用于微生物感染的局部治疗的组合物的制作方法

用于微生物感染的局部治疗的组合物的制作方法
【专利摘要】本发明提供了用于局部治疗感染的组合物和方法。所述组合物包含甘油单月桂酸酯或其衍生物，并局部地施用，例如用于治疗病毒、真菌或细菌感染。
【专利说明】用于微生物感染的局部治疗的组合物
[0001] 相关申请的夺叉引用
[0002] 本申请要求2012年4月20日提交的美国临时申请号61/636, 203和2012年5月 23日提交的美国临时申请号61/650, 755的优先权，它们中的每一篇通过引用整体并入。

【背景技术】
[0003] 有些细菌病原体从完整的或受损伤的粘膜或皮肤表面引起人疾病。这些病原体中 的许多得自其他人或动物、内源性来源或无数环境来源。一旦进入人体中，病原体就会寄居 在表面上，主要作为生物体的生物膜，其被定义为通过多糖、蛋白和核酸的复杂网络与宿主 组织、医疗装置和其它细菌连接的生物体的薄膜。这些细菌也可以作为浮游生物（液体培 养基）培养物存在于一些宿主组织环境（诸如血流和粘膜分泌物）中。类似地，这些潜在 病原体可以作为生物膜或浮游生物培养物存在于无数无生命环境中。
[0004] 甘油单月桂酸酯（GML)是一种天然存在的基于甘油的化合物，其以前已经被证实 具有抗微生物、抗病毒和抗炎性能。本发明提供了用于治疗由一种或多种微生物感染引起 的各种微生物感染和疾病的GML组合物和方法。


【发明内容】

[0005] 为了将有效水平的抗微生物化合物（诸如GML)施用于人类和其它脊椎动物的皮 肤和粘膜表面，需要简单的、廉价的和良好耐受的方法和组合物。本发明解决了该需要和其 它需要。
[0006] 在一个方面，本发明涉及一种组合物，其包含甘油单月桂酸酯（GML)或其衍生物 和植物油。在一个实施方案中，所述植物油是棕榈油、橄榄油、玉米油、芥花油、椰子油、大豆 油或小麦油、或它们的组合。在另一个实施方案中，所述植物油以约10 %至约99 %、约20 % 至约90%、约30%至约80%、或约40%至约70%存在于所述组合物中。在一个实施方案 中，所述包含GML或其衍生物和植物油的组合物还包含药学上可接受的局部用载体，例如， 凡士林。在一个实施方案中，GML或其衍生物以约10 μ g/mL至约100mg/mL、约50 μ g/mL至 约50mg/mL、约100 μ g/mL至约10mg/mL、或约500 μ g/mL至约5mg/mL的浓度存在于所述组 合物中。在另一个实施方案中，所述包含GML或其衍生物和植物油的组合物还包含纤维素 衍生物，例如羟丙基纤维素或羟乙基纤维素或它们的组合。在另一个实施方案中，所述纤维 素衍生物以多达1. 25% w/w存在于所述组合物中。
[0007] 在另一个方面，本发明涉及一种组合物，其包含GML或其衍生物和非水性凝胶。在 一个实施方案中，所述包含GML或其衍生物和非水性凝胶的组合物具有约4. 0至约4. 5的 pH。在一个实施方案中，所述非水性凝胶包含聚乙二醇、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素或它 们的组合。在另一个实施方案中，所述聚乙二醇以约25% w/w存在于所述组合物中。在一 个实施方案中，羟丙基纤维素和羟乙基纤维素各自以约1. 25% w/w的浓度存在于所述组合 物中。
[0008] 在一个实施方案中，所述包含非水性凝胶的GML组合物包含具有约300至约4000 的分子量范围的聚乙二醇。在另一个实施方案中，所述聚乙二醇具有约400或约1000的分 子量。
[0009] 在一个实施方案中，所述包含非水性凝胶的GML组合物还包含局部用载体，例如， 凡士林。在另一个实施方案中，所述组合物包含植物油。
