包含水不溶性治疗剂和添加剂的有涂层的医疗设备的制作方法

包含水不溶性治疗剂和添加剂的有涂层的医疗设备的制作方法
【专利摘要】一种医疗设备包括可植入结构以及包括水不溶性治疗剂和一种或多种选自肝素、硫酸乙酰肝素、葡聚糖和硫酸葡聚糖，及其生理学上可接受的盐的添加剂的涂层。一种或多种添加剂可以以有效提高水不溶性治疗剂从涂层中释放出来的速率的含量存在。可植入医疗设备结构可以是可膨胀结构，如气囊或支架。还描述了制备和使用这样的可植入医疗设备和涂层的方法。
【专利说明】包含水不溶性治疗剂和添加剂的有涂层的医疗设备
[0001] 相关申请的交叉参考
[0002] 本申请要求2012年5月9日提交的美国临时申请No. 61/644, 720和2013年3月 15日提交的美国申请No. 13/834, 339的益处，将这两篇申请按引用并入本文中。 发明领域
[0003] 本发明总地涉及医疗物质和设备，及其制备和使用方法。在其特定的方面中，本发 明涉及具有可植入结构和涂层的医疗设备，所述涂层包含水不溶性治疗剂和一种或多种选 自肝素、硫酸乙酰肝素、葡聚糖和硫酸葡聚糖及其生理学上可接受的盐的添加剂。
[0004] 发明背景
[0005] 治疗剂的局部传送在许多医学病症的治疗中是有用的。说明性地，身体脉管内的 治疗剂的局部传送和/或传送至内部身体组织的选定部分可以消除或降低对治疗剂全身 传送的需求，因此最小化治疗剂对不需要治疗的身体区域或整体上健康的病人的任何潜在 不利影响。
[0006] 最小入侵的可植入医疗设备，如导管和支架（stent)，可以提供用于将治疗剂传送 至内部身体组织的平台。例如，气囊导管和/或支架可以用于将治疗剂直接传送至身体脉 管（如动脉或静脉）内的目标部位。通过使用气囊导管局部给药治疗剂而得到有益治疗的 病症的一个实例是治疗剂的传送结合经皮腔内血管成形术（PTA)，这是一种用于扩张血管 狭窄部分的技术。在这样的情况中，可以在PTA过程中将涂有治疗剂的导管气囊放置在闭 塞的内腔或目标部位，并且给气囊充气，使得血管内腔扩张。导管气囊紧贴脉管壁，用于将 治疗剂传送至脉管壁。将气囊放气，然后从目标部位和病人内腔取出导管，由此允许血液通 过狭窄减轻后的内腔更自由地流动。
[0007] 尽管PTA和相关程序有助于缓解管腔内狭窄，但这样的狭窄或阻塞在许多情况中 会复发。这些称为再狭窄的复发阻塞的诱因可能是由于身体对外科手术程序的应答。血 管的再狭窄可以在程序后的几个月内发展，并且可能需要另一个血管成形术程序或外科旁 路术来矫正。平滑肌细胞（SMC)从内腔的中层增殖并转移至内膜层引起过度的胞外基质 (ECM)的产生，认为这是再狭窄发展的主要诱因之一。组织的过度增厚使得血管的内腔狭 窄，限制或阻断通过脉管的血流。可以在PTA过程中从导管局部传送抑制再狭窄的治疗剂 和/或通过放置构造成在PTA程序后持续释放治疗剂的支架来传送。
[0008] 从这些和其他最小入侵程序中的涂层传送治疗剂由于对传送过程中具有持久的 涂层并且当植入需要局部治疗的区域中时又能有效传送治疗剂的需求而变得复杂。因为天 然生物环境是含水的，可能发生的是含有水不溶性治疗剂的涂层在转移至预计传送部位的 过程中是足够持久的，但随后不能在该部位最佳地传送治疗剂。因此，对能够有益地将水不 溶性治疗剂局部传送至计划用于治疗的部位的组合物、涂层和有涂层的可植入医疗设备存 在需求。
[0009] 发明概述
[0010] 在一个方面中，本发明提供了一种医疗设备，其包括具有表面的可植入医疗设备 结构以及由表面携带的涂层。所述涂层包括（i)水不溶性治疗剂；和（ii) 一种或多种选自 肝素、硫酸乙酰肝素、葡聚糖和硫酸葡聚糖，及其生理学上可接受的盐的添加剂。可植入医 疗设备结构可以是可膨胀的结构，如气囊或支架。一种或多种添加剂可以以有效改变涂层 释放水不溶性治疗剂速率的含量存在。水不溶性治疗剂可以是再狭窄抑制剂，其在特定的 实施方案中是紫杉醇或大环内酯免疫抑制剂，如西罗莫司、吡美莫司、他克莫司、依维莫司、 佐他莫司、novolimus、myolimus、temsirolimus、deforolimus 或 biolimus、佐他莫司、西罗 莫司、批美莫司、biolimus、他克莫司或依维莫司。
[0011] 在另一个方面中，本发明提供了一种医疗设备，其包括导管轴和安装在导管轴上 的可充气气囊。涂层通过可充气气囊来携带，并且包括（i)水不溶性治疗剂；和（ii) 一 种或多种选自肝素、硫酸乙酰肝素、葡聚糖和硫酸葡聚糖，及其生理学上可接受的盐的添加 齐U。涂层可以包括含量能有效提高涂层的水不溶性治疗剂的释放速率的所述一种或多种添 加剂。涂层可以直接粘附在可充气气囊的气囊壁上，或粘附在气囊的气囊壁上直接的或携 带的另一个涂层上。水不溶性治疗剂可以是再狭窄抑制剂。水不溶性治疗剂可以以相对于 所述一种或多种添加剂的约20:1至约1:1范围的重量比包括在涂层中。水不溶性治疗剂 可以是紫杉醇，并且这时，涂层可以包括约1微克/mm 2至约10微克/mm2水平的紫杉醇。当 涂层包括这些水平或其他水平的紫杉醇时，涂层可以包括水平低于紫杉醇的肝素钠，例如， 约0. 05至约2微克/mm2的范围。
[0012] 在另一个方面中，本发明提供了一种医疗设备，其包括具有表面的可植入医疗设 备结构以及由表面携带的涂层。所述涂层包括（i)紫杉醇或大环内酯免疫抑制剂，和（ii) 至少一种选自肝素、硫酸乙酰肝素、葡聚糖和硫酸葡聚糖，及其生理学上可接受的盐的添加 齐U。可植入医疗设备结构可以是可膨胀的结构，如气囊或支架。涂层可以包括含量能有效提 高涂层的水不溶性治疗剂的释放速率的所述一种或多种添加剂。医疗设备可以在涂层中包 括相对于所述一种或多种添加剂的约20:1至约1:1范围重量比的紫杉醇或大环内酯。一 种或多种添加剂可以包括具有约2000至约40000道尔顿范围的重均分子量的肝素或其生 理学上可接受的盐。涂层可以包括约12:1至约7:1范围重量比的紫杉醇和肝素钠。
[0013] 在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于制造医疗设备的方法。该方法包括 将包含液体、水不溶性治疗剂和一种或多种选自肝素、硫酸乙酰肝素、葡聚糖和硫酸葡聚 糖，及其生理学上可接受的盐的添加剂的可流动介质施加于可植入医疗设备结构的表面或 由可植入医疗设备结构携带的涂层的表面。该方法还包括从介质除去液体，以形成包含水 不溶性治疗剂和一种或多种添加剂的涂层。可流动介质的液体可以包括水和/或有机溶 齐U。除去液体的步骤可以包括蒸发液体。可植入医疗设备结构可以是气囊或支架。
[0014] 在另一个方面中，本发明提供了一种涂层，其包括（i)水不溶性治疗剂和（ii) 一 种或多种选自肝素、硫酸乙酰肝素、葡聚糖和硫酸葡聚糖，及其生理学上可接受的盐的添加 齐U。涂层可以用于从可植入医疗设备结构传送水不溶性治疗剂。在这样的实施方案中，可 植入医疗设备结构可以构造成用于病人血管中的临时性或永久性植入，和/或水不溶性治 疗剂可以是再狭窄抑制剂。在特定的实施方案中，水不溶性治疗剂是紫杉醇和/或一种或 多种包括肝素或其生理学上可接受的盐的添加剂。在涂层包括紫杉醇和肝素钠的情况中， 可以包括相对于彼此约12:1至约7:1范围的重量比的它们。
[0015] 本发明的再一个方面提供了用于治疗病人的方法，包括将以上和/或本文中别处 详述的医疗设备或涂层植入病人体内。
[0016] 在浏览本文中的描述时，本发明的其他方面和实施方案及其优势将是本领域普通 技术人员显而易见的。
[0017] 附图简述
[0018] 图1提供了根据本发明一个实施方案的充气状态的治疗剂传送气囊导管的透视 图。
[0019] 图2提供了沿中心纵轴的图1的气囊导管的气囊安装区域的横截面图。
[0020] 图3提供了沿线3-3并且以箭头方向观察的图1的气囊导管的导管轴的横截面 图。
[0021] 图4提供了折叠状态下的图1的气囊导管的透视图。
[0022] 图5提供了沿线5-5并且以箭头方向观察的图4的气囊导管的横截面图。
[0023] 图5a提供了说明了图5中所示的可替换涂覆模式的横截面图。
[0024] 图5b提供了说明了图5中所示的另一种可替换涂覆模式的横截面图。
[0025] 图6提供了沿纵轴的图1的气囊导管的横截面图并且说明了可替换的涂层构造。
[0026] 图7提供了沿纵轴的图1的气囊导管的横截面图并且说明了另一种可替换的涂层 构造。
[0027] 图8提供了根据本发明一个实施方案的治疗剂传送支架的透视图。
[0028] 图9提供了根据本发明一个实施方案的在其上具有有涂层的气囊可膨胀支架的 有涂层的治疗剂传送气囊导管的透视图。
[0029] 图10提供了根据本发明一个实施方案的充气状态下的治疗剂传送的刻痕气囊导 管（scoring balloon catheter)的侧视图。
