一种金磷炔化合物、其制备方法及用途
【专利摘要】本发明公开了一种通式（I）所示的金磷炔化合物，其制备方法及用途。本发明所述金磷炔化合物具有较强的体内稳定性，能高效、特异地靶向抑制硫氧还蛋白还原酶的活性，从而通过破坏细胞内氧化还原水平来抑制肿瘤的增长；同时体外、体内均能达到较好的抑制肿瘤的效果，可实现靶向治疗肿瘤的效果，具有广泛的应用前景。
【专利说明】一种金磷炔化合物、其制备方法及用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及金属抗癌药物【技术领域】，尤其涉及一种新的金磷炔化合物、其制备方法及用途。
【背景技术】
[0002]随着癌细胞对常见抗癌药物(阿霉素、紫杉醇、顺钼、及其衍生物)的抗药性的发展以及一些药物的负面效应，使得广大科学家对新型的金属抗癌药物的研发和研究产生了广泛的兴趣。
[0003]一价金化合物如金诺芬、金硫苹果酸、金硫葡萄糖和二硫代金诺芬等可以有效的治疗类风湿性疾病的研究，人们还发现，一价金化合物及其衍生物在体外可有效的抑制肿瘤细胞增长。然而，发展一种具有生物活性的一价金化合物的最大的挑战是在生理条件下该类化合物必须具有良好的稳定性。各种生化和药理学研究表明，以磷酸为配体的一价金的化合物在水溶液中的稳定性较好，同时，含有炔基的配体具有良好的配体稳定性，被广泛应用于催化化学和冷光化学领域。因此，一些文献报道显示，金磷炔体系可以发展为一种新型的具有良好性能的抗癌药物和治疗感染疾病的金属有机复合物药物，但是目前该类化合物应用于抗癌以及感染疾病的治疗方面的研究甚少。
[0004]根据进一步的科学研究，人们发现金磷炔化合物抑制肿瘤增长的机制主要为靶向性的抑制硫氧还蛋白还原酶的活性，进而通过破坏细胞内氧化还原平衡，来调控细胞的增殖情况。但在实际应用中，由于体内循环体系具有较强的还原性小分子(如:谷胱甘肽)和丰富的蛋白质(如:白蛋白)，金磷炔化合物以及包括一些具有潜在治疗肿瘤的化合物在体内循环时，易于被丰富的蛋白质进行配体交换和被谷胱甘肽或其他一些含硫的物质还原，从而失去其生物活性。因此，设计合成具有较强稳定性，且能通过特异靶向抑制硫氧还蛋白还原酶的活性来抑制肿瘤的增长的 化合物在今后肿瘤的治疗方面具有重要的意义。
【发明内容】
[0005]本发明的目的在于提出一种体内稳定性好、靶向抑制硫氧还蛋白还原酶特异性强的金磷炔化合物，其制备方法及其用途；本发明所提供的金磷炔化合物具有较强的稳定性，可以实现靶向治疗肿瘤的效果，具有广泛的应用前景。
[0006]为达此目的，本发明采用以下技术方案:
[0007]本发明的第一方面提供了一种金磷炔化合物，该金磷炔化合物结构如通式(I)所示:
【权利要求】
1.一种金磷炔化合物，其结构如通式(I)所示:
2.根据权利要求1所述的金磷炔化合物，其特征在于，所述磷配体为以下磷配体中的任意一种:
3.如权利要求1或2所述的金磷炔化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤: (1)在溴化钾为催化剂的条件下，将氯金酸用水溶解，并用丙酮水溶液、优选体积比为I: (0.5-2)、更优选为1:1的丙酮水溶液调节溶液极性至7.2-8.2 ;0_4°C下、优选冰浴下，向溶液中通入氧化剂二氧化硫至溶液变为浅黄色； (2)将溶有炔的丙酮溶液加入步骤(1)所述溶液中，调节溶液的pH值至8.0-9.0，23-27 °C下反应得炔金化合物； (3)将步骤(2)所得炔金化合物与膦配体在23-27°C下反应得所述金磷炔化合物。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述氯金酸与溴化钾的物质的量之比为1: (2-6)，优选为1:4.85 ; 优选地，所述氯金酸与水的质量比为1: (5-10)，优选为1:8.75 ； 优选地，所述氯金酸水溶液与丙酮水溶液的体积比为1: (1-6)，优选为1:3.50。
5.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述炔的丙酮溶液的体积百分比为20%-60%，优选为50% ； 优选地，步骤(2)反应体系中，所述炔与氯金酸的物质的量之比为1: (0.5-2)，优选为1:0.95 ；优选地，步骤(2)中用醋酸钠调节溶液的pH值至3-8，优选为5 ； 优选地，步骤(2)所述反应时间为0.5-1.5小时，优选为I小时； 优选地，步骤(2)还包括反应完毕后，抽滤，滤饼分别用丙酮和乙醚洗涤的步骤。
6.根据权利要求3-5任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述炔金化合物与膦配体的摩尔比为1: (0.5-3)，优选为1:1; 优选地，步骤(3)所述反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或二甲基亚砜； 优选地，步骤(3)所述反应时间为1-3小时，优选为2小时； 优选地，步骤(3)还包括反应完毕后，离心除去反应体系的不溶物，将滤液浓缩，在正己烷中重结晶，得到目标化合物的步骤。
7.权利要求1或2所述的金磷炔化合物在制备用于抑制硫氧还蛋白还原酶药物中的应用。
8.权利要求1或2所述的金磷炔化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为硫氧还蛋白还原酶过表达的相关肿瘤。
10.根据权利要求8或9所 述的应用，其特征在于，所述肿瘤为乳腺癌、口腔癌、肺癌、大肠癌、成纤维肉瘤或宫颈癌。
【文档编号】A61P35/00GK103467516SQ201310439357
【公开日】2013年12月25日 申请日期:2013年9月24日 优先权日:2013年9月24日
【发明者】王浩, 张娣, 赵莹茜 申请人:国家纳米科学中心