[0010] 在一个实施方案中，本文描述的组合物包含浓度为总组合物的约〇. 001% (w/v) 至约10% (w/v)的GML或其衍生物。在另一个实施方案中，GML或其衍生物以组合物的约 0.005% (w/v)至约5% (w/v)存在。在另一个实施方案中，GML或其衍生物以约0.01至约 1%存在。在另一个实施方案中，GML或其衍生物以组合物的约0.1% (w/v)至约0.5% (w/ v)存在。
[0011] 在一个实施方案中，GML或其衍生物以约10 μ g/mL至约lOOmg/mL的浓度存在于 所述组合物中。在另一个实施方案中，GML或其衍生物占组合物的约50 μ g/mL至约50mg/ mL。在另一个实施方案中，GML或其衍生物包含约100 μ g/mL至约10mg/mL。在另一个实施 方案中，GML或其衍生物包含约500 μ g/mL至约5mg/mL。
[0012] 在一个实施方案中，本文中提供的GML组合物包含约65% (w/w)至约80% (w/w) 的浓度的丙二醇。在另一个实施方案中，聚乙二醇以约20% (w/w)至约35% (w/w)的浓度 存在于所述组合物中。在一个实施方案中，丙二醇和聚乙二醇存在于所述局部用组合物中。
[0013] 在一个实施方案中，所述组合物包含纤维素衍生物。在另一个实施方案中，所述组 合物包含羟丙基纤维素或羟乙基纤维素。在另一个实施方案中，所述纤维素以约0.1% (w/ W)至约5.0% (w/w)的浓度存在。
[0014] 在一个实施方案中,所述GML组合物包含水性溶剂。在另一个实施方案中，所述水 性溶剂是水、盐水、媒介物或它们的组合。
[0015] 在一个实施方案中，所述药学上可接受的局部用载体是凡士林。
[0016] 在一个实施方案中，本文提供的GML组合物的pH是约4. 0至约5. 5。
[0017] 在某些实施方案中，本文提供的组合物包含一种或多种促进剂。在另一个实施方 案中，所述促进剂是有机酸、螯合剂、抗细菌剂、抗真菌剂、抗病毒剂或它们的组合。在另一 个实施方案中，所述促进剂是螯合剂。在另一个实施方案中，所述促进剂是EDTA。
[0018] 在另一个方面，本文中提供的GML组合物具有抗微生物活性、抗病毒活性和/或抗 炎活性。例如，在一个实施方案中，将本文提供的组合物局部地施用于人类和其它脊椎动 物，例如用于治疗细菌、真菌或病毒感染诸如阴道加德那菌（Gardnerella vaginalis)或白 假丝酵母（Candida albicans)。
[0019] 因此，在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗有此需要的受试者中的微生物 感染的方法。在一个实施方案中，所述方法包括：给有此需要的受试者局部地施用有效量的 本文提供的GML组合物。在一个实施方案中，所述组合物包含GML或其衍生物、植物油和药 学上可接受的局部用载体。在另一个实施方案中，所述组合物包含GML或其衍生物、非水性 凝胶和药学上可接受的局部用载体。在另一个实施方案中，所述组合物包含GML或其衍生 物、植物油、非水性凝胶和药学上可接受的局部用载体。
[0020] 在一个实施方案中，使用海绵、刷子（wipe)或拭子局部地施用本文中公开的组合 物。
[0021] 在一个实施方案中，所述受试者具有细菌感染。在另一个实施方案中，所述细菌 感染是葡萄球菌属（Staphylococcus)(诸如金黄色葡萄球菌（Staphylococcu金黄色葡 萄球菌））；链球菌属（Streptococcus)(诸如肺炎链球菌（Streptococcus pneumoniae) 或无乳链球菌（Streptococcus agalactiae));埃希氏菌属（Escherichia)(诸如大肠杆 菌（Escherichia coli));加德那菌属（Gardnerella)(诸如阴道加德那菌（Gardnerella vaginalis));梭菌属（Clostridium)(诸如产气荚膜梭菌（Clostridium perfringens)); 分枝杆菌属（Mycobacterium)(诸如结核分枝杆菌（Mycobacteriumtuberculosis)或草分 枝杆菌（Mycobacterium phlei));或衣原体属（Chlamydia)(诸如砂眼衣原体（Chlamydia trachomatis))〇
