含有麦冬多糖mdg-1的组合物及其在制备改善代谢综合症的药物或保健品中的应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种含有麦冬多糖MDG-1的组合物及其在制备改善代谢综合症的药物或保健品中的应用，其主要是由以下重量份的原料制成：麦冬多糖MDG-1?15-85份、低聚木糖15-85份，它可以制备成任何一种常用口服制剂。本发明的麦冬多糖MDG-1组合物中麦冬多糖MDG-1分子量在10000道尔顿以下，低聚木糖为市售，该组合物具有调节代谢综合症患者肠道菌群紊乱、降血糖、降血脂和改善胰岛素抵抗等功能作用从而改善代谢综合症患者症状。
【专利说明】含有麦冬多糖MDG-1的组合物及其在制备改善代谢综合症的药物或保健品中的应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种组合物，尤其涉及一种含有麦冬多糖MDG-1的组合物；此外，本发明还涉及该含有麦冬多糖MDG-1的组合物的新用途，尤其涉及该含有麦冬多糖MDG-1的组合物在制备改善代谢综合症的药物或保健品中的应用。
【背景技术】 [0002]代谢综合症(metabolic syndrome)指生理 代谢层面的心血管危险因子的聚集现象，这些危险因子主要包括糖代谢障碍(空腹血糖受损、糖耐量异常、II型糖尿病)，脂代谢异常(血甘油三脂浓度升高、极低密度脂蛋白浓度升高、高密度脂蛋白胆固醇水平降低)，高血压，向心性肥胖等。
[0003]20世纪60年代有人将糖耐量异常和高血压称为“富裕综合症”。1989年有人又将以高胰岛素血症为基础的内脏性肥胖、糖耐量异常、高甘油三脂血症、高血压作为冠心病的危险因素，概括为“死亡四重奏”。1991年又有人将这组代谢性心血管疾病症候群命名为“胰岛素抵抗综合症”。直到1998年世界卫生组织(WHO)的一个专家委员会专门对该综合症进行了研讨，推荐使用“代谢综合症”来命名。
[0004]代谢综合症多发于现代文明社会，诊断为此综合症患者约占中老年人口的20%-40%。我国北方居民的患病率高于南方，分别为23.3%和11.5%，城市居民高于农村居民，分别为23.5%和14.7%。随着生活水平的提高、年龄的增长，代谢综合症的患病率逐渐增加。
[0005]代谢综合症的防治措施重在早期干预。首先以饮食控制及运动疗法作为长期干预的基础措施，再辅以适当的药物或保健品以期降低血糖，纠正血脂紊乱。
[0006]麦冬系百合科多年生沿阶草属植物麦门冬的干燥块根，简称麦冬。具有养阴生津，润肺清心的功效，临床上用于热病伤津、心烦口渴、肺燥干咳等症。糖尿病中医谓之“消渴”，辨证分型一般分为阴虚热盛、气阴两虚及阴阳两虚等，治疗以滋阴润燥，健脾益肾为主。麦冬为常用滋阴中药，有生津养阴、清热润燥、除烦消渴之功能，正如《本草正义》所言:“麦冬寒润，养阴解渴，皆为必用之药”。因此，麦冬在临床上也被用于糖尿病的治疗。前期药理研究发现，麦冬多糖MDG-1可能在麦冬降血糖、降血脂、改善胰岛素抵抗方面发挥着重要的作用(Xu J, Wang Y, et al.Hypoglycemic effects of MDG-1, a polysaccharide derivedfrom Ophiopogon japonicus, in the ob/ob mouse model of type2diabetes mellitus.1nternational Journal of Biological Macromolecules, 2011(49):657-662.;Ling-YiWang, Yuan Wang, et al.MDG-1, a polysaccharide from Ophiopogon japonicus exertshypoglycemic effects through PI3K/Akt pathway in a diabetic KKAy mouse model.Journal of Ethnopharmacology.2012 (143): 347-354)。