的1/2。对照试验表明，IDA用于治疗急性白血病的完全缓解率和生存期均长于 DNR的标准疗法，且与其他蒽环类抗肿瘤药物无交叉耐药。总体分析认为IDA的抗白血病作 用、原发耐药率、复发率及毒性作用均低于其它蒽环类药物。据此，1995年FDA推荐IDA作 为治疗成人急性骨髓粒细胞性白血病的一线药物。现多与其他药物如阿糖胞苷、长春新碱 等合用以提高疗效。尽管IDA的毒性较第一代蒽环类抗肿瘤药物低很多，但是其骨髓抑制 副作用仍然限制了其常规制剂的临床应用范围和剂量的增加。利用脂质体作为化疗药物载 体具备的靶向、高效、低毒、抗耐药性等优越性，结合IDA本身的理化性质，采用脂质体包裹 IDA，提高药物的靶向性，对肿瘤细胞有更好的亲和力，可大大降低IDA的骨髓及心脏毒性， 降低用药剂量，提高患者的耐受性，从而极大地发挥IDA的药理活性，促进其临床使用。
[0004] 目前冷冻干燥法被认为是制备长期储存脂质体的最佳方法。制成冻干脂质体可显 著降低磷脂和药物的水解、氧化速度，同时，冻干保护剂也保持了脂质体膜
[0005] 结构的完整性，克服脂质体聚集、融合及药物渗漏等不稳定因素，显著提高贮存稳 定性。
[0006] 制备方法对脂质体的粒径和包封率的影响较大。薄膜分散法制备脂质体时，脂质 膜分散较均匀，与超声、挤压法结合后，制备的脂质体粒径较小且分布均匀；
[0007] 本发明在国内外都具有先进性。国内尚未见有关伊达比星脂质体的研究报道和专 利。
【发明内容】
：
[0008] 本发明的目的：提供一种伊达比星脂质体及其制备方法，以降低伊达比星毒副作 用，提1?临床疗效。
[0009] 本发明这样实现的：
[0010] 本发明伊达比星脂质体，伊达比星脂质体由伊达比星、磷脂、胆固醇等组成。一种 伊达比星脂质体，由伊达比星、磷脂组成，其中伊达比星与磷脂的重量比为：1 : (1?50)。
[0011] 一种伊达比星脂质体，由伊达比星、磷脂和胆固醇组成，其中伊达比星与磷脂的重 量比为：1 : (1?50)，进一步为1 : (5?10)。
[0012] 伊达比星脂质体，其中磷脂与胆固醇的重量比为（1?4) : 1，进一步为（2? 4) : 1。
[0013] 所述的伊达比星脂质体，其中磷脂浓度为0· 5?20mg/ml。进一步为2?10mg/ml。
[0014] 所述的伊达比星脂质体，其中所述的伊达比星为伊达比星或其硫酸盐、硝酸盐、盐 酸盐、磷酸盐、乳酸盐、枸橼酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或重酒石酸盐。
[0015] 所述的伊达比星脂质体，其中所述的磷脂为两条脂肪烃链8-26个饱和或不饱和 碳原子的天然来源、人工合成、人工半合成或人工修饰的磷脂。
[0016] 所述的伊达比星脂质体，所述的磷脂选自大豆卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、蛋黄卵磷 月旨、氢化蛋黄卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇氨、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、 烷基醚磷脂酰胆碱中的一种或几种。
[0017] 所述的伊达比星脂质体，所述脂质体的形式为注射液或加入冻干保护剂制成的冻 干制剂，冻干保护剂为：甘露醇、山梨醇、木糖醇、蔗糖、乳糖、海藻糖、麦芽糖、麦芽糖糊精等 中的一种或几种。
[0018] 所述的伊达比星脂质体，冻干保护剂为乳糖、蔗糖、甘露醇、无水海藻糖中的一种， 其使用量为2%?10% (W/V)。
[0019] 一种伊达比星脂质体的制备方法，采用的制备方法为薄膜分散法、乙醇注入法、逆 向蒸发法、超声法、挤压法中的一种或几种的结合。