[0022] 在另一个实施方案中，用本文提供的GML组合物之一治疗的受试者具有真菌 感染。在另一个实施方案中，所述真菌感染是假丝酵母属（Candida)(诸如白假丝酵母 (Candida albicans))、小抱子菌属种（Microsporum species)、毛癣菌属种（Trichophyton species)、青霉属种（Penicillium species)或曲霉菌属种（Aspergillus species)。
[0023] 在另一个实施方案中，本发明的方法包括：施用选自抗真菌剂、抗病毒剂和抗生素 的第二种活性剂。

【专利附图】

【附图说明】
[0024] 图1的图显示了橄榄油中的不同GML浓度对几种微生物的生长（测量为CFU/mL) 的影响。各条代表下述微生物，从左：金黄色葡萄球菌MNPE (甲氧西林敏感株）、金黄色葡 萄球菌MW2 (甲氧西林抗性株）、白假丝酵母、无乳链球菌和阴道加德那菌。
[0025] 图2的图显示了棕榈油中的不同GML浓度对几种微生物的生长（测量为CFU/mL) 的影响。各条代表下述微生物，从左：金黄色葡萄球菌MNPE (甲氧西林敏感株）、金黄色葡 萄球菌MW2 (甲氧西林抗性株）、白假丝酵母、无乳链球菌和阴道加德那菌。
[0026] 图3的图显示了玉米油中的不同GML浓度对几种微生物的生长（测量为CFU/mL) 的影响。各条代表下述微生物，从左：金黄色葡萄球菌MNPE (甲氧西林敏感株）、金黄色葡 萄球菌MW2 (甲氧西林抗性株）、白假丝酵母、无乳链球菌和阴道加德那菌。
[0027] 图4是在6000x放大率（左）或9000x放大率（右）的扫描电子显微照片的集 合，所述照片显示了在醋酸纤维素透析管中在卫生栓纤维上作为生物膜生长的金黄色葡萄 球菌。
[0028] 图5的图显示了在醋酸纤维素透析管中在卫生栓纤维上生长的生物膜中的超抗 原TSST-I的积累。
[0029] 图6的一系列图显示了从金黄色葡萄球菌菌株MN8(甲氧西林敏感株，上图）、 MNWH(甲氧西林抗性株，中图）和丽2 (甲氧西林抗性株，下图）形成的生物膜测得的CFU/ mL，所述金黄色葡萄球菌菌株在有或没有指定浓度的GML存在下在96孔塑料微孔滴定板中 培养24或48小时。
[0030] 图7的一系列图显示了从金黄色葡萄球菌菌株MN8(甲氧西林敏感株，上图）、 MNWH(甲氧西林抗性株，中图）和丽2 (甲氧西林抗性株，下图）形成的生物膜在结晶紫染色 以后在595nm测得的生物膜吸光度，所述金黄色葡萄球菌菌株在有或没有指定浓度的GML 存在下在96孔塑料微孔滴定板中培养24或48小时。
[0031] 图8的图集合显示了得自流感嗜血杆菌（Haemophilus influenzae)生物膜的测 得CFU/mL (顶部）和在结晶紫染色以后在595nm的吸光度（底部），所述流感嗜血杆菌生物 膜在有或没有指定浓度的GML存在下在96孔塑料微孔滴定板中培养24或48小时。
[0032] 图9的图集合显示了得自用500 μ g/mL GML处理过的金黄色葡萄球菌或流感嗜血 杆菌生物膜的测得CFU/mL(左）和在结晶紫染色以后在595nm的吸光度（右）。
[0033] 图10的图显示了在有或没有100 μ g/mL GML存在下和在有递增浓度的EDTA存在 下培养24小时的大肠杆菌培养物的CFU/mL。
[0034] 图11的图显示了在单独100 μ g/mL的GML、单独递增浓度的EDTA或有100 μ g/mL GML存在的递增浓度的EDTA中培养24小时的大肠杆菌培养物的CFU/mL。