[0030] 图11提供了图10的刻痕气囊导管扩张元件和邻近的气囊壁膜部分的放大横截面 图。
[0031] 发明详述
[0032] 为了促进理解本发明原理的目的，现在将参照实施方案，其中一些在附图中说明 的，并且将使用特定的语言来描述这些实施方案。然而，将理解不是打算对本发明的范围进 行限制。考虑了所述实施方案中的任何改变和进一步的修改以及如本文中所述的本发明的 原理的任何进一步的应用将是本发明所属领域技术人员通常可预见的。
[0033] 如以上所公开的，在特定的方面中，本发明涉及携带涂层的医疗设备，所述涂层包 括（i)水不溶性治疗剂和（ii) 一种或多种选自肝素、硫酸乙酰肝素、葡聚糖和硫酸葡聚糖， 以及这些中任一种的生理学上可接受的盐的添加剂（这样的涂层有时候在下文中称为"治 疗剂释放层"或"TA释放层"），并且涉及这样的医疗设备的制备和使用方法。在以下的讨 论中，公开了水不溶性治疗剂、肝素或其盐、硫酸乙酰肝素或其盐、葡聚糖、硫酸葡聚糖或其 盐、可植入医疗设备结构或其他方面的各种潜在特征或选择。将理解每个这样公开的单个 或多个特征可以与以上概述中讨论的概括特征组合，以形成本发明公开的实施方案。
[0034] 医疗设备可以是具有适用于临时性或永久性植入人或兽病人体内的可植入医疗 设备结构的各种设备中的任何一种。常常使用具有可植入体内通道中的结构的医疗设备。 体内通道例如可以是消化系统、泌尿生殖系统、胆道系统或心血管系统的通道。优选包括可 植入心血管系统中的设备结构的医疗设备，包括例如可植入人或动物病人的心血管系统中 血液流动的脉管或腔室的那些。通道可以例如是管状通道，如动脉或静脉，或可以是较大的 腔室，如心脏的心室或心房。还考虑了包括在心血管和其他体内通道之间跨越或桥接的结 构的可植入医疗设备。可植入医疗设备可以适合整个或仅有一部分植入心血管通道或其他 体内通道中。
[0035] 例如，医疗设备可以是或包括导管、线锯导引器、支架、线圈、针、移植物、滤器、 气囊、切割式气囊、刻痕气囊，或这些的任意组合。合适的滤器包括例如腔静脉滤器，如 可以从 Cook Incorporated，Bloomington Indiana，USA 获得的 C()〇k Oiect? 和 C_k Ginther Tulip_ 和 Cook Giant職rco-Roelwn Bird，s Nest? 滤器。 合适的支架包括不具有鞘覆盖物的那些，例如，可以从Cook Incorporated获得的Cook Zi丨ver?支架。合适的支架还包括具有鞘覆盖物的那些。合适的线圈包括栓塞线圈。合 适的线锯导引器包括例如传统的线锯导引器以及具有连接的用于在血管内腔膨胀的可膨 胀结构（如，线圈）的线锯导引器，其中可膨胀结构可以任选携带一种或多种如本文中公开 的涂层。在特定的优选实施方案中，这些和其他植入物具有至少一部分是构造成在展开过 程中膨胀，使得接触它们植入的通道壁，以在通道内固定。在这点上，在本发明的实施方案 的范围内考虑了自膨胀和力可膨胀（例如，气囊可膨胀）支架或其他可植入医疗设备。此 夕卜，考虑了可植入医疗设备可以构造成通过最小入侵外科手术技术来引入，尤其是经皮引 入，或可以构造成通过入侵性外科手术来引入，例如，其中将血液通道中打算植入的部位通 过外科手术从病人的外部暴露，用于引入可植入的医疗设备。可植入医疗设备还可以经皮 取回，例如，经皮可取回支架、滤器或框架（例如，螺旋框）。从本文中的描述，可植入医疗设 备及其相关的引入程序中的这些和其他变化将是相关领域的技术人员显而易见的。
[0036] 可植入医疗设备可以从任何合适的材料或材料的组合制得。说明性地，可植入医 疗设备可以包括金属，如不锈钢、钽、钛、镍钛合金、钴、铬、镍、钥、锰、金、钼、铬镍铁合金、 铱、银、钨、埃尔吉洛伊非磁性合金、这些中任意的合金、铁合金、钯合金、铼合金，或另一种 生物相容性金属；碳或碳纤维；含钙无机材料，如陶瓷；由陶瓷和金属组分组成的材料（金 属陶瓷）；或聚合材料。用于可植入医疗设备结构构造的材料可以是生物可降解的或非生 物可降解的。可以使用的非生物可降解（也称为"生物耐久性"）聚合物包括例如醋酸纤维 素、硝酸纤维素、硅酮、聚对苯二甲酸乙酯、聚氨酯、聚酰胺、聚酯（例如，尼龙）、聚原酸酯、 聚酐、聚醚砜、聚碳酸酯、聚丙烯、高分子量聚乙烯和聚四氟乙烯，或这些的混合物。可以使 用的生物可降解聚合物包括例如聚乳酸（PLA)、聚乙醇酸（PGA)、聚（乳酸-共-乙醇酸） (PLGA)、聚酐、聚己内酯、聚羟基丁酸酯戊酸酯，或这些的混合物。还可以使用生物可降解金 属，包括例如生物可降解镁合金。
[0037] 在本文中的一些优选实施方案中，可植入医疗设备将是或包括气囊导管，如血管 成形术气囊导管、刻痕气囊导管或切割式气囊导管。这样的气囊导管可以包括至少一个安 装在导管轴上的气囊，导管轴限定了与气囊内部流体连通的膨胀内腔。导管轴还限定了导 向器内腔，用于接收伸长的导线或其他用于导管的导向器。导向器内腔可以从气囊远侧 的远端开口延伸至气囊近侧的近端开口。近端导向器内腔开口可以出现在接近气囊区域 (例如，接近气囊近端约IOcm内）的导管轴的侧壁，并且将其放置，以在气囊导管使用过 程中停留在病人体内，例如出现在"快速-交换"气囊导管构造中，或可以出现在气囊导管 使用过程中放置在停留病人外部的区域中的导管轴上，例如出现在所谓的"导丝球囊系统 (over-the-wire) "的气囊导管构造中。气囊导管可以包括多个气囊，通常在这种情况中，只 有两个气囊，安装在导管轴上彼此纵向间隔的位置上。在这样的情况中，气囊可以共享由导 管轴限定的共有膨胀内腔，或各自具有由导管轴限定的分开的膨胀内腔。在这样只具有两 个或两个或更多个气囊的气囊导管中，在以上讨论的快速-交换或〇ver-the-wire类型构 造中，导向器内腔的远端开口可以出现在最远端气囊的远侧，而导向器的近端开口可以出 现在最近端气囊的近侧。如本文中所述的，气囊导管的一个或多个气囊可以携带TA释放层 以及优选另一个涂层。
[0038] 本文中的气囊导管的气囊可以构造成用于血管成形术，和/或可以具有由合适的 球壁材料制成的球壁，通常是聚合球壁材料。聚合的或其他球壁材料可以是弹性材料的，如 在说明性的情况中，为硅酮弹性体、乳胶橡胶弹性体、尼龙弹性体或聚氨酯弹性体气囊膜， 其中由于气囊壁材料的膨胀和变薄，气囊在充气时可以膨胀。这样的弹性材料气囊应用中 的气囊壁材料的顺应性通常高于20 %，并且更常见地高于50 %，和/或这样的弹性材料气 囊的爆破压力通常在约I. 1至约2个大气压的范围中。在其他实施方案中，聚合的或其他 气囊壁材料可以是无弹性的，如在非顺应或半顺应气囊的情况中（例如，血管成形术和/或 支架传送气囊中常用的），其中由于气囊壁材料从初始的折叠构造解开气囊壁材料的折叠， 气囊在充气时可以膨胀。非顺应性和半顺应性气囊的典型爆破压力将超过10个大气压，例 如，在约10至约30个大气压的范围中。所谓的非顺应性气囊中的气囊壁材料的典型顺应 性低于约10%，并且对于所谓的半顺应性气囊中的气囊壁材料的典型顺应性为约10 %至 约20%。用于非顺应性或半顺应性气囊的优选气囊壁材料包括聚酰胺（例如，如尼龙气囊 中的）、聚对苯二甲酸乙酯（PET)，或聚氨酯聚合物。适用于脉管壁血管（如，静脉或动脉） 中的优选非顺应性或半顺应性气囊将包括至少一个区段，其在气囊充气状态下，限定了伸 长的，通常是构造成接触脉管壁的圆柱状的外表面，在这样的接触过程中，气囊的大小优选 能扩张脉管。这样伸长的，通常是圆柱状的外表面的至少一部分，并且优选全部，可以携带 如本文中讨论的TA释放层，作为通常是圆柱状外表面携带的单独涂层或结合由通常是圆 柱状外表面携带的一个或多个另外的涂层。