[0020] 所述的伊达比星脂质体，制备中所使用的类脂的溶剂为乙醚、氯仿、甲醇中的一种 或几种的混合，所使用的水合介质为重蒸馏水、0. 9%氯化钠注射液、pH5. 8PBS、pH6. 86PBS、 pH7. 4PBS。
[0021] 所述的伊达比星脂质体的制备方法，其采用薄膜分散-超声法合并挤压法，具体 步骤如下：
[0022] A、按照重量比为（2?4) : 1称取注射用大豆磷脂和胆固醇，溶于适量氯仿中，得 脂质溶液；
[0023] B、将此溶液转移至茄形烧瓶中，于25?60°C恒温水浴中，用旋转蒸发仪减压蒸发 挥尽溶剂，使类脂成分在烧瓶内壁形成均匀脂质薄膜，抽干，置于真空干燥器中，室温放置 24小时备用；
[0024] C、另精密称取伊达比星，使伊达比星与磷脂的重量比为1 : (5?10)，溶解于适量 PH5.8磷酸盐缓冲液中，使伊达比星的浓度为lmg/ml ;
[0025] D、将步骤C中含伊达比星的缓冲液加入步骤B的脂质薄膜中，使脂质膜充分溶胀， 于25?60°C下旋转洗膜，直至脂质薄膜水合变成橙红色的脂质体粗混悬液；
[0026] E、将步骤D中的粗混悬液水浴超声20?30min，再依次通过0· 8μπι、0· 65μπκ 0. 45 μ m、0. 22 μ m的微孔滤膜（）各3次整粒，即得伊达比星脂质体胶体溶液；
[0027] 进一步，将伊达比星脂质体溶液中加入冻干保护剂，经真空冷冻干燥得疏松块状 的固体注射用伊达比星脂质体。
[0028] 按上述方法制备的伊达比星脂质体，透射电镜镜下脂质体囊泡呈球状、具双层 膜结构、均匀完整、分散性较好。用光子相关光谱仪测定其粒径大小与分布，制备的伊达 比星脂质体的平均粒径为180. 7nm，三批脂质体的多分散系数Pdl分别为0. 195、0. 229、 0. 239,表明脂质体粒径分布均匀，分散性良好，包封率可达65. 42±1. 92 %，载药量为 7. 70±1. 95%。冻干后的外观为橙色和白色相间的疏松状物，再分散性良好。透射电镜照 片显示冻干后的脂质体囊泡基本保持其完整的双层膜结构，粒径及其分布亦无明显变化。
[0029] 本发明具有工艺简单、包封率高、适合于大规模生产等优点，不仅可提高伊达比星 的临床疗效，且可减轻其毒性作用，为癌瘤患者提供了一个新的抗癌药物。由于是高科技的 新剂型，也会给生产企业带来较好的经济效益。
[0030] 具体实施方法
[0031] 实施例一
[0032] 按照重量比为2 : 1称取注射用大豆磷脂，胆固醇，溶于适量氯仿中，得脂质溶液。 将此溶液转移至茄形烧瓶中，于37°C恒温水浴中，用旋转蒸发仪减压蒸发挥尽溶剂，使类脂 成分在烧瓶内壁形成均匀脂质薄膜，抽干。置于真空干燥器中，室温放置24小时备用。另精 密称取10mg盐酸伊达比星，溶解于适量pH5. 8磷酸盐缓冲液中，使伊达比星的浓度为lmg/ ml。将此含药缓冲液加入上述脂膜中，使脂质膜充分溶胀，于37°C下旋转洗膜，直至脂质薄 膜水合变成橙红色的脂质体粗混悬液。将此粗混悬液水浴超声20min，再依次通过微孔滤 膜（0. 8、0. 65、0. 45、0. 22 μ m)各3次整粒，即得伊达比星脂质体胶体溶液。所得脂质体的 包封率为65. 34%，脂质体混悬液静置过夜后均匀稳定。
[0033] 实施例二
[0034] 制备方法同实施例一，其中：
[0035]
【权利要求】
1. 一种伊达比星脂质体，其特征在于：伊达比星脂质体由伊达比星、磷脂组成，其中伊 达比星与磷脂的重量比为：1 : (1?50)。
2. -种伊达比星脂质体，其特征在于：伊达比星质体由伊达比星、磷脂和胆固醇组成， 其中伊达比星与磷脂的重量比为：1 : (1?50)。