同时，由于代谢综合症患者体内肠道功能易发生紊乱，造成患者体内益生菌和病原菌比例失衡。因此，适当补充益生元物质对恢复患者肠道平衡，维持机体正常代谢平衡有着重要的作用。[0007]麦冬多糖MDG-1为β -D型果聚糖，前期研究表明具有增殖益生菌、抑制病原菌生长的活性(王令仪，王源，等.麦冬多糖MDG-1对非糖尿病小鼠糖耐量及肠道菌群的影响[J].中国新药与临床杂志,2011, 30(6):453-457)。低聚木糖(xylo-oligosaccharide, X0)是以富含木聚糖的植物(如玉米芯、蔗渣、棉籽糖、麦麸、桦木等)为原料，通过木聚糖酶水解，分离精制而得到的一类非消化性低聚糖。一般由2-7个木糖分子以β_1，4糖苷键结合而成，理化性质稳定，有很强的增殖肠道益生菌的功能。
[0008]现有技术中尚无以麦冬多糖MDG-1和低聚木糖混合，通过调节肠道菌群结构、降血糖、降血脂、改善胰岛素抵抗等活性改善代谢综合症症状的技术。
【发明内容】
[0009]本发明要解决的技术问题之一在于提供一种含有麦冬多糖MDG-1的组合物。
[0010]本发明要解决的技术问题之一在于提供上述组合物的应用，其可通过调节肠道菌群结构以达到降血糖、降血脂、改善胰岛素抵抗的作用来改善代谢综合症患者的症状。
[0011]为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案:
[0012]在本发明的一方面，提供一种含有麦冬多糖MDG-1的组合物，主要是由以下重量份的原料制成:麦冬多糖MDG-115-85份，低聚木糖15-85份，其中麦冬多糖MDG-1为从麦冬药材中分离获得的麦冬总多糖经纯化后分子量在I万道尔顿以下的物质。
[0013]优选为:麦冬多糖75份，低聚木糖25份。
[0014]本发明选择的麦冬多糖MDG-1、低聚木糖为结构不同、功能相近、理化性质稳定、协同可产生叠加作用的果聚糖和低聚糖，从而使得该组合物具有增殖肠道益生菌、抑制肠道病原菌生长的功能。其中，本发明所述的低聚木糖为市售产品，麦冬多糖MDG-1是从麦冬药材中分离获得的麦冬总多糖经纯化后分子量在I万道尔顿以下的物质。
[0015]于2003年10月I日公开的中国发明专利公开说明书CN1445244A(发明名称:“麦冬多糖MDG-1及其分离方法和应用”)，记载了麦冬多糖MDG-1的制备方法，本发明的麦冬多糖MDG-1的制备方法参考上述中国发明专利公开说明书CN1445244A记载的麦冬多糖MDG-1的制备方法，具体包括如下步骤:
[0016]I)麦冬总多糖的提取:
[0017]取干燥麦冬块根，用5-6倍重量70% -95%乙醇回流3次，弃之，药渣水提2-3次，水提液减压浓缩至0.5-lg/ml，加入75% -95%乙醇至含醇量达60%-80%,静置过夜，倾去上清液，沉淀重复醇沉I次，干燥，得淡黄色麦冬总多糖粉末。
[0018]2)麦冬多糖的超滤分离:
[0019]将步骤I)所得的麦冬总多糖，用水稀释，10000分子量膜超滤，取小分子量部分，浓缩即得麦冬多糖提取物。
[0020]3)麦冬多糖的纯化:
[0021]取麦冬多糖提取物，少量水溶解，上柱，经水洗脱，蒽酮-硫酸法在线检测，收集水洗部分峰位，冷冻干燥后，水溶解上柱，水洗脱，合并峰位，冷冻干燥，再上柱，水洗脱，合并峰位，即为麦冬多糖MDG-1。
[0022]在所述含有麦冬多糖MDG-1的组合物的中间体中可加入常规药用载体或敷料，制成任何一种常用药物或保健品的口服制剂。优选地，所述的口服制剂是口服液、颗粒剂、片剂或胶囊剂。
[0023]在本发明的另一方面，提供上述组合物在制备改善代谢综合症的药物或保健品中的应用。所述改善代谢综合症的药物或保健品包括减肥、降血糖、降血脂、改善胰岛素抵抗、调节肠道菌群代谢的药物或保健品。