[0039] 在本文中的其他优选实施方案中，可植入医疗设备将是或包括支架。这样的支架 可以是例如力可膨胀支架，如气囊可膨胀支架，或自膨胀支架。支架可以由各种金属和合金 中的任何一种制成，包括以上所述的那些。可以以各种方式形成支架的结构，以提供合适的 腔内支持结构，其具有用于在植入时接触脉管壁的外表面以及面对脉管内腔并且通常与外 表面相对的内表面。例如，支架可以从金属丝网结构、激光切割套管、单独的连通环或另一 种样式或设计制得。在这些或其他构造中，支架可以包括多个支杆，各自具有用于接触脉管 壁的外表面和用于面对脉管内腔的内表面。在特定的实施方案中，可以以一个或多个自膨 胀"Z-支架"或Gianturco支架的形式来构造支架，各自可以包括由一系列弯的区段相互 连接的一系列基本上直的区段。弯曲的区段可以包括急弯或尖端。Gianturco支架可以排 列成Z字形构造，其中以相对于彼此的角度来设定直的区段，并且通过弯的区段来连接。在 其他实施方案中，支架可以从有槽的管形成，所述管通常包括一系列纵向邻接的区段和连 接其中放置的区段的样式。这样的支架可以是力可膨胀的，如气囊可膨胀的，或自膨胀的， 如以上所讨论的。这种类型的自膨胀支架可以由弹性金属制成，优选超弹性金属合金，如超 弹性镍-钛（Ni-Ti)合金，如可以从 Cook Medical, Bloomington, Indiana, USA 商业购得 的ZILVER?4!钛合金支架。以上或本文中别处讨论的任一种支架可以具有携带如本 文中讨论的TA释放层的支架表面，作为由携带TA释放层的支架表面携带的唯一涂层，或结 合放置在TA释放层下面和/或上面的一个或多个其他涂层。此外，没有携带TA释放层的 支架的表面任选可以是裸露的（未涂覆的），或可以携带一个或多个不同于TA释放层的涂 层。另外，在支架安装在用于传送的气囊导管的气囊上的情况中，气囊表面可以携带如本文 中所述的TA释放层和优选其他层，和/或支架的表面可以携带如本文中所述的TA释放层 和优选其他层。鉴于本文中的教导，这些和其他变化的实践在本领域普通技术人员的能力 范围内。
[0040] 本发明的可植入医疗设备具有TA释放层，其包括一种（即，至少一种）水不溶性 治疗剂。本文中关于治疗剂所用的术语"水不溶性"是指在25°C的水中具有低于2毫克/ 毫升（mg/ml)溶解度的治疗剂。更优选，水不溶性治疗剂在25°C的水中具有低于lmg/ml的 溶解度，甚至更优选低于〇. lmg/ml，并且在特定的实施方案中，低于10微克/毫升（10 μ g/ ml)。
[0041] TA释放层还包括一种或多种选自肝素、硫酸乙酰肝素、葡聚糖和硫酸葡聚糖及其 生理学上可接受的盐的添加剂（下文中有时候称为"Η/D添加剂"）。应当清楚短语"一种 或多种选自肝素、硫酸乙酰肝素、葡聚糖和硫酸葡聚糖及其生理学上可接受的盐的添加剂" 并且因此"Η/D添加剂"包括其中单独使用每种所列的添加剂（不存在其他的）的实施方案 以及其中使用两种或多种添加剂混合物的实施方案。因此，Η/D添加剂可以是：单独的肝素 或单独的肝素盐；单独的硫酸乙酰肝素或单独的硫酸乙酰肝素盐；单独的葡聚糖；单独的 硫酸葡聚糖或单独的硫酸葡聚糖盐；肝素和肝素盐的混合物；硫酸乙酰肝素和硫酸乙酰肝 素盐的混合物；硫酸葡聚糖和硫酸葡聚糖盐的混合物；肝素和/或其盐和硫酸乙酰肝素和 /或其盐的混合物；肝素和/或其盐和葡聚糖的混合物；肝素和/或其盐和硫酸葡聚糖和/ 或其盐的混合物；硫酸乙酰肝素和/或其盐和葡聚糖的混合物；硫酸乙酰肝素和/或其盐 和硫酸葡聚糖和/或其盐的混合物；葡聚糖和硫酸葡聚糖和/或其盐的混合物；肝素和/或 其盐，硫酸乙酰肝素和/或其盐和葡聚糖的混合物；肝素和/或其盐，硫酸乙酰肝素和/或 其盐，和硫酸葡聚糖和/或其盐的混合物；硫酸乙酰肝素和/或其盐，葡聚糖，和硫酸葡聚糖 和/或其盐的混合物；或肝素和/或其盐，硫酸乙酰肝素和/或其盐，葡聚糖，和硫酸葡聚糖 和/或其盐的混合物。常常优选使用肝素、硫酸乙酰肝素和/或硫酸葡聚糖的生理上可接 受盐形式，如上所述单独或在混合物中，作为实例，包括其钠、钾和/或钙盐。
[0042] 在将混合物用作Η/D添加剂的情况中，肝素、硫酸乙酰肝素、葡聚糖、硫酸葡聚糖 或其生理学上可接受的盐中的一种可以构成超过50 %，通常超过约80 %，更常见地超过约 90%，并且在优选的实施方案中，超过约95%重量的Η/D添加剂。在一些情况中，由于一种 或多种所列添加剂物质作为另一种中的杂质存在，Η/D添加剂混合物通常以低于约2%重 量的水平出现。
[0043] 在有益的实施方案中，治疗剂和Η/D添加剂，将构成超过50 %重量，更优选超过 约75%重量，并且最优选超过约90%重量的TA释放层。在特定的方面中，TA释放层由或 基本上由一种或多种水不溶性治疗剂（优选只有一种）和Η/D添加剂组成。术语"基本上 由……组成"及其语法变化，用于本发明的包括水不溶性治疗剂和Η/D添加剂的涂层时，表 示涂层可以含有具体说明的那些以外的其他组分，只要其他组分本质上没有改变涂层的治 疗作用。术语"本质上改变"，用于本文中的涂层时，是指与由水不溶性治疗剂和Η/D添加剂 组成的相应涂层的有效性相比，涂层的治疗作用的提高或降低超过约20%。在特定的方面 中，例如，考虑了通过常规实验，或由于所用的起始材料，简单的生理学上可接受的无机阳 离子、阴离子或其他潜在的惰性成分可以包括在涂层中，通常以相对少的含量（例如，低于 约15%重量，更常见地低于约10%重量的涂层）存在，本质上没有改变涂层的治疗作用。
[0044] 如本文中所用的术语"治疗作用"表示诱发、提高或另外引起人或兽病人的病症、 疾病进展或与疾病相关或抵抗屈从于疾病的生理状况改善的作用，所述疾病例如为再狭 窄。关于治疗剂使用的术语"治疗有效量"表示给予人或兽病人治疗作用的治疗剂含量。
[0045] 优选的水不溶性治疗剂包括水不溶性抗增殖剂、免疫抑制剂和再狭窄抑制剂。在 特定的实施方案中，使用是再狭窄抑制剂的抗增殖剂或免疫抑制剂，施用于脉管的内壁时， 其可以有效抑制脉管的再狭窄。在这点上，"再狭窄抑制"包括预防或降低再狭窄的程度。 在其中脉管壁由于扩张，例如，扩张过程中使用气囊导管的气囊和/或通过支架的扩张受 伤的程序后，可以观察到引起的再狭窄被抑制。
[0046] 在本发明的特定方面中，包括水不溶性再狭窄抑制剂作为TA释放层中的治疗剂。 水不溶性再狭窄抑制剂可以是TA释放层中的唯一治疗剂，或可以结合TA释放层中的一种 或多种其他治疗剂。水不溶性再狭窄抑制剂可以是：微管稳定剂，如紫杉醇、紫杉醇类似物 或紫杉醇衍生物或其他紫杉烷化合物；大环内酯免疫抑制剂，如西罗莫司（雷帕霉素）、吡 美莫司、他克莫司、依维莫司、佐他莫司、novolimus、myolimus、temsirolimus、deforolimus 或biolimus ;抗增殖剂；平滑肌细胞抑制剂；雷帕霉素的哺乳动物靶标的抑制剂（mTOR抑 制剂）；或这些中任意两种，或两种或多种的混合物。这些或其他水不溶性再狭窄抑制剂， 包括本文中鉴定的每种药剂或药剂类型，更优选在25°C的水中具有低于lmg/ml的溶解 性，甚至更优选低于0. lmg/ml，并且在特定的实施方案中，低于10微克/ml。紫杉醇、西 罗莫司、批美莫司、他克莫司、依维莫司、佐他莫司、novolimus、myolimus、temsirolimus、 deforolimus和biolimus是用于本文中的优选水不溶性再狭窄抑制剂（已知每种具有低于 约10微克/ml的水溶解性）。在特定的优选实施方案中，紫杉醇是TA释放层中的唯一治疗 剂。
[0047] 水不溶性治疗剂可以以任何合适的水平掺入TA释放层中。通常，水不溶性治疗剂 将以约0. 0001至约1000微克/mm2,更常见为约0. 01至约100微克/mm2,并且在特定的优 选形式中，为约0. 1至约10微克/mm2的水平掺入TA释放层中。在将两种或多种治疗剂包 括在TA释放层中的情况中，上述水平适用于所有治疗剂的组合重量，或适用于单独的治疗 齐IJ。还将理解由于制造差异或有意的设计标准，TA释放层可以在涂层的不同区域含有不同 水平的治疗剂。因此，本发明涉及其中在涂层覆盖的整个区域中治疗剂的水平基本上均匀 的TA释放层，或其中TA释放层覆盖的一个区域与TA释放层覆盖的另一个区域相比治疗剂 水平基本上不同的TA释放层。在特定的优选实施方案中，将紫杉醇以约1微克/mm 2至约 10微克/mm2范围，更优选约2微克/mm2至约6微克/mm 2的范围的水平掺入TA释放层中， 作为TA释放层中的唯一治疗剂或结合一种或多种其他治疗剂。在本发明特别有益的可植 入医疗设备中，在支架（包括例如本文中所述的任一种支架）的表面上和/或在气囊导管 (包括例如本文中所述的任一种气囊导管）的气囊表面上携带这样含有紫杉醇的TA释放 层。
[0048] 通常以治疗有效量将水不溶性治疗剂掺入TA释放层中。在这点上，将理解在治疗 剂是再狭窄抑制剂的情况中，将再狭窄抑制剂以可植入医疗设备（例如，气囊或支架）展开 使得从TA释放层将治疗剂传送至待通过可植入医疗设备治疗的动脉、静脉或其他脉管或 通道壁时有效抑制再狭窄的含量掺入涂层中。如将认识到的，治疗上有效的治疗剂水平将 根据所用的特定治疗剂、所用的可植入医疗设备、植入位点、待治疗的病症、包括治疗剂的 涂层组成和其他潜在因素而改变。鉴于本文中的公开内容，通过常规实验，获得水不溶性治 疗剂的治疗有效量将在本领域普通技术人员的能力范围之内。
[0049] 如以上所公开的，将治疗剂结合Η/D添加剂掺入TA释放层中。用作Η/D添加剂或 在Η/D添加剂中时，在特定的实施方案中，肝素和/或肝素盐可以具有约2000道尔顿至约 40000道尔顿范围的平均分子量。更常见地，肝素将具有约10000道尔顿至约30000道尔顿 范围的平均分子量。在这点上，如本文中关于肝素或关于硫酸乙酰肝素、葡聚糖或硫酸葡聚 糖所用的，术语"分子量"是指组合物的重均分子量（M w)，如在相关领域中实施人员通常所 用的。