3. 根据权利要求1或2所述的一种伊达比星脂质体，其中伊达比星与磷脂的重量比为 1 : (5 ?10)。
4. 根据权利要求2所述的伊达比星脂质体，其特征在于：其中磷脂与胆固醇的重量比 为（1 ?4) : 1。
5. 根据权利要求4所述的伊达比星脂质体，其中磷脂与胆固醇的重量比为（2? 4) : 1。
6. 根据权利要求1所述的伊达比星脂质体，其特征在于：所述磷脂浓度为0. 5?20mg/ ml〇
7. 根据权利要求6所述的伊达比星脂质体，其中所述磷脂浓度为2?10mg/ml。
8. 根据权利要求1所述的伊达比星脂质体，其特征在于：所述的伊达比星为伊达比星 或其硫酸盐、硝酸盐、盐酸盐、磷酸盐、乳酸盐、枸橼酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或重酒石酸 盐。
9. 根据权利要求1所述的伊达比星脂质体，其特征在于：所述的磷脂为两条脂肪烃链 8-26个饱和或不饱和碳原子的天然来源、人工合成、人工半合成或人工修饰的磷脂。
10. 根据权利要求9所述的伊达比星脂质体，所述的磷脂选自大豆卵磷脂、氢化大豆卵 磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇氨、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘 油、磷脂酰肌醇、烷基醚磷脂酰胆碱中的一种或几种。
11. 根据权利要求1所述的伊达比星脂质体，其特征在于：所述脂质体的形式为注射液 或加入冻干保护剂制成的冻干制剂，冻干保护剂为：甘露醇、山梨醇、木糖醇、蔗糖、乳糖、海 藻糖、麦芽糖、麦芽糖糊精等中的一种或几种。
12. 根据权利要求11所述的伊达比星脂质体，冻干保护剂为乳糖、蔗糖、甘露醇、无水 海藻糖中的一种，其使用量为2 % -10% (W/V)。
13. 根据权利要求1的一种伊达比星脂质体的制备方法，其特征在于，采用的制备方法 为薄膜分散法、乙醇注入法、逆向蒸发法、超声法、挤压法中的一种或几种的结合。
14. 根据权利要求1所述的伊达比星脂质体，其特征在于：制备中所使用的类脂的溶剂 为乙醚、氯仿、甲醇中的一种或几种的混合，所使用的水合介质为重蒸馏水、0.9%氯化钠注 射液、pH5. 8PBS、pH6. 86PBS、pH7. 4PBS。
15. 根据权利要求14所述的伊达比星脂质体的制备方法，其特征在于采用薄膜分 散-超声法合并挤压法，具体步骤如下： Α、按照重量比为（2?4) : 1称取注射用大豆磷脂和胆固醇，溶于适量氯仿中，得脂质 溶液； Β、将此溶液转移至茄形烧瓶中，于25?60°C恒温水浴中，用旋转蒸发仪减压蒸发挥尽 溶剂，使类脂成分在烧瓶内壁形成均匀脂质薄膜，抽干，置于真空干燥器中，室温放置24小 时备用； C、另精密称取伊达比星，使伊达比星与磷脂的重量比为1 : (5?10)，溶解于适量 PH5.8磷酸盐缓冲液中，使伊达比星的浓度为lmg/ml ; D、 将步骤C中含伊达比星的缓冲液加入步骤B的脂质薄膜中，使脂质膜充分溶胀，于 25?60°C下旋转洗膜，直至脂质薄膜水合变成橙红色的脂质体粗混悬液； E、 将步骤D中的粗混悬液水浴超声20?30min，再依次通过0· 8 μ m、0. 65 μ m、 0. 45 μ m、0. 22 μ m的微孔滤膜（）各3次整粒，即得伊达比星脂质体胶体溶液； 进一步，将伊达比星脂质体溶液中加入冻干保护剂，经真空冷冻干燥得疏松块状的固 体注射用伊达比星脂质体。
【文档编号】A61K9/127GK104208024SQ201310225908
【公开日】2014年12月17日 申请日期:2013年6月4日 优先权日:2013年6月4日
【发明者】杜雨霏 申请人:杜雨霏