羧甲基-羟丙基-β-环糊精及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种羧甲基和羟丙基混合取代的羧甲基-羟丙基-β-环糊精及其制备方法，其羧甲基-羟丙基-β-环糊精是以羧甲基和羟丙基混合取代的β-环糊精衍生物：n-(2，3，6-O-羧甲基)-m-(2，3，6-0-2-羟丙基)-β-环糊精。每摩尔环糊精取代的基团数有n个羧甲基和m个羟丙基；其中m为每摩尔环糊精衍生物中连接羟丙基的个数即羟丙基平均取代度；n为每摩尔环糊精衍生物中连接羧甲基的个数即羧甲基平均取代度；其中m取值为1～6，n取值为1～6。本发明作为药物辅料，具有溶血性小，毒性低，增溶能力强的特点。
【专利说明】羧甲基-羟丙基-P-环糊精及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及的是羧甲基和羟丙基混合取代的用于药用辅料的(6-环糊精衍生物羧甲基-羟丙基-0 -环糊精及其制备方法。
【背景技术】
[0002]^ -环糊精(0 -cyclodextrin, ^ -⑶)系淀粉经环糊精葡聚糖转位酶酶解环合后得到的由7个葡萄糖分子连接而成的环状低聚糖天然产物。3—CD分子以糖甙键连接构成有中空内腔的截头圆锥形体，锥体空腔外围分布21个羟基。其腔内疏水、腔外亲水的特性，使得P-CD能与有机小分子形成主客分子弱作用的超分子(包合物)。有机小分子因形成超分子而使理化性质得到改善，在农业、医药业、食品及化妆品等应用领域有很高的研究和应用价值。但P—⑶溶解度小(1.85%)，影响了包合增溶能力，非肠道给药具明显肾毒性，且溶血作用强，只适合口服而不能用于非肠道给药。因此，通过(6-⑶结构改造创制新型衍生物，提高溶解性增强包合能力、降低溶血作用具有重要意义。
[0003]药用环糊精衍生物必须具有水溶性好、溶血性小、毒性低，且包合增溶能力适当的特性。已有研究表明，亲水基羟丙基和磺丁基都是修饰P-CD的良好取代基，由此制备的衍生物羟丙基-P -环糊精(HP- ^ -⑶)和磺丁基-P -环糊精(SBE- ^ 一⑶)已成为目前常用的药用环糊精，广泛用于药品和食品工业。羧甲基-(6-环糊精(CMKD)已有市售产品可购买，但目前尚没有大量工业应用。
[0004]目前正在使用的药用环糊精衍生物皆有高的水溶性和较强的包合性能，其中的甲基-P -环糊精能溶于有机溶剂，分子量较小(DS=I~10，M=1149~UTSg.mor1)，载药效率高，但其水溶液显强溶血作用，刺激性强；羟丙基-3 -环糊精能溶于有机醇类溶剂，分子量适中(DS=I~12，M=1193~1831g ^mor1),载药效率较高，但水溶液溶血作用明显，刺激性较强；磺丁基-P -环糊精难溶于有机溶剂，分子量较大(DS = 5.6~7.4，M=2019.8~ 2304.2g ? mor1)，载药效率较低，但溶血作用低，刺激性小。
[0005]一般而言，引入取代基能够使3 -⑶衍生物溶解性和包合能力明显增强，取代基类型的改变对溶解性能的影响差异不大，而对包合能力的改变及溶血作用的影响则较复杂，包合能力即与取代基类型相关(包合材料结构)，也与被包合药物分子的结构和官能团类型等关系密切；溶血作用的改变即取决于取代基类型，又与其取代基数量(取代度，DS) 相关，HP-P-⑶较母体P —⑶溶血作用有所减小，并在较宽的DS范围(2-10)溶血作用强弱变化不大，而SBE-P -CD溶血作用降低明显而且随DS的改变波动较大，DS的增大对降低溶血作用有利；而羧甲基能够降低产物的溶血作用，其DS与溶血的关系尚不明确，虽然低浓度即表现明显的溶血作用，但高浓度下具有比HP— P—⑶更低的溶血性。
[0006]目前，大部分的环糊精衍生物是单一取代基的衍生化产物，近年来采用混合取代基改进(6-⑶制备质量更优的衍生物已有报道。W02005042584制备了二元取代的磺烷基-烷基-环糊精(SAEx-AEy-CD)，不仅提高了水溶性、增强了包合性能，而且其溶血性也较烷基-环糊精有明显降低，其中乙基-磺丁基-P -环糊精衍生物的溶血作用与SBE4- ^ -⑶相当。CN100503647C结合HP — ^ 一⑶和的优势，同时以羟丙基和磺丁基取代制得羟丙基-磺丁基-P -环糊精(HP-SBE- ^ -⑶)，能够获得较低溶血性的衍生物产品，显示了较好的应用前景。但其较高分子量导致的载药率偏低、过高的制剂辅料用量明显制约了产品的实际应用。
[0007]除满足水溶性、包合性能和安全性要求之外，药用环糊精衍生物的分子量也是实际应用中必须考虑的重要因素。作为药物载体，过大的分子量将使处方辅料用量过高，而影响环糊精产品实际作用功能的发挥，成为限制其实用性的重要原因。在确保水溶性和安全性基础上，设计制备较低分子量的环糊精衍生物不仅具有重要意义，也是目前药用环糊精发展的技术难点之一。
【发明内容】
[0008]本发明拟解决的技术问题:改善(6-环糊精水溶性，制备出安全、有效而又具有相对较低分子量的(6-环糊精衍生物。其技术方法是，在3-环糊精母体中同时引入两种较小的亲水取代基，以达到改善P -环糊精性能、提高产品安全性、增强产品实用性的目的。