[0024]本发明利用膳食诱导肥胖(Diet induced Obecity, DIO)小鼠模型考察本发明的含有麦冬多糖MDG-1的组合物改善肥胖小鼠类代谢综合症患者表现出的体重增加，血糖血脂紊乱，胰岛素抵抗和肠道菌群失衡等症状，评价含有麦冬多糖MDG-1的组合物对代谢综合症的治疗作用。DIO小鼠实验表明，含有麦冬多糖MDG-1的组合物对小鼠摄食量无影响，在给予最优化含有麦冬多糖MDG-1的组合物4周后小鼠体重的增加被显著减缓，血糖降低、血清胰岛素含量减轻、甘油三酯降低、低密低脂蛋白胆固醇减小，每4周取动物粪便做体外菌群培养发现，最优化含有麦冬多糖MDG-1的组合物可抑制大肠杆菌、拟杆菌生长、促进双歧杆菌、乳杆菌增殖。这种作用一直持续至第12周实验结束。此外，其余各组含有麦冬多糖MDG-1的组合物给药组药理结果也优于单独麦冬多糖MDG-1组或低聚木糖组以及模型对照组。这些实验结果提示:本发明含有麦冬多糖MDG-1的组合物可通过调节肠道菌群平衡、降低血糖、降低血脂、改善胰岛素抵抗等作用改善代谢综合症症状，可用于制备对应功能的保健品或药物。
【具体实施方式】
[0025]以下通过实施 例对本发明作进一步的阐述:
[0026]实施例1:
[0027]称取原料:麦冬多糖MDG-1 300g、低聚木糖1700g，再加入适量辅料后，制得颗粒剂一，装袋，1000袋(每袋含麦冬多糖MDG-10.25g，低聚木糖1.35g)。成人推荐口服用量I袋/次，每日2次。
[0028]实施例2:
[0029]称取原料:麦冬多糖MDG-1 1000g、低聚木糖lOOOg，再加入适量辅料后，制得颗粒剂二，装袋，1000袋(每袋含麦冬多糖MDG-1 0.88，低聚木糖0.80。成人推荐口服用量I袋/次，每日2次。
[0030]实施例3:
[0031]称取原料:麦冬多糖MDG-1 1500g、低聚木糖500g，再加入适量辅料后，制得颗粒剂三，装袋，1000袋(每袋含麦冬多糖MDG-1 1.28，低聚木糖0.48)。成人推荐口服用量I袋/次，每日2次。
[0032]实施例4:
[0033]称取原料:麦冬多糖MDG-1 1700g、低聚木糖300g，加入适量辅料，制得颗粒剂四，装袋，1000袋(每袋含麦冬多糖MDG-1 1.35g，低聚木糖0.25)。成人推荐口服用量I袋/次，每日2次。
[0034]实施例5:
[0035]称取原料:麦冬多糖MDG-1 300g、低聚木糖1700g，再加入适量辅料后，制粒压片后，制得片剂一，5000片(每片含麦冬多糖MDG-10.06g，低聚木糖0.3g)。成人推荐口服用量3片/次，每日3次。[0036]实施例6:
[0037]称取原料:麦冬多糖MDG-1 lOOOg、低聚木糖lOOOg，再加入适量辅料后，制粒压片后，制得片剂二，5000片(每片含麦冬多糖MDG-1 0.18g，低聚木糖0.18g)。成人推荐口服用量3片/次，每日3次。
[0038]实施例7:[0039]称取原料:麦冬多糖MDG-1 1500g、低聚木糖500g，再加入适量辅料后，制粒压片后，制得片剂三，5000片(每片含麦冬多糖MDG-1 0.27g，低聚木糖0.09g)。成人推荐口服用量3片/次，每日3次。
[0040]实施例8:
[0041]称取原料:麦冬多糖MDG-1 1700g、低聚木糖300g，加入适量辅料，制粒压片后，制得片剂四，5000片(每片含麦冬多糖MDG-1 0.3g，低聚木糖0.06g)。成人推荐口服用量3片/次，每日3次。
[0042]实施例9:
[0043]称取原料:麦冬多糖MDG-1 300g、低聚木糖1700g，再加入适量辅料后，制粒后，灌制成胶囊剂一，5000粒(每粒含麦冬多糖MDG-1 0.05g，低聚木糖0.27g)。成人推荐口服用量3-4粒/次，每日3次。
[0044]实施例10:
[0045]称取原料:麦冬多糖MDG-1 1000g、低聚木糖lOOOg，再加入适量辅料后，制粒后，灌制成胶囊剂二，5000粒(每粒含麦冬多糖MDG-1 0.16g，低聚木糖0.16g)。成人推荐口服用量3-4粒/次，每日3次。
[0046]实施例11:
[0047]称取原料:麦冬多糖MDG-1 1500g、低聚木糖500g，再加入适量辅料后，制粒后，灌制成胶囊剂三，5000粒(每粒含麦冬多糖MDG-1 0.24g，低聚木糖0.08g)。成人推荐口服用量3-4粒/次，每日3次。
[0048]实施例12:
[0049]称取原料:麦冬多糖MDG-1 1700g、低聚木糖300g，加入适量辅料，制粒后，灌制成胶囊剂四，5000粒(每粒含麦冬多糖MDG-1 0.27g，低聚木糖0.05g)。成人推荐口服用量3-4粒/次，每日3次。
[0050]实施例13:
[0051]称取原料:麦冬多糖MDG-1 300g、低聚木糖1700g，再加入适量辅料，蒸馏水混匀后，灭菌制成口服液一，装瓶，每瓶含麦冬多糖MDG-1 0.25g，低聚木糖1.35g。成人推荐口服用量I瓶/次，每日2次。
[0052]实施例14:
[0053]称取原料:麦冬多糖MDG-1 1000g、低聚木糖lOOOg，再加入适量辅料，蒸馏水混匀后，灭菌制成口服液二，装瓶，每瓶含麦冬多糖MDG-1 0.88，低聚木糖0.88。成人推荐口服用量I瓶/次，每日2次。
[0054]实施例15:
[0055]称取原料:麦冬多糖MDG-1 1500g、低聚木糖500g，再加入适量辅料，蒸馏水混匀后，灭菌制成口服液三，装瓶，每瓶含麦冬多糖MDG-1 1.28，低聚木糖0.48。成人推荐口服用量I瓶/次，每日2次。
[0056]实施例16:
[0057]称取原料:麦冬多糖MDG-1 1700g、低聚木糖300g，加入适量辅料，蒸馏水混匀后，灭菌制成口服液四，装瓶，每瓶含麦冬多糖MDG-1 1.358，低聚木糖0.258。成人推荐口服用量I瓶/次，每日2次。
[0058]下面通过试验例以本发明含有麦冬多糖MDG-1的组合物的药理活性试验及结果来进一步说明本发明。
[0059]本试验采用膳食诱导肥胖小鼠模型作为评价本发明含有麦冬多糖MDG-1的组合物药理活性的模型，试验设计如下:
[0060]1、动物
[0061]选用4-5周的C57小鼠，雄性，200只。饲养条件:中央空调调控温度和湿度，在鼠专用笼具内饲养，每盒3只。温度22 土 l°C，40%-60%相对湿度，控制光照明12小时，暗12小时，动物自由摄食及饮水。
[0062]2、药品与试剂
[0063]麦冬多糖MDG-1 (自制，从麦冬总多糖中分离获得，其分离方法参见中国发明专利公开说明书CN1445244A(于20 03年10月I日公开，发明名称为:“麦冬多糖MDG-1及其分离方法和应用”);低聚木糖(食品级低聚木糖，购自鹤壁市泰信科技有限公司);普通饲料(购自上海斯莱克实验动物有限责任公司)；高脂饲料(60%含脂肪量，D12492，购自美国ResearchDiet公司)；小鼠胰岛素(EXRM1-13K);甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白分析试剂盒购自Roche Diagnostics公司(Mannheim, Germany);氯化钠注射液(购自石家庄四药有限公司)；0NE TOUCH稳豪倍易试纸(美国强生公司)。
[0064]3、实验方法
[0065]3.1腹型肥胖小鼠造模
[0066]空白组C57小鼠喂以普通饲料。其他C57小鼠均喂以高脂饲料，自由进摄水食。小鼠喂养至8周时，根据小鼠体重将小鼠分组，使各组体重一致，每组12只。从第8周起，动物按分组给各自试药，模型组和空白组灌服等体积生理盐水，共计12周。期间每2周检测动物随机和空腹血糖和体重变化，每4周检测动物血清胰岛素水平，实验开始前和结束时(第O周及第12周)检测动物总甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇水平，并取动物新鲜粪便，体外菌群培养检测其对大肠杆菌、拟杆菌、乳酸菌、双歧杆菌的增殖作用。
[0067]3.2实验动物分组设计