[0035] 图12的图显示了在指定的pH和在指定的GML浓度培养的金黄色葡萄球菌培养物 的 CFU/mL。
[0036] 图13的图集合显示了在指定的pH、在有1 μ g/mL GML存在下培养的流感嗜血杆菌 培养物的CFU/mL。
[0037] 图14的图显示了在指定的pH和在指定的GML浓度培养的铜绿假单胞菌 (Pseudomonas aeruginosa)培养物的 CFU/mL。
[0038] 图15的图显示了单独的指定浓度的GML(黑色）、在10%非水性凝胶载体（白色） 或25%非水性凝胶载体（灰色）中的GML对金黄色葡萄球菌的生长（CFU/mL)的影响。
[0039] 图16的图描绘了替诺福韦（10mg/mL)在pH4. 0-4. 5范围内的GML中的可溶性。条 的缺失指示，lOmg/mL替诺福韦不可溶于所述组合物，而条的存在指示，lOmg/mL替诺福韦 可溶于所述组合物。
[0040] 图17的图集合显示了指定形式的GML对化脓链球菌（S. pyogenes)的杀细菌活 性。
[0041] 图18的图显示了在有化脓链球菌存在下GML相对于月桂酸的杀细菌活性（CFU/ mL)。
[0042] 图19的图显示了在有金黄色葡萄球菌存在下GML相对于月桂酸的杀细菌活性 (CFU/mL)。
[0043] 图20的图显示了在有GML或月桂酸存在下得自金黄色葡萄球菌（TSST-I)或化脓 链球菌（SPE A)的超抗原生产。
[0044] 图21的图显示了用金黄色葡萄球菌或化脓链球菌预处理以后GML的杀细菌活性。
[0045] 图22的图显示了用非水性凝胶中的5% GML处理的3个人受试者的鼻前孔中的葡 萄球菌计数（CFU/mL)。
[0046] 图23的图显示了非水性凝胶中的5% GML的减少人牙齿和龈线上的好氧细菌的能 力（CFU/mL)。
[0047] 图24的图显示了用金黄色葡萄球菌MN8和PBS或5 % GML擦拭以后24小时，金黄 色葡萄球菌在兔的外科手术切口部位上的存在。
[0048] 图25显示了用金黄色葡萄球菌MN8处理、然后用GML凝胶（左）或PBS (右）处 理24小时的新西兰白兔的外科手术切口部位处存在的炎症。炎症显示为外科手术部位的 深灰色着色，如箭头所示。

【具体实施方式】
[0049] 本发明提供了局部用GML组合物和使用所述组合物的治疗方法，例如，通过局部 施用。在一个实施方案中，本文提供的组合物和方法用于局部地治疗感染，例如，通过促进 有效量的GML或其衍生物向受试者（例如，人）的皮肤或粘膜表面的递送。不希望受理论 的约束，据信，由于与以前采用的抗微生物和抗病毒化合物的局部用制剂相比所述组合物 的更少刺激性质，本发明的组合物会导致患者对局部自身施用的更大顺应性。
[0050] 本文中使用的术语"抗微生物的"是指，有效地预防、抑制或阻止微生物的生长或 致病效应。"微生物"在本文中用于表不任何细菌、病毒或真菌。在一个实施方案中，将本发 明的制剂用于预防、抑制或阻止下述微生物中的一种或多种的生长：金黄色葡萄球菌、链球 菌属（例如，化脓链球菌、无乳链球菌或肺炎链球菌）流感嗜血杆菌、铜绿假单胞菌、阴道加 德那菌、肠细菌科（例如，大肠杆菌）、产气荚膜梭菌、砂眼衣原体、白假丝酵母、人免疫缺陷 病毒（HIV)或单纯疱疹病毒（HSV)。
[0051] 本文中使用的"抗细菌的"或"抗真菌的"表示：抑制或阻止细菌或真菌的生长，细 菌或真菌疾病的严重程度降低、或发展细菌或真菌疾病的可能性降低，诱导细菌或真菌的 死亡，或减轻或抑制各种细菌或真菌的致病效应。"杀细菌的"与"抗细菌的"互换使用。
[0052] 本文中使用的"抗病毒的"表示：抑制病毒感染或病毒复制，暴露于病毒的受试者 将感染病毒性疾病的可能性减小，或病毒性疾病的严重程度的降低。