[0050] 用作Η/D添加剂或用于Η/D添加剂中时，硫酸乙酰肝素和/或硫酸乙酰肝素盐，可 以具有约1000道尔顿至约70000道尔顿范围的分子量M w。本领域技术人员将认识到硫酸 乙酰肝素是与肝素相似的硫酸化葡糖胺聚糖，但硫酸化比肝素略高。此外，已经报道了在动 物中，肝素只通过肥大细胞来产生，而硫酸乙酰肝素实质上可以通过所有细胞来产生。
[0051] 在其他实施方案中，TA释放层包括葡聚糖和/或硫酸葡聚糖或其盐。已知葡聚糖 (dextran)是复合的分支葡聚糖（glucan)。葡聚糖可以通过公知的硫酸化技术转化成其衍 生物硫酸葡聚糖。本文中使用的葡聚糖、硫酸葡聚糖和/或硫酸葡聚糖盐可以具有通常在 约1000道尔顿至约2000000道尔顿范围中任何合适的分子量M w。更优选，葡聚糖使用时将 具有约1000至10000道尔顿范围的分子量Mw，并且硫酸葡聚糖和/或硫酸葡聚糖盐使用时 将具有约1000至约1000000道尔顿，更优选约1000道尔顿至约100000道尔顿，并且最优 选约1000道尔顿至约20000道尔顿范围的分子量M w。
[0052] Η/D添加剂可以以有效改变TA释放层的水不溶性治疗剂传送的含量包括在TA释 放层中。水不溶性治疗剂与Η/D添加剂或与Η/D添加剂的任何单独组分的重量比，可以在 约20:1至约1:1的范围中。优选，这样的重量比将在约20:1至约2:1的范围中，更优选约 15:1至约3:1的范围中。在进一步的实施方案中，这样的重量比将在约12:1至约7:1的范 围中，或更具体地，在约12:1至约9:1的范围中；这些重量比可以用于特定的实施方案中， 其中治疗剂是紫杉醇和/或Η/D添加剂是单独的肝素或单独的肝素盐或构成至少95 %重量 的肝素或肝素盐，对于这些目的，肝素钠提供了优选的肝素盐。除了上述重量比以外或替换 上述重量比，Η/D添加剂，或其任何单独的组分，可以以约0. 05至约2微克/mm2的水平包括 在TA释放层中，更优选约0. 05至约1微克/mm2,并且最优选约0. 1至约1微克/mm2的TA 释放层。在这些实施方案中，Η/D添加剂，或其任何单独的组分，可以以低于水不溶性治疗 剂的水平存在。
[0053] Η/D添加剂可以以有效提高水不溶性治疗剂在可植入医疗设备结构植入部位从 TA释放层释放出来的速率的含量包括在TA释放层中。这种能力例如可以在体内测试或 在体外测试中得到证明，其中在37°C的温度下，在静止状态或搅拌状态下，观察Η/D添加 剂的水平提高水不溶性治疗剂在水中或在含水介质（如，血清或0. 2重量％七（2, 6-0-甲 基）-β -环糊精（HCD)水溶液）中的释放速率。
[0054] 在特定的实施方案中，TA释放层将由可植入医疗设备结构来携带，并能有效地在 可植入医疗设备结构植入后约5分钟或更短的时间段内将治疗有效量的水不溶性治疗剂 传送至病人组织。更优选，这样的时间段为约3分钟或更短，甚至更优选约2分钟或更短， 并且最优选约1分钟或更短，例如，在约20秒至约1分钟的范围中。当TA释放层由临时性 可植入医疗设备结构（例如，气囊导管的气囊，包括本文中所述的任何气囊导管以及在任 何涂层排列中）的表面携带时，这样构造成相对快速传送的涂层尤其有益。
[0055] 将理解在特定的实施方案中，TA释放层可以包括除了水不溶性治疗剂和Η/D添 加剂以外的其他成分。例如，可以包括这样的其他成分来改变TA释放层的物理、化学和/ 或生物特性。说明性的可能的其他成分包括例如改变水不溶性治疗剂从TA释放层释放出 来的成分和/或改变TA释放层对可植入医疗设备的表面或依次粘附在可植入医疗设备的 另一个涂层的物理稳定性或粘附性的成分。TA释放层中的其他成分例如可以是生物耐久 性聚合物；生物可降解聚合物，如聚乳酸（PLA)、聚乙醇酸（PGA)、聚（乳酸-共-乙醇酸） (PLGA)、聚酐、聚己内酯、聚羟基丁酸酯戊酸酯、聚乙二醇（PEG)，或这些中的任意或全部的 混合物；造影剂，如碘化造影剂，例如，碘比醇、碘海醇、碘美普尔、碘异酞醇、碘喷托、碘普罗 胺、碘佛醇、碘昔兰、碘曲仑、碘沙葡胺；具有亲水性部分和疏水性部分的分子，如表面活性 剂（例如，非离子型表面活性剂，如聚山梨酸酯表面活性剂）；或一种或多种水溶性治疗剂； 脲；丁酰基-三-己基柠檬酸盐；或这些中的任意或全部混合物。
[0056] 各种涂层模式中的任一种可以用于在医疗设备上构成材料涂层。TA释放层可以直 接粘附于可植入医疗设备结构的表面上，并且在可植入结构上提供最外层表面，和/或在 可植入结构上构成整个的整体材料涂层。在其他实施方案中，粘附于医疗设备可植入结构 的整体材料涂层可以包括一种或多种放置在TA释放层下面的不同涂层（例如，作为直接粘 附于医疗设备表面的聚合或其他底层涂层，或不同的治疗剂涂层），一种或多种放置在TA 释放层上面的不同涂层（例如，作为聚合的或其它保护性的或扩散屏障涂层），或两者。同 样，可以存在一种或多种邻近TA释放层的不同涂层，和/或可以在可植入医疗设备彼此离 散的位置携带多个TA释放层。TA释放层可以出现在可植入医疗设备中（例如，在支架中） 限定的孔穴中，如孔、槽或洞或可以部分覆盖或完全覆盖可植入医疗设备或可植入医疗设 备的给定表面（例如，内表面、外表面或侧表面）。可以利用这些和其他整体设备涂层排列。
[0057] TA释放层可以由可植入医疗设备结构的任何合适表面来携带。TA释放层可以由， 并且在一些实施方案中只由，构造成植入设备时接触病人组织的可植入医疗设备的一个或 多个表面来携带。例如，在一些实施方案中，TA释放层由气囊导管的气囊的表面，或由支架 的表面，来携带，所述表面构造成植入气囊时（通常是临时性的）或植入支架时（通常是永 久性的）接触脉管壁。在特定的实施方案中，在如上讨论的进行充气以提供基本上圆柱状 外表面的气囊导管的气囊的情况中，TA释放层由这样的基本上圆柱状的外表面来携带，部 分或完全覆盖所述的基本上圆柱状的表面。在具有如上讨论的外表面的情况中，TA释放层 可以由外表面来携带，部分或完全覆盖所述外表面。
[0058] 第一 TA释放层可以结合另一个包括水不溶性治疗剂但不含Η/D添加剂的涂层，或 结合包括低的Η/D添加剂：水不溶性治疗剂重量比低于第一 TA释放层的第二TA释放层， 使得其他的涂层和第二TA释放层以慢于第一 TA释放层的速率释放水不溶性治疗剂。例 如，包括水不溶性治疗剂但不含Η/D添加剂的涂层可以至少部分上面覆盖或下面覆盖了包 括相同或另一种治疗剂的TA释放层。在一个实施方案中，支架可以包括TA释放层，其至少 部分覆盖在包括水不溶性治疗剂但不含Η/D添加剂的涂层上。这种构造允许治疗剂从TA 释放层快速传递，接着从不含Η/D添加剂的涂层更有梯度地传送治疗剂。两层可以由一个 或多个层隔开。这样的构造可以结合以上讨论的涂层模式来使用。
[0059] 第一 TA释放层可以存在于可植入设备的一个表面上，而包括水不溶性治疗剂但 不含Η/D添加剂的另一层或包括低的Η/D添加剂：水不溶性治疗剂重量比低于第一 TA释 放层的第二TA释放层存在于另一个表面上。例如，气囊可膨胀支架和气囊组合可以包括具 有包括水不溶性治疗剂但不含Η/D添加剂的涂层的支架和涂有包括相同或另一种治疗剂 的TA释放层的气囊。这样的构造允许从气囊较快地释放治疗剂的剂量并从支架较慢地释 放治疗剂。
[0060] 可以通过任何合适的方法作为可植入医疗设备的一部分来结合TA释放层和存在 的任何其他涂层。可以在可植入医疗设备的表面上形成TA释放层和任何其他涂层。例如， 可以通过包括浸渍、喷雾、喷淋、滴落或其他施加含有涂层成分的介质的方法来形成TA释 放层或其他涂层，并且任选，可以从介质除去如溶剂这样的物质，留下粘附在可植入医疗设 备上的涂层。喷雾涂层是将涂层材料施加至可植入医疗设备表面的一种优选形式，并且在 特定的实施方案中，将利用超声波喷雾涂层或压力喷雾涂层。在喷雾涂层或其他涂层操作 过程中，可植入医疗设备可以相对于喷雾器或其他涂层成分施用器移动。这可以通过移动 可植入医疗设备（包括，例如，旋转设备或至少待涂覆的部分）、移动喷雾器或其他施用器， 或两者来进行。通常将利用多个施加通过或步骤来提高TA释放层或其他涂层的厚度并且 控制水不溶性治疗剂、Η/D添加剂或施加于可植入医疗设备的其他成分的水平。在喷雾或 其他施加过程中，邻近希望涂层区域的可植入医疗设备的区域可以任选遮盖起来，以防止 涂层材料施加至遮盖的区域，和/或可以移动施加了涂层材料的部分，以选择性地在设备 所需的一个或多个区域中留下TA释放层或其他涂层。