[0009]本发明的技术解决方案是:
[0010]设计一种以羧甲基和羟丙基混合取代的P -环糊精衍生物n_(2，3,6-0-羧甲基)-m- (2,3,6-0-2-轻丙基)-P _环糊精(简称:竣甲基_轻丙基_ P _环糊精)，该P _环
糊精衍生物具有下列通式所示的结构:
[0011]
【权利要求】
1.一种羧甲基-羟丙基-0-环糊精，其特征在于，所述羧甲基-羟丙基-0-环糊精是以羧甲基和羟丙基混合取代的(6-环糊精衍生物:n-(2，3，6-0-羧甲基)-m-(2，3， 6-0-2-羟丙基)-0-环糊精，该(6-环糊精衍生物具有下列通式所示的结构:
2.按照权利要求1所述的羧甲基-羟丙基-P-环糊精，其特征在于:该环糊精衍生物同时具有羧甲基和2-羟丙基两种取代基，该结构物以CMn-HPm- ^ -CD表示，其羧甲基和 2-羟丙基是同时连接于环糊精母体形成的醚键取代衍生物。
3.按照权利要求1所述的羧甲基-羟丙基-P-环糊精，其特征在于:每摩尔环糊精取代的基团数有n个羧甲基和m个羟丙基；其中m为每摩尔环糊精衍生物中连接的羟丙基取代基个数即羟丙基平均取代度；n为每摩尔环糊精衍生物中连接的羧甲基取代基个数即羧甲基平均取代度；其中m取值为I~6，n取值为I~6。
4.按照权利要求3所述的羧甲基-羟丙基-(6-环糊精，其特征在于:环糊精衍生物的总平均取代度Z = m+n，其中Z取值为2~10。
5.按照权利要求4所述的羧甲基-羟丙基-(6-环糊精，其特征在于:2_羟丙基或羧甲基取代基的取代位是随机取代于P-环糊精葡萄糖单元的2位，或3位，或6位的衍生物。
6.按照权利要求5所述的羧甲基-羟丙基-P-环糊精，其特征在于:所述羧甲基-羟丙基-(6-环糊精选自:CM1-HP1-p-CD；Z = 2、CM1-HP5-P-CD; Z = 6、CM1-HP2-P-CD;Z = 3、CM3-HP3-P-CD; Z = 6、CM2-HP2-P-CD;Z = 4、CM3-HP4-P-CD; Z = 7、CM1-HP3-P-CD；Z = 4、CM2-HP5-P-CD; Z = 7、CM1-HP4-P-CD;Z =5、CM1-HP6-P-CD; Z = 7、CM3-HP2-P-CD;Z = 5、CM3-HP5-P-CD5 Z = 8、CM4-HP1-P-CD5Z = 5、CM2-HP6-P-CD5 Z =8、CM2-HP3-P-CD;Z = 5>CM6-HP3-P-CD5 Z = 9 或CM2-HP4-P-CD;Z = 6、CM5-HP5-P-CD5 Z= 10。
7.按照权利要求6所述的羧甲基-羟丙基-P-环糊精，其特征在于:所述羧甲基-羟丙基-P -环糊精选自Z = 4~7的羧甲基-羟丙基-P -环糊精:CM2-HP2-P-CD、CM3-HP2-P-CD、CM1-HP6-P-CD >CM1-HP3-P-CD、CM1-HP5-P-CD、CM2-HP5-P-CD >CM1-HP4-P-CD、CM2-HP4-P-CD、CM3-HP4-P-CD >CM2-HP3-P-CD 或CM3-HP3-P-CD。
8.按照权利要求1所述的羧甲基-羟丙基-(6-环糊精，其特征在于:母体(6-环糊精的含量不超过1.5%。
9.一种权利要求1-8所述的羧甲基-羟丙基-P -环糊精的制备方法，其特征在于，采用碱催化连续反应的方法进行制备，具体反应步骤是以下两种方案之一:方案1:取P -环糊精加入P -环糊精2.2倍质量的水和7.0倍摩尔量的碱，搅拌溶解，室温下搅拌滴加7.0倍摩尔量的1，2_环氧丙烷反应，数小时后补加8.0倍摩尔量的碱，加热，升温稳定后加入4.0摩尔量的氯乙酸乙酯，反应生成特定取代度的羧甲基-羟丙基-(6-环糊精产物；方案2:取P -环糊精加入P -环糊精2.2倍质量的水和11.0~35.0倍摩尔量的碱， 搅拌溶解，加热下滴加2.0~10.5倍摩尔量的氯乙酸乙酯反应数小时，冷却至室温，然后控制室温下加入1.5~7.0倍摩尔量的1，2-环氧丙烷，反应数小时即生成特定取代度的羧甲基_轻丙基_ P _环糊精广物。
10.按照权利要求9所述的方法，其特征在于:以母体(6-环糊精为原料，采用反应中间体不经分离的连续加料反应步骤进行混合取代。
11.权利要求1-8中任一项所述的羧甲基-羟丙基-环糊精在药学`上的应用。
12.按照权利要求11所述的应用，其特征在于，所述的羧甲基-羟丙基-环糊精在药学上用作为药物辅料。
13.按照权利要求12所述的应用，其特征在于，所述的羧甲基-羟丙基-P-环糊精在药学上用作为赋形剂。
14.一种药物组合物，其特征在于，所`述药物组合物含有权利要求1-8任一项所述的羧甲基-羟丙基-(6-环糊精。
【文档编号】A61K47/40GK103554307SQ201310439451
【公开日】2014年2月5日 申请日期:2013年9月25日 优先权日:2013年9月25日
【发明者】任勇, 孙海松, 余书勤, 张列峰 申请人:南京师范大学, 南京仙巨生物技术有限公司