[0068]取相应片剂、颗粒剂和胶囊剂(实施例1、5、9)溶解后配成组合物一，(对应浓度为52mg/kg麦冬多糖MDG-1和300mg/kg低聚木糖)，口服液(实施例13)浓缩后配成对应浓度的组合物一(即麦冬多糖MDG-115份，低聚木糖85份)；另取相应片剂、颗粒剂和胶囊剂(实施例2、6、10)溶解后配成组合物二 (对应浓度为300mg/kg麦冬多糖MDG-1和300mg/kg低聚木糖)，口服液(实施例14)浓缩后配成对应浓度的组合物二(即麦冬多糖MDG-150份，低聚木糖50份);另取相应片剂、颗粒剂和胶囊剂(实施例3、7、11)溶解后配成组合物三(对应浓度为300mg/kg麦冬多糖MDG-1和100mg/kg低聚木糖)，口服液(实施例15)浓缩后配成对应浓度的组合物三(即麦冬多糖MDG-1 75份，低聚木糖25份)；取相应片剂、颗粒剂和胶囊剂(实施例4、8、12)溶解后配成组合物四(对应浓度为300mg/kg麦冬多糖MDG-1和52mg/kg低聚木糖)，口服液(实施例16)浓缩后配成对应浓度的组合物四(即麦冬多糖MDG-1 85份，低聚木糖15份)。
[0069]实验动物分为空白组(灌服等量生理盐水)，模型组(灌服等量生理盐水)，52mg/kgMDG-1组,300mg/kg MDG-1组,52mg/kg低聚木糖组，100mg/kg低聚木糖组，300mg/kg低聚木糖组，组合物一组，组合物二组，组合物三组，组合物四组。
[0070]试验例1:对膳食诱导肥胖(DIO)小鼠体重增长的影响
[0071]每2周的周二上午9:00记录动物体重，结果如表1。
[0072]表1.对DIO小鼠体重的影响(体重值，g，n=12 T±s)
[0073]
【权利要求】
1.一种含有麦冬多糖MDG-1的组合物，其特征在于，该组合物主要是由以下重量份的原料制成:麦冬多糖MDG-1 15-85份，低聚木糖15-85份，其中麦冬多糖MDG-1为从麦冬药材中分离获得的麦冬总多糖经纯化后分子量在I万道尔顿以下的物质。
2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，该组合物主要是由以下重量份的原料制成:麦冬多糖MDG-1 75份，低聚木糖25份。
3.如权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，在该组合物中加入药用载体或敷料，制成药物或保健品的口服制剂。
4.如权利要求3所述的组合物，其特征在于，所述的口服制剂是口服液、颗粒剂、片剂或胶囊剂。
5.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述麦冬多糖MDG-1采用如下方法制得: 1)麦冬总多糖的提取: 取干燥麦冬块根，用5-6倍重量70% -95%乙醇回流3次，弃之，药渣水提2-3次，水提液减压浓缩至0.5-lg/ml，加入75% -95%乙醇至含醇量达60%-80%,静置过夜，倾去上清液，沉淀重复醇沉I次，干燥，得淡黄色麦冬总多糖粉末； 2)麦冬多糖的超滤分离: 将步骤I)所得的麦冬总多糖，用水稀释，10000分子量膜超滤，取小分子量部分，浓缩即得麦冬多糖提取物； 3)麦冬多糖的纯化: 取麦冬多糖提取物，少量水溶解，上柱，经水洗脱，蒽酮-硫酸法在线检测，收集水洗部分峰位，冷冻干燥后，水溶解上柱，水洗脱，合并峰位，冷冻干燥，再上柱，水洗脱，合并峰位，即为麦冬多糖MDG-1。
6.一种如权利要求1-5任一项所述的组合物在制备改善代谢综合症的药物或保健品中的应用。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述改善代谢综合症的药物或保健品包括减肥、降血糖、降血脂、改善胰岛素抵抗、调节肠道菌群代谢的药物或保健品。
【文档编号】A61P3/04GK103520200SQ201310437140
【公开日】2014年1月22日 申请日期:2013年9月24日 优先权日:2013年9月24日
【发明者】冯怡, 阮克锋, 王源 申请人:上海张江中药现代制剂技术工程研究中心