[0061] 可以在液体中组合水不溶性治疗剂和Η/D添加剂（和优选其他成分），以形成在可 植入医疗设备上为TA释放层形式使用的涂层介质。这种组合物可以是液体乳液、悬浮液、 溶液的形式或任何其他合适的可流动形式。优选作为溶液提供的涂层介质。
[0062] 在特定的方面中，溶液或其他涂层介质的液体可以含有水、有机溶剂，或其组合。 在一些实施方案中，涂层介质是在含水有机溶剂中包括肝素、硫酸乙酰肝素、硫酸葡聚糖、 葡聚糖，或其混合物和水不溶性治疗剂的溶液。在这些实施方案中，水不溶性治疗剂在水中 可以具有任何范围的溶解性，与以上讨论的相同。水不溶性治疗剂（例如，在水中具有低于 约10微克/ml的溶解性）可以在含水有机溶剂中与肝素、硫酸肝素、硫酸葡聚糖和/或葡 聚糖一起成功地溶剂化，例如，所述含水有机溶剂在期望将涂层施加于可植入医疗设备的 水平下，例如，通过喷雾施加、浸渍施加或其他，具有不超过约20 %体积水，更优选不超过约 10%体积水，并且在特定的形式中，不超过约3%体积水。这样的涂层介质中的有机溶剂理 想地是挥发性有机溶剂，其包括一种在室温（约25°C )和大气压（即，一个大气压）下为 液体的有机化合物或其组合。一种或多种有机化合物可以是水混溶性的和/或可以具有1 至约6个碳原子。作为实例，液体有机溶剂化合物可以是醇，如甲醇、乙醇、丙醇或丁醇；酯； 醚；酮；二甲亚砜；二甲基乙酰胺；乙腈；乙酸乙酯；或这些中彼此任意的和/或另一种有机 溶剂化合物的混合物。
[0063] 包括用于TA释放层的成分的用作涂层介质的含水有机溶剂溶液可以以任何合适 的方式来制备。在一种方式中，将Η/D添加剂溶解于水中，形成水溶液，并且将水不溶性治 疗剂溶解于有机溶剂中，形成治疗剂溶液，并且随后将水溶液与治疗剂溶液混合。优选在其 中治疗剂和HD添加剂保持溶解于所形成的含水有机溶剂中的条件下进行这种组合。对于 这些目的，优选将水溶液缓慢和/或逐步加入治疗剂溶液中。
[0064] 在特定的制备方法中，使用合适的施加方法（例如，如以上讨论的那些），将一定 含量的如本文中所述的液体涂层介质施加于医疗设备的可植入结构的表面，并且除去溶 齐U，通常通过蒸发，以在表面上形成TA释放层。为此，可以在任何合适的条件下使溶剂蒸 发，包括可以加热、冷却或环境（室温）的温度条件，和/或可以是大气压（即，一个大气 压）、高于大气压或低于大气压的压力条件，和/或在不同的湿度条件下，包括降低的湿度 条件（例如，低于30%，或低于20%湿度）。
[0065] 在其他制备方法中，可以将Η/D添加剂的水溶液和水不溶性治疗剂的有机溶剂溶 液就在施加于待涂覆的医疗设备的可植入结构的表面之前不久或在施加于待涂覆的医疗 设备的可植入结构的表面时彼此混合。说明性地，在喷雾施加过程中，可以通过分开的进料 管将分开的溶液加入喷雾嘴中，它们在那可以在从喷嘴出来之前立即混合。在另一个喷雾 施加过程中，可以将包括Η/D添加剂的水溶液和有机溶剂治疗剂溶液分开喷至待涂覆的医 疗设备的表面上，在相同时间或接近相同时间喷涂。分开的溶液由此可以在气囊上至少有 一定程度的混合，并且此后使溶剂蒸发，以形成涂层。
[0066] 在特定的实施方案中，由医疗设备表面携带的TA释放层，例如，如本文中所述形 成的，可以由特定的微粒固体组成，所述颗粒固体包括水不溶性治疗剂和Η/D添加剂的混 合物。这样的混合物优选基本上是同质混合物。这种微粒固体TA释放层可以具有本文中讨 论的任一种其他物理、组成或功效特征。另外地或替换地，TA释放层可以全部由从可植入医 疗设备结构可释放的材料组成，或可以具有粘附于可植入医疗设备结构的并且可释放地含 有水不溶性治疗剂和Η/D添加剂的生物耐久性聚合物层，其中随着治疗剂和Η/D添加剂的 释放，生物耐久性层仍然粘附于设备结构。这样的生物耐久性聚合物层可以包括聚合基质， 例如，使用如本文中鉴定的合适生物耐久性聚合物制得，并且在特定的形式中，将是可释放 地在其孔中含有包括水不溶性治疗剂和Η/D添加剂的混合物的生物耐久性多孔层。
[0067] 如以上所讨论的，在特定的实施方案中，医疗设备将具有可植入的、可膨胀的部分 (例如，气囊或支架）。在这些实施方案中，可膨胀部分可以部分地或完全地在膨胀状态（包 括部分或完全膨胀）或收缩或其他通常具有小于膨胀状态的最大横截面轮廓的传送状态 下覆盖TA释放层。在优选的实施方案中，在医疗设备具有可膨胀部分（如，气囊或支架） 的情况中，这样的可膨胀部分将在膨胀状态下涂覆，优选包括完全围绕可膨胀部分圆周延 伸的涂层（360°涂层），使得在可膨胀部分在脉管中展开时，脉管的整个圆周可以接受TA 释放层的水不溶性治疗剂的传送。在膨胀状态下这样涂覆后，可膨胀部分可以转变成非膨 胀构造。例如，在气囊导管的气囊的情况中，在膨胀状态（例如，充气的）下用TA释放层涂 覆后，可以将气囊转变成折叠状态。这样的转变可以方便地进行，例如，通过从气囊壁形成 褶状物，并且围绕气囊导管的基础轴放射状地折叠褶状物。通常，在这些实施方案中使用 2至6个褶状物。已知的气囊折叠机可以用于这些目的，其通常包括接触气囊以形成褶状 物的自动化工具，使用施加于气囊内部的真空辅助，此后，将褶状物放射状地围绕导管轴缠 绕。合适的这样的设备可以从例如 Machine Solutions，Inc. of Flagstaff Arizona，USA 获得。在可膨胀支架的情况中，在膨胀状态下涂覆TA释放层后，可以将支架构造成适用于 传送的较小特征状态。在自膨胀支架的情况中，可以通过放射状地压缩并且由此能弹性恢 复地使支架变形，并且可能将支架装载至传送导管中，来完成这一步骤。在力可膨胀支架的 情况中，可以通过卷边并且由此使支架塑性地变性，例如在气囊可膨胀支架的情况中，围绕 气囊导管的气囊，来完成这一步骤。对于这些目的，合适的卷边设备是已知的，并且可以用 于本文中。
[0068] 在特定的方面中，本文中所述的有涂层的医疗设备，优选包括携带TA释放层的支 架和/或气囊导管，可以构造成，并且用于，以包括将水不溶性治疗剂释放至身体通道的壁 组织的方式治疗任何合适的身体通道。身体通道可以例如是静脉、动脉、胆管、输尿管、消化 道的身体通道或一部分。如本文中所述的有涂层的医疗设备可以用于治疗冠状动脉、颈动 脉或外周动脉或静脉，包括例如肾动脉或静脉、髂动脉或静脉、股动脉或静脉、胭动脉或静 脉、锁骨下动脉或静脉、颅内动脉或静脉、主动脉、腔静脉，或其他。在优选的实施方案中，有 涂层的医疗设备将治疗或预防身体通道中的狭窄或再狭窄，如本文中鉴定的那些中的任一 种，尽管对于本发明的其他实施方案，考虑了其他病症的治疗。
[0069] 在特定的实施方案中，将有涂层的医疗设备构造成，并且用于，治疗外周动脉或静 脉的狭窄。这样的动脉的实例包括，但不限于，股动脉、股浅动脉（低于股深动脉分支的动 脉）、胭动脉和下胭动脉。这样的静脉的实例包括，但不限于，股静脉、胭静脉和较小的/较 大的大隐静脉。
[0070] 现在参照图1-5,显示了根据本发明的治疗剂传送气囊导管20的一个实施方案。 气囊导管20包括导管轴22和安装在其上的气囊24。如本文中所述的包括TA释放层26a 的材料涂层26由气囊24携带。导管轴22包括第一内腔28和第二内腔30。内腔28构造 成用于气囊24的充气，而内腔30构造成接收导向器32或其他导向元件，以结合气囊导管 20 -起使用。气囊24包括设计成接收用于气囊24充气的液体或其他流体的内区34。气 囊24具有束缚气囊内部34的内壁36和外壁表面38。TA释放层26直接粘附于气囊24的 外壁表面38。
[0071] 气囊导管20还包括安装于轴22的导管毂40。导管毂40限定了与气囊充气内腔 28流体连通德第一开口 42,以及与轴22限定的内腔30流体连通的第二开口 44。毂40和 内腔28的开口 42与开口 46连通至气囊24的内部34,用于气囊24的充气流体的通过。毂 40以及由导管轴22限定的内腔30的开口 44延伸至内腔30的远端开口 48,远端开口 48 位于气囊24的远侧。
[0072] 参照图5,仍然结合图1-4中显示的特征，气囊24包括气囊壁50,例如，由常规气 囊膜限定，通常由聚合材料制得，如以上讨论的那些中的一种。如图4和5中所示的气囊 壁50是折叠状态的，在气囊24插入脉管（如，动脉或静脉）的过程中有用。在其折叠状 态下，气囊24包括褶状物52、54、56、58和60。如所示的，褶状物52-60以螺旋模式排列， 每个褶状物以卷曲状态围绕其出现处的导管轴22的一部分成圆周状延伸，褶状物重叠并 且由此沿着其长度的至少一部分彼此接触。在这种折叠排列下，褶状物52、54、56、58和60 包括外部暴露的褶状物表面52a、54a、56a、58a和60a，以及内部未暴露的褶状物表面52b、 54b、56b、58b和60b。相应地，材料涂层26,其在说明的实施方案中，包括涂层26a，具有放 置在外部暴露的裙状物表面52a_60a上的外部暴露的部分，和放置在内部未暴露裙状物表 面52b-60b上的内部未暴露部分。还是在这种排列中，因为褶状物52-60彼此重叠，材料涂 层26及其TA释放层26a的区域与材料涂层26及其TA释放层26a的其他区域接触。参照 图5,应当理解确定其中所示的特征是说明性的，并且在实际中，气囊24通常是围绕导管轴 22紧密打褶和缠绕的，并且因此常常在褶状物52-60的内部上很少或没有开口空间。