[0053] 本文中使用的术语"有效量"表示，足以实现有益的或期望的抗微生物活性的量， 所述抗微生物活性包括、但不限于，杀死微生物或抑制微生物感染、生长或毒性。GML的有效 量是约 1〇μ g/mL、约 100μ g/mL、约 lmg/mL、约 10mg/mL、约 50mg/mL 或约 100mg/mL。
[0054] 术语"治疗"表示用于得到有益的或期望的结果（例如，临床结果）的方案。为 了本发明的目的，有益的或期望的结果可以包括：抑制或遏制微生物的生长或杀死微生物； 抑制微生物用于感染细胞或受试者的一个或多个过程；抑制或改善由微生物感染造成的疾 病或病症；或它们的组合。术语"治疗"也表示预防感染。在某些实施方案中，使用本发明 的制剂来治疗泌尿道感染、阴道微生物感染、口腔感染（诸如造成龈疾病的那些感染）、手 术后感染（包括呼吸道感染、伤口或外科手术切口部位感染）或以毒素产生为特征的感染 (包括中毒性休克综合征）。
[0055] 本文中使用的"预防"可以是指感染或疾病的完全预防，或感染或疾病的征状发展 的预防；感染或疾病或它的征状的发作的延迟；或随后发展的感染或疾病或它的征状的严 重程度的降低。
[0056] 本文中使用的术语"受试者"包括人类和其它动物。在一个实施方案中，所述受试 者是人。
[0057] 本文中使用的"局部（局部用）"表示所述组合物向任何皮肤或粘膜表面的施用。 "皮肤表面"表示脊椎动物身体的保护性外外覆盖层，通常包含表皮细胞层和真皮细胞层。 本文中使用的"粘膜表面"表示分泌粘液的器官或体腔的组织内衬，包括、但不限于口腔表 面、阴道表面、直肠表面、胃肠表面和鼻表面。在一个实施方案中，将本发明的制剂局部地施 用于牙齿和牙龈、皮肤、鼻或阴道区域。
[0058] 本文中使用的术语"药学上可接受的局部用载体"表示可以施用于皮肤或粘膜表 面的材料、稀释剂或媒介物，而没有不适当的毒性、刺激或变态反应。
[0059] "药学上可接受的赋形剂"是指可用于制备药物组合物的、通常安全的、无毒的且 不是生物上或以其它方式不希望的赋形剂，且包括对于兽医学应用以及人药物应用而言可 接受的赋形剂。在本申请中使用的"药学上可接受的赋形剂"包括一种和超过一种这样的 赋形剂。
[0060] 本文中使用的术语"植物油"是指从植物或种子提取的在室温以液体形式存在的 物质。合适的植物油包括、但不限于，棕榈油、橄榄油、玉米油、芥花油、椰子油、大豆油、小麦 胚芽油、霍霍巴油、向日葵油、芝麻油、花生油、棉籽油、红花油、大豆油、菜籽油、扁桃油、山 毛榉坚果油、腰果油、榛子油、澳洲坚果油、芒果核油、美洲山核桃油、松仁油、开心果油、胡 桃油、葡萄柚籽油、柠檬油、橙油、苦葫芦油、葫芦油、水牛葫芦油、冬南瓜子油、egusi子油、 南瓜子油、西瓜子油、acai、黑种草籽油、黑醋栗子油、borange子油、月见草油、亚麻籽油、桉 油、苋菜红油、杏油、苹果籽油、argan、鳄梨油、巴巴苏油、芫荽籽油、葡萄籽油、芥油、罂粟籽 油、米糠油、蓖麻油或其混合物。混合物可以是，作为示例和但不限于，橄榄油和大豆油的组 合，椰子油和小麦胚芽油的组合，或希蒙得木油、棕榈油和蓖麻油的组合。植物油的混合物 可以是二元、三元、四元或更高的混合物。
[0061] 本文中使用的术语"促进剂"表示这样的化合物、物质、液体、粉末或混合物：其 当加入所述组合物中时，具有增强或促成组合物的抗微生物性能的作用。促进剂可以是有 机酸，包括、但不限于，乳酸、抗坏血酸、柠檬酸、甲酸、苯甲酸和草酸。在另一个实施方案 中，促进剂是螯合剂，且在一个实施方案中，选自乙二胺四乙酸（EDTA)、二巯丙醇、二巯琥 珀酸（DMSA)、2, 3-二巯基-1-丙磺酸（DMPS)、α硫辛酸（ALA)或它们的组合。在另一个 实施方案中，所述促进剂选自抗生素剂、抗真菌剂、抗病毒剂或它们的组合。