[0073] 现在参照图6,显示了具有与图1-5的那些气囊导管20相似特征的气囊导管的另 一个实施方案，但其中材料涂层26包括第一涂层26a，其是如本文中所述的TA释放层，和不 同于TA释放层并且放置在涂层26a下面的第二涂层26b。在特定的实施方案中，涂层26a 可以是如上讨论的聚合底层。
[0074] 参照图7,显示了与图1-5的气囊导管20相似的气囊导管的另一个实施方案，除了 其中材料涂层26包括第一涂层26a，其是如本文中所述的TA释放层，直接粘附于气囊24的 外表面38,和放置在涂层26a上面的第二涂层26b。在特定的实施方案中，图7的涂层26b 可以是聚合保护层和/或聚合扩散屏障层，可操作控制治疗剂通过扩散屏障层的释放。
[0075] 图5a和5b显不了与图1-5中所不的相似气囊导管实施方案，除了具有不同的材 料涂层26的涂层模式。特别地，在图5a中，包括TA释放层26a的材料涂层26只由褶状物 52-60的外部暴露表面52a-60a携带。例如，在充气状态下通过涂覆选择的在折叠时将放置 为外部暴露褶状物表面52a-60a的气囊24的表面区域，或在折叠状态下通过涂覆气囊24 的在折叠和涂覆状态下只涂覆外部暴露的褶状物表面52a_60a，来制备这种构造。图5b公 开了气囊导管实施方案，其中材料涂层26只由内部未暴露褶状物表面52b-60b来携带。例 如，在充气状态下通过涂覆选择的在折叠时将放置为内部未暴露褶状物表面52b-60b的气 囊24的表面区域，或在充气状态下通过完全圆周状地涂覆气囊24,褶皱并折叠气囊，然后 除去外部暴露褶状物表面52a-60a上的材料涂层26部分，例如机械去除和/或使用能够除 去材料涂层26的溶剂或其他介质，来制备这种构造。图5a和5b实施方案的TA释放层26a 可以以任何合适的方式来施加，包括使用本文中所述的那些方法中的任何一种。此外，在其 他实施方案中，图5a和5b实施方案的材料涂层26,可以是多层涂层，如本文中显示和描述 的那些，包括结合图6和7显示和描述的那些。
[0076] 图8说明了本发明的另一个实施方案。支架70包括限定了中央内腔74的支架体 72。支架体72包括多个纵向邻近的区段76,其包括限定了围绕内腔74的圆周路径的支杆 和连接支杆区段78和邻近区段76的模式。包括TA释放层86a的涂层86 (参见分解部分， 右下角）由支架70的表面携带。在说明的实施方案中，TA释放层86a直接粘附于支架72 的表面上作为唯一涂层，尽管在其他实施方案中，支架涂层86可以是多层涂层，如本文中 显示和描述的那些，包括结合图6和7显示和描述的那些涂层。支架72具有构造成接触脉 管壁（如，病人的动脉或静脉壁）的外支杆表面80。支架72具有相对于外表面80并且通 常面对内腔74的内支杆表面82。支架72在外和内支杆表面80和82之间还具有支杆侧壁 表面84。支杆外表面80在支架72外表面的至少一部分上，并且在特定的实施方案中，在 支架72的整个或基本上整个外表面上携带材料涂层26。支架72理想地是自膨胀支架，并 且优选由有弹性材料制成，优选超弹性金属合金，如超弹性镍-钛（Ni-Ti)合金，如例如从 Cook Medical, Bloomington, Indiana, USA可商业购得的ZELVER?镍钛合金支架中出 现的。可以使用本文中公开的用于支架或其他的方法和材料来制造支架72,并且支架上存 在的TA释放层26a和任何其他涂层可以具有任何本文中教导的组成并且可以以任何合适 的方式结合至支架72上，包括本文中公开的那些中的任何一种。
[0077] 图9说明了本发明的另一个实施方案。图9的可植入医疗设备20'与图4中所示 的相似，除了还具有安装在气囊24上的气囊可膨胀支架90。支架90具有近端92和远端 94。在具有安装在气囊上的支架的这个或其他气囊导管中，支架90,气囊24,或两者，都可 以在其表面上携带TA释放层。在说明的实施方案20'中，支架90具有由其外表面携带的 包括TA释放层96a的材料涂层96,气囊24具有由气囊24表面携带的包括TA释放层26a 的材料涂层26。可以在气囊24上携带涂层26a，使得最接近地延伸支架90的近端92和最 远地延伸支架90的远端94。以这种方式，当气囊24在脉管（如，动脉或静脉）中充气以扩 张脉管并植入支架90时，TA释放层的治疗剂可以在支架90近端和远端延伸的区域中施加 于脉管。在TA释放层的治疗剂是或包括再狭窄抑制剂的情况中，这可以抑制另外由于支架 90近端92或远端94处或附近经历的边缘效应产生的再狭窄。
[0078] 设备20'和支架90的气囊导管的气囊和其他组成部分，可以使用本文中针对其或 其他所公开的方法和材料来制造。材料涂层26和/或材料涂层96可以分别包括直接粘附 于气囊24或支架90表面的单独的TA释放层26a或96a，尽管在其他实施方案中，气囊材 料涂层26或支架材料涂层96可以是多层涂层，如本文中显示和描述的那些，包括结合图6 和7显示和描述的那些。设备20'的气囊和/或支架上存在的TA释放层和任何其他涂层 可以具有本文中教导的任何组成并且可以以任何合适的方式，包括本文中公开的那些中的 任何一种结合至气囊24和/或支架90上。
[0079] 图10和11描绘了本发明的另一个实施方案。图10提供了根据一个实施方案的 治疗剂传送刻痕气囊的侧视图。图11提供了图10的包括扩张元件的气囊的一部分的放大 横截面图。更具体地，治疗剂传送刻痕气囊导管100包括导管轴102和安装在其上的气囊 104。气囊104已经与其连接，并且优选与其气囊壁膜106、相对于在扩张元件108之间横跨 的气囊壁膜106向外发射的多个扩张元件108完整地形成。如本文中所述的包括TA释放 层IlOa的材料涂层110由气囊104携带，并且在特定说明的实施方案中，由气囊壁膜106 和扩张元件108两者来携带。所绘的扩张元件108是三边形（trizod)元件；然而，其他形 状也适用于本发明的实施方案中，并且可以通过分开连接的或包埋的物件或材料替代与气 囊壁膜完整形成的来提供扩张元件。导管轴102包括第一内腔112和第二内腔114。内腔 112构造成用于气囊104的扩张，而内腔114构造成接收导向器或其他导向部件，以结合气 囊导管100 -起使用。在所绘的实施方案中，TA释放层26a直接粘附于气囊104的外壁表 面上，并且特别地，粘附于气囊壁膜106和扩张元件108的外表面上。将理解在其他实施方 案中，TA释放层可以是包括多层的材料涂层的一部分，包括以上所述的那些多层涂层中的 任何一种，并且因此可以在TA释放层的下面或上面具有其他涂层。另外地或替换地，TA释 放层或掺入其的材料涂层可以围绕气囊104完全圆周状地延伸，同时涂覆扩张元件108以 及在扩张元件108之间横跨的气囊壁膜106 (如图10和11中所示），或可以涂覆气囊104 的选择性部分。说明性地，扩张元件108可以完全或部分涂覆TA释放层或包括其的其他材 料涂层，而在扩张元件108之间横跨的气囊壁膜106可以未涂覆或至少无 TA释放层或包括 其的其他材料涂层；或，在扩张元件108之间横跨的气囊壁膜106可以完全或部分涂覆TA 释放层或包括其的其他材料涂层，而扩张元件108可以未涂覆或至少无 TA释放层或包括其 的其他材料涂层。这些和其他涂层安排在本文中将是合适的。同样，尽管显示了膨胀状态 的气囊104,但将理解本文中的实施方案将包括折叠状态的气囊104,包括例如以上描述的 那些折叠状态中的任何一种，以及由此提供的结构特征。
[0080] 以下实施例说明了本发明。本文中所述的实施例和实施方案只是用于说明性的目 的，并且本领域技术人员能够想到根据其的改变或变化，而没有脱离本发明的范围。

【具体实施方式】
[0081] 实施例1
[0082] 紫杉醇/肝素钠涂覆的气囊导管
[0083] IiA :将10. 2mL水加入0. 714g肝素钠中，并且将混合物置于涡旋混合装置中，直 至肝素钠溶解。在振动台上将这一溶液逐滴加入溶解于500mL乙醇中的6g紫杉醇溶液 中。所得到的溶液是含有约10:1重量比的紫杉醇和肝素钠的2%含水乙醇溶液。将该溶 液加入Sonotek超声波涂层装置中，并且喷雾施加于具有4cm气囊长度和7mm充气直径的 Cook Advance? 18LP气囊导管的充气血管成形术气囊的外表面上。将涂层喷嘴相对 于气囊移动，以将具有约10:1重量比的干固体紫杉醇：肝素钠的均匀的紫杉醇和肝素硫酸 钠的混合物层施加于气囊，蒸发溶剂，以形成固体。持续喷雾涂层，直至在气囊的气囊壁表 面上直接形成含有大约3 μ g/mm2紫杉醇和大约0. 3 μ g/mm2肝素钠的涂层。