用于与本发 明一起使用的抗生素包括例如，氨基糖苷类、碳头孢烯类、头孢菌素类、糖肽类、林可胺类、 脂肽类、大环内酯类、单酰胺菌素类、硝基呋喃类、青霉素类、多肽类、喹诺酮类、磺酰胺类 (sulfuramides)和四环素类。抗真菌剂包括、但不限于，氮杂茂类、多烯类或echinocanins 类、核苷类似物、烯丙胺类、灰黄霉素、托萘酯或硒化合物的那些。抗病毒剂包括，例如和但 不限于，阿昔洛韦、更昔洛韦、伐昔洛韦、阿巴卡韦、enofovir、拉米夫定、恩曲他滨、齐多夫 定、替诺福韦、依法韦仑、拉替拉韦、恩夫韦肽、马拉韦罗、利巴韦林、金刚烷胺、金刚乙胺、干 扰素、奥司他韦和扎那米韦。
[0062] 本文中使用的术语"纤维素衍生物"表示任何基于纤维素的化合物，且可以包括， 例如，羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或醋酸纤 维素。
[0063] 本文中使用的术语"生物膜"是指彼此附着并在表面上生长的微生物（经常是细 菌）的聚集体。生物膜中的微生物细胞通常会产生被称作细胞外高分子物质的细胞外基 质。该基质和所述聚集体本身的密度经常显著增加生物膜中的细菌的抗生素抗性。生物膜 可以涉入UTI、耳感染和牙疾病诸如牙龈炎，并且也可以形成在植入装置（包括假体、导管 或心脏瓣膜）的表面上。
[0064] 在一个方面，本发明提供了包含甘油单月桂酸酯（GML)或其衍生物的局部用组合 物。在另一个实施方案中，所述组合物包含植物油或非水性凝胶或它们的组合。在一个实 施方案中，所述非水性凝胶包含纤维素衍生物。在一个实施方案中，本文中提供的局部用组 合物包含药学上可接受的局部用载体。
[0065] 在一个实施方案中，本文提供的组合物包含甘油单酯GML。GML是甘油的脂肪酸 酯，月桂酸的衍生物，具有化学式C15H3(l04。GML在领域中也被称作月桂酸甘油酯或甘油一月 桂酸酯（monolaurin)。GML天然地存在于母乳和一些植物中，并且被用作食品和化妆品添 加剂。GML和其它甘油酯被美国食品和药品管理局列出在公认为安全的物质数据库中。GML 和有关的化合物以前已经公开在美国专利申请号10/579, 108 (2004年11月10日提交）和 11/195, 239(2005年8月2日提交）中，它们中的每一篇的公开内容通过引用并入本文用于 所有目的。
[0066] GML可以以多种形式合成，所述形式包括R和S光学异构体以及具有在1/3-位和 在2-位的月桂酸的形式。在一个实施方案中，在本文中提供的组合物包含GML的R异构体。 在另一个实施方案中，本文提供的组合物包含GML的S异构体。在另一个实施方案中，在所 述组合物中提供异构体的外消旋混合物。
[0067] 类似地，所述局部用组合物可以包含具有在1/3-位的月桂酸的GML、具有在2-位 的月桂酸的GML或它们的组合。每种形式的R和S异构体及其外消旋混合物适合用于与本 发明一起使用。
[0068] 具有在1/3-位的月桂酸的GML的化学结构是：
[0069]

【权利要求】
1. 一种组合物，其包含甘油单月桂酸酯（GML)或其衍生物、植物油和药学上可接受的 局部用载体。
2. 根据权利要求1所述的组合物，所述组合物还包含非水性凝胶。
3. -种组合物，其包含GML、非水性凝胶和药学上可接受的局部用载体。
4. 根据权利要求3所述的组合物，所述组合物还包含植物油。
5. 根据权利要求1或4所述的组合物，其中所述植物油是棕榈油、橄榄油、玉米油、芥花 油、椰子油、大豆油、小麦胚芽油或它们的组合。
6. 根据权利要求2或3所述的组合物，其中所述非水性凝胶包含丙二醇、聚乙二醇、纤 维素衍生物或它们的组合。
7. 根据权利要求6所述的组合物，其中所述纤维素衍生物是羟丙基纤维素或羟乙基纤 维素。
8. 根据权利要求6所述的组合物，其中所述纤维素衍生物以约0. 1% (w/w)至约5.0% (w/w)的浓度存在。