[0084] 组上：以与以上组A相同的方式制备这组中的气囊导管，除了涂层溶液含有10:2 重量比的紫杉醇和肝素钠。气囊壁上形成的涂层相似地具有10:2的紫杉醇：肝素钠重量 比并且包括大约3 μ g/mm2紫杉醇和大约0. 6 μ g/mm2肝素钠。
[0085] 实施例2
[0086] 紫杉醇/肝素钠涂覆的气囊导管的溶解测试
[0087] 将按照实施例1中的组A制备的气囊导管接受紫杉醇溶解测试，与相似地制备的 气囊导管相比，所述气囊导管之不同在于具有含有大约3 μ g/mm2紫杉醇的仅有紫杉醇的涂 层。特别地，在大约37°C下，在静止状态下，将气囊导管的有涂层的气囊浸入0.2%重量/体 积的七（2, 6-双-〇-甲基）-β -环糊精溶液中。在不同的暴露时间获取溶解介质的样品， 并且进行分析，以确定已经释放的气囊上最初存在的紫杉醇的百分比。结果表明根据实施 例1组A制备的导管中的气囊的紫杉醇释放更快。在静止状态下5分钟浸渍后，根据实施 例1组A(10:1重量比的紫杉醇：肝素钠）制备的气囊释放了平均大约0. 7%初始存在的紫 杉醇剂量，而仅有紫杉醇的气囊释放了平均大约〇. 4%初始存在的紫杉醇剂量。
[0088] 实施例3
[0089] 紫杉醇/肝素钠涂覆的气囊导管的持久件测试
[0090] 将按照实施例1制备的气囊导管接受涂层持久性测试，与相似制备的气囊导管相 t匕，所述气囊导管之不同在于具有含有大约3 μ g/mm2紫杉醇的仅有紫杉醇的涂层。特别地， 将气囊导管的有涂层的气囊通过充满水的传送鞘几次，接着使气囊充气。此后将气囊上剩 余的涂层材料收集在乙醇中的0. 5%醋酸的溶解介质中，对其进行分析，以确定气囊上保留 的初始紫杉醇剂量的百分比。将来自多次这样的运行的数据平均，并且产生其中具有大约 10:1的紫杉醇：肝素钠重量比的组A涂覆的气囊证明了与仅有紫杉醇的气囊实质上相等的 持久性，而具有10:2的紫杉醇：肝素钠重量比的组B涂覆的气囊证明了较低的持久性（并 且对于紫杉醇，更快速的释放能力）。
[0091] 实施例4
[0092] 紫杉醇/肝素钠涂覆的气囊导管的流动回路测试
[0093] 将根据实施例1组A制备的有涂层的气囊导管在工作台流动回路测试中与相似制 备的气囊导管相比，所述气囊导管之不同在于具有含有大约3 μ g/mm2紫杉醇的仅有紫杉醇 的涂层。特别地，将切断的猪髂动脉排列在具有管道的流动回路中，泵和加热到37°C的猪 血清储库用于向回路进料。将包括切断的动脉的回路部分浸没在也是维持于37°C的水浴 中。在引入有涂层的气囊导管之前，在回路中建立约510ml/分钟速率的回路（120mm Hg压 力）。将导管的有涂层的气囊以电流通过由Y-接头配件提供的侧支的方向引入回路中并前 进至切断的动脉。然后将气囊充气60秒的时间段，将涂层接触动脉并将动脉扩张，此后，将 气囊放气,并且从回路中取出气囊导管。然后收集切断的动脉,并且用Pronase? (Merck Chemical)消化处理过的区段，并且从甲基叔丁醚中的消化组织获取紫杉醇的提取物，并分 析确定传送至动脉组织的气囊上的初始紫杉醇剂量的百分比。将多个重复的结果平均，产 生平均约0. 1 %的仅有紫杉醇涂覆的气囊的初始紫杉醇剂量的传送和平均0. 3%至0. 4% 的实施例1组A的气囊的初始紫杉醇剂量的传送。
[0094] 实施例5
[0095] 紫杉醇/肝素钠涂覆的气囊导管的体内测试
[0096] 将根据实施例1组A制备的有涂层的气囊导管在猪的体内测试中与相似制备的 气囊导管相比，所述气囊导管之不同在于具有含有大约3 μ g/mm2紫杉醇的仅有紫杉醇的涂 层。特别地，在每个测试中，将导管有涂层的气囊通过传送鞘引入服过镇静药的猪的髂动脉 中，传送鞘是通过颈动脉经皮引入的。将气囊通过鞘前进，从鞘的远端开口展开，然后充气 60秒的时间段，以将涂层接触动脉并扩张动脉。然后取出气囊导管和鞘，并且立即将猪处 死，用于立即收集处理过的髂动脉区段。然后使用Pronase? (Merck Chemical)通过酶 消化收集的组织区段，并在甲基叔丁醚中提取消化的组织。分析提取物，以确定传送至动脉 组织的气囊上的初始紫杉醇剂量的百分比。将多个重复的结果平均，产生了实施例1组A 的气囊导管的平均传送百分比高于仅有紫杉醇的气囊导管的平均传送百分比。
[0097] 实施例6
[0098] 紫杉醇/硫酸葡聚糖涂覆的气囊导管
[0099] 组A :将2100mg具有8000道尔顿的重均分子量Mw的葡聚糖硫酸钠（DSS)溶解于 3. 5mL水中。在振动台上将该溶液缓慢加入溶解于70mL二甲亚砜中的4200mg紫杉醇溶液 中。然后加入21mL乙醇，形成基本上清澈的溶液。所得到的溶液是含有2:1重量比的紫杉 醇和DSS的3. 7 %含水DMSO-乙醇溶液。将该溶液加入Nordson EFD压力喷雾涂层装置中 并且喷雾施加于气囊导管充气的血管成形术气囊的外表面上。将涂层喷嘴相对于气囊移 动，以将具有约2:1重量比的干固体紫杉醇：DSS的均匀的紫杉醇和DSS的混合物层施加于 气囊，蒸发溶剂，以形成固体。在气囊区域施加辐射热，以加速溶剂的蒸发。持续喷雾涂层， 直至在气囊的气囊壁表面上直接形成含有大约3 μ g/mm2紫杉醇和大约1. 5 μ g/mm2DSS的涂 层。将由此制备的气囊接受与实施例2-5中描述的类似测试。体内测试与实施例5中的相 似，产生了其中该实施例6组A的气囊导管平均传送的百分比高于相应的仅有紫杉醇的气 囊导管平均传送的百分比的结果。
[0100] IiB :将30mg具有8000道尔顿的重均分子量Mw的葡聚糖硫酸钠（DSS)溶解于ImL 水中。在振动台上将该溶液缓慢加入溶解于IOmL乙醇中的180mg紫杉醇溶液中。所得到的 溶液是含有6:1重量比的紫杉醇和DSS的9%含水乙醇溶液。将该溶液加入Nordson EFD 压力喷雾涂层装置中并且喷雾施加于气囊导管充气的血管成形术气囊的外表面上。在涂 覆之前，将气囊表面进行等离子清洗。将涂层喷嘴相对于气囊移动，以将具有约6:1重量比 的干固体紫杉醇：DSS的均匀的紫杉醇和DSS的混合物层施加于气囊，蒸发溶剂，以形成固 体。持续喷雾涂层，直至在气囊的气囊壁表面上直接形成含有大约3 μ g/mm2紫杉醇和大约 0. 5 μ g/mm2DSS的涂层。将由此制备的气囊接受与实施例2-5中描述的类似测试。
[0101] 实施例7
[0102] 紫杉醇/葡聚糖涂覆的气囊导管
[0103] 将20mg具有约1500重均分子量Mw的葡聚糖溶解于3mL水中。在振动台上将该 溶液缓慢加入溶解于20mL乙醇中的120mg紫杉醇溶液中。所得到的溶液是含有6:1重量 比的紫杉醇和葡聚糖的13%含水乙醇溶液。将该溶液加入Nordson EFD压力喷雾涂层装置 中并且喷雾施加于气囊导管充气的血管成形术气囊的外表面上。将涂层喷嘴相对于气囊移 动，以将具有约6:1重量比的干固体紫杉醇：葡聚糖的均匀的紫杉醇和葡聚糖的混合物层 施加于气囊，蒸发溶剂，以形成固体。持续喷雾涂层，直至在气囊的气囊壁表面上直接形成 含有大约3 μ g/mm2紫杉醇和大约0. 5 μ g/mm2DSS的涂层。将由此制备的气囊接受与实施例 2-5中描述的类似测试。
[0104] 描述本
【发明内容】
中（尤其是在以下权利要求的内容中）的术语"一个（a)"和"一 个（an)"和"该（the)"和相似内容解释为同时涵盖单数和复数，除非本文中另外指出或与 内容明显矛盾。本文中数值范围的描述仅仅是用于用作单独提及落入该范围内的每个分开 值的速记方法，除非本文中另外所示，并且将每个分开值结合至说明书中，如同在本文中单 独引用。可以以任何合适的顺序进行本文中所述的所有方法，除非本文中另外指出或与内 容明显矛盾。本文中提供的所有实施例或示例性语言（例如，"如"）的使用只是用来更好 地说明本发明，并且没有给本发明的范围加以限制，除非另外要求。说明书中应当没有语言 解释为表示作为本发明实施必需的任何非要求的要素。
[0105] 尽管在附图和之前的描述中详细说明和描述了本发明，但认为它们是说明性的， 并且在性质上不是限制性的，将理解仅仅显示和描述了优选的实施方案，并且希望在本发 明精神内的所有变化和改变得到保护。此外，本文中引用的所有参考文献表示本领域技术 人员的水平，并且将其全部按引用并入本文中。
【权利要求】
1. 一种医疗设备，包括： 具有表面的可植入医疗设备结构；和 由表面携带并且包括以下物质的涂层： (i) 水不溶性治疗剂；和 (ii) 一种或多种选自肝素、硫酸乙酰肝素、葡聚糖和硫酸葡聚糖及其生理学上可接受 的盐的添加剂。
2. 权利要求1的医疗设备，其中可植入医疗设备结构是可膨胀结构。
3. 权利要求2的医疗设备，其中可膨胀结构是气囊。
4. 权利要求3的医疗设备，其中气囊是血管成形术气囊。
5. 权利要求3或4的医疗设备，其中气囊具有折叠状态的气囊壁。
6. 权利要求2的医疗设备，其中可膨胀结构是支架。
7. 前述任一项权利要求的医疗设备，其中水不溶性治疗剂是免疫抑制剂、抗增殖剂、微 管稳定剂、再狭窄抑制剂或雷帕霉素的哺乳动物靶标的抑制剂。
8. 前述任一项权利要求的医疗设备，其中水不溶性治疗剂是紫杉烷化合物。
9. 权利要求8的医疗设备，其中紫杉烷化合物是紫杉醇。
10. 权利要求1至7任一项的医疗设备，其中治疗剂是大环内酯免疫抑制剂。
11. 权利要求10的医疗设备，其中大环内酯抑制剂是西罗莫司、吡美莫司、他克莫司、 依维莫司、佐他莫司、novolimus、myolimus、temsirolimus、deforolimus 或 biolimus。
12. 前述任一项权利要求的医疗设备，其中涂层直接粘附于可植入医疗设备结构的表 面上。
13. 前述任一项权利要求的医疗设备，其中水不溶性治疗剂以相对于所述一种或多种 添加剂的约20:1至约1:1范围的重量比包括在涂层中。
14. 前述任一项权利要求的医疗设备，其中水不溶性治疗剂以相对于所述一种或多种 添加剂的约20:1至约2:1范围的重量比包括在涂层中。
15. 前述任一项权利要求的医疗设备，其中一种或多种添加剂包括肝素。
16. 前述任一项权利要求的医疗设备，其中一种或多种添加剂以有效提高水不溶性治 疗剂从涂层释放出来的速率的含量存在。
17. 前述任一项权利要求的医疗设备，其中在37°C下在静止条件下浸入七（2, 6-0-甲 基）-0-环糊精的0. 2%水溶液中时，一种或多种添加剂以有效提高水不溶性治疗剂从涂 层释放出来的速率的含量存在。
18. 前述任一项权利要求的医疗设备，其中水不溶性治疗剂是再狭窄抑制剂。
19. 前述任一项权利要求的医疗设备，其中一种或多种添加剂包括肝素或其生理学上 可接受的盐，具有约2000至约40000道尔顿范围的重均分子量。
20. 前述任一项权利要求的医疗设备，其中一种或多种添加剂包括肝素钠。
21. -种医疗设备，包括： 导管轴； 安装在导管轴上的可充气气囊；和 由可充气气囊携带并且包括以下物质的涂层： (i)水不溶性治疗剂；和 (ii) 一种或多种选自肝素、硫酸乙酰肝素、葡聚糖和硫酸葡聚糖及其生理学上可接受 的盐的添加剂。
22. 权利要求21的医疗设备，其中涂层直接粘附于可充气气囊的气囊壁上。
23. 权利要求22的医疗设备，其中： 水不溶性治疗剂是再狭窄抑制剂；和 再狭窄抑制剂以相对于所述一种或多种添加剂的约20:1至约1:1范围的重量比包括 在涂层中。
24. 权利要求21至23任一项的医疗设备，其中： 水不溶性治疗剂是紫杉醇； 涂层包含约1微克/mm2至约10微克/mm2水平的紫杉醇；和 涂层包含低于紫杉醇水平的并且在约0. 05至约2微克/mm2范围的肝素钠。
25. -种医疗设备，包括： 具有表面的可植入医疗设备结构；和 由表面携带的并且包括以下物质的涂层： (i) 紫杉醇或大环内酯免疫抑制剂；和 (ii) 至少一种选自肝素、硫酸乙酰肝素、葡聚糖和硫酸葡聚糖及其生理学上可接受的 盐的添加剂。
26. 权利要求25的医疗设备，其中可植入医疗设备结构是可膨胀结构。
27. 权利要求26的医疗设备，其中可膨胀结构是气囊。
28. 权利要求26的医疗设备，其中气囊是脉管血管成形术气囊。
29. 权利要求27或28的医疗设备，其中气囊具有折叠状态的气囊壁。
30. 权利要求26的医疗设备，其中可膨胀结构是支架。
31. 权利要求25至30任一项的医疗设备，其中至少一种添加剂包括肝素或其生理学上 可接受的盐，具有约2000至约40000道尔顿的重均分子量。
32. 权利要求25至31任一项的医疗设备，其中涂层直接粘附于可植入医疗设备结构的 表面上。
33. 权利要求25至32任一项的医疗设备，其中紫杉醇或大环内酯免疫抑制剂以相对于 所述一种或多种添加剂的约20:1至约1:1范围的重量比包括在涂层中。
34. 权利要求25至32任一项的医疗设备，其中紫杉醇以相对于所述一种或多种添加剂 的约20:1至约2:1范围的重量比包括在涂层中。
35. 权利要求25至32任一项的医疗设备，其中涂层包括紫杉醇和肝素钠，并且其中紫 杉醇以相对于肝素钠的约12:1至约7:1范围的重量比包括在涂层中。
36. 权利要求35的医疗设备，其中紫杉醇以相对于所述肝素钠的约12:1至约9:1范围 的重量比包括在涂层中。
37. 权利要求25至36任一项的医疗设备，其中涂层包括约0. 1至约10微克/mm2水平 的紫杉醇或大环内酯抑制剂，并且其中涂层包括约〇. 05至2微克/mm2水平的一种或多种 添加剂。
38. -种用于制造医疗设备的方法，包括： 将包含液体、水不溶性治疗剂和一种或多种选自肝素、硫酸乙酰肝素、葡聚糖和硫酸葡 聚糖，及其生理学上可接受的盐的添加剂的可流动介质施加于可植入医疗设备结构的表面 或由可植入医疗设备结构携带的涂层的表面；和 从介质除去液体，以形成包含水不溶性治疗剂和一种或多种添加剂的涂层。
39. 权利要求38的方法，其中液体包括水。
40. 权利要求38或39的方法，其中液体包括有机溶剂。
41. 权利要求40的方法，其中有机溶剂是水混溶的。
42. 权利要求38至41任一项的方法，其中液体包括低于约20%体积的水。
43. 权利要求38至42任一项的方法，其中所述除去包括蒸发。
44. 权利要求38至43任一项的方法，其中可植入医疗设备结构是可膨胀结构。
45. 权利要求38至44任一项的方法，其中可植入医疗设备结构是气囊。
46. 权利要求45的方法，其中气囊是脉管血管成形术气囊。
47. 权利要求45或46的方法，其中气囊具有折叠状态的气囊壁。
48. 权利要求38至44任一项的方法，其中可膨胀医疗设备结构是支架。
49. 权利要求38至48任一项的方法，其中水不溶性治疗剂是紫杉烷。
50. 权利要求49的方法，其中紫杉烷是紫杉醇。
51. 权利要求38至48任一项的方法，其中水不溶性治疗剂是雷帕霉素的哺乳动物靶标 的抑制剂。
52. 权利要求51的方法，其中抑制剂是大环内酯免疫抑制剂。
53. 权利要求38至52任一项的方法，其中至少一种添加剂包括肝素或生理学上可接受 的肝素盐，具有约2000至约40000道尔顿范围的重均分子量。
54. 权利要求38至53任一项的方法，其中水不溶性治疗剂以相对于一种或多种添加剂 的约20:1至约1:1范围的重量比存在于可流动介质中。
55. 权利要求38至54任一项的方法，其中一种或多种添加剂以有效提高水不溶性治疗 剂从涂层释放出来的速率的含量存在。
56. 权利要求38至55任一项的方法，其中水不溶性治疗剂是再狭窄抑制剂。
57. 权利要求38至56任一项的方法，其中一种或多种添加剂包括肝素钠。
58. -种用于治疗病人的方法，包括： 将根据权利要求1至37任一项的医疗设备的可植入医疗设备结构植入病人中。
59. -种涂层，包括（i)水不溶性治疗剂和（ii) 一种或多种选自肝素、硫酸肝素、葡聚 糖和硫酸葡聚糖，及其生理学上可接受的盐的添加剂，用于从可植入医疗设备结构传送水 不溶性治疗剂。
60. 权利要求59的涂层，其中将可植入医疗设备结构构造成用于临时性或永久性植入 病人的脉管壁血管中，并且其中水不溶性治疗剂是再狭窄抑制剂。
61. 权利要求59或60的涂层，其中水不溶性治疗剂是紫杉醇。
62. 权利要求59至61任一项的涂层，其中可植入医疗设备结构是可膨胀结构。
63. 权利要求59至62任一项的涂层，其中至少一种添加剂包括肝素或其生理学上可接 受的盐。
64. 权利要求59至63任一项的涂层，其中肝素或其生理学上可接受的盐以约0. 05至 约2微克/mm2的水平存在于涂层中。
65. 权利要求59至64任一项的涂层，其中： 水不溶性治疗剂以相对于所述一种或多种添加剂的约20:1至约1:1范围的重量比存 在于涂层中。
66. 权利要求59至65任一项的涂层，其中： 所述至少一种添加剂以有效提高水不溶性治疗剂从涂层中释放出来的速率的含量存 在于涂层中。
【文档编号】A61M25/10GK104363891SQ201380031003
【公开日】2015年2月18日 申请日期:2013年5月8日 优先权日:2012年5月9日
【发明者】J·E·巴比克, G·B·雪莉, A·R·萨拉萨姆, C·格拉贝里, A·R·巴内特 申请人:库克医药技术有限责任公司