9. 根据权利要求6所述的组合物，其中丙二醇以约65% (w/w)至约80% (w/w)的浓度 存在。
10. 根据权利要求6所述的组合物，其中聚乙二醇以约20% (w/w)至约35% (w/w)的 浓度存在。
11. 根据权利要求6所述的组合物，其中聚乙二醇是在约300至约600的分子量范围 内。
12. 根据权利要求1或3所述的组合物，其中GML占所述组合物的约0. 001% (w/v)至 约 10% (w/v)。
13. 根据权利要求1或3所述的组合物，其中GML以约10 y g/mL至约100mg/mL的浓度 存在。
14. 根据权利要求1或3所述的组合物，所述组合物还包含水性溶剂。
15. 根据权利要求14所述的组合物，其中所述水性溶剂是水、盐水、媒介物或它们的组 合。
16. 根据权利要求1或3所述的组合物，其中所述组合物的pH是约4. 0至约4. 5。
17. 根据权利要求1或3所述的组合物，其中所述药学上可接受的局部用载体是凡士 林。
18. 根据权利要求1或3所述的组合物，所述组合物还包含促进剂。
19. 根据权利要求18所述的组合物，其中所述促进剂是有机酸、螯合剂、抗生素剂、抗 真菌剂、抗病毒剂或它们的组合。
20. 根据权利要求18所述的组合物，其中所述促进剂是EDTA。
21. -种在有此需要的受试者中治疗微生物或病毒感染的方法，所述方法包括：给所 述受试者局部地施用有效量的权利要求1-4中的任一项所述的组合物。
22. 根据权利要求21所述的方法，所述方法还包括：施用选自抗生素、抗真菌剂和抗病 毒剂的第二种活性剂。
23. 根据权利要求21所述的方法，其中所述受试者具有细菌感染。
24. 根据权利要求23所述的方法，其中所述细菌感染是葡萄球菌属感染。
25. 根据权利要求24所述的方法，其中所述细菌感染是金黄色葡萄球菌。
26. 根据权利要求23所述的方法，其中所述细菌感染是链球菌属感染。
27. 根据权利要求26所述的方法，其中所述细菌感染是无乳链球菌。
28. 根据权利要求26所述的方法，其中所述细菌感染是肺炎链球菌。
29. 根据权利要求23所述的方法，其中所述细菌感染是加德那菌属感染。
30. 根据权利要求29所述的方法，其中所述细菌感染是阴道加德那菌。
31. 根据权利要求23所述的方法，其中所述细菌感染是埃希氏菌属感染。
32. 根据权利要求31所述的方法，其中所述细菌感染是大肠杆菌。
33. 根据权利要求23所述的方法，其中所述细菌感染是梭菌属感染。
34. 根据权利要求33所述的方法，其中所述细菌感染是产气荚膜梭菌。
35. 根据权利要求23所述的方法，其中所述细菌感染是衣原体属感染。
36. 根据权利要求35所述的方法，其中所述细菌感染是砂眼衣原体。
37. 根据权利要求21所述的方法，其中所述受试者具有病毒感染。
38. 根据权利要求37所述的方法，其中所述病毒感染是人免疫缺陷病毒（HIV)。
39. 根据权利要求37所述的方法，其中所述病毒感染是单纯疱疹病毒（HSV)。
40. 根据权利要求37所述的方法，其中所述病毒感染是流感。
41. 根据权利要求21所述的方法，其中所述受试者具有真菌感染。
42. 根据权利要求41所述的方法，其中所述真菌感染是假丝酵母属感染。
43. 根据权利要求42所述的方法，其中所述真菌感染是白假丝酵母。
44. 根据权利要求21所述的方法，其中所述受试者是人。
45. 根据权利要求21所述的方法，所述方法还包括：使用海绵、刷子或拭子来局部地施 用所述组合物。
46. 根据权利要求23所述的方法，其中所述组合物干扰细菌质膜。
【文档编号】A61K31/23GK104363904SQ201380023979
【公开日】2015年2月18日 申请日期:2013年4月19日 优先权日:2012年4月20日
【发明者】P.施利弗特 申请人:亨内平生命科学公司