作为血清素受体调节剂的稠合杂环化合物的制作方法
【专利摘要】某些含有稠合吡咯和稠合吡唑的杂环化合物是可用于治疗血清素介导的疾病的血清素调节剂。
【专利说明】作为血清素受体调节剂的稠合杂环化合物
[0001]本申请是申请号为200480033737.8(国际申请号为PCT/US2004/030190)、申请日为2004年9月15日、发明名称为“作为血清素受体调节剂的稠合杂环化合物”的发明专利申请的分案申请。
发明领域[0002]本发明提供了为血清素受体调节剂的化合物。更特别地是，本发明提供了稠合杂环化合物，所述稠合杂环化合物是可用于治疗由血清素受体活性介导的疾病的血清素受体调节剂。
[0003]发明背景
[0004]血清素(5-羟色胺，5-HT)是通过多种受体发挥作用的主要神经递质。迄今，已经发现了至少十五种不同的5-HT受体，大部分作为克隆cDNA的结果，并且这些受体已经被分为七类(5-Η?\ 至 5-HT7) (Hoyer, D.等人.Pharmacol.Biochem.Behav.(2002) 71，533-554)。十五种克隆的5-HT受体当中有十四种是在脑中表达的。5-HT与很多疾病特别是中枢神经系统的疾病有牵连，所述中枢神经系统的疾病包括:抑郁、焦虑、精神分裂症、进食障碍、强迫症、学习和记忆机能障碍、偏头痛、慢性疼痛、感觉知觉障碍、运动原活性障碍、温度调节障碍、伤害感受、性功能障碍、激素分泌和认知障碍。多种5-HT受体的鉴定为表征被认为通过血清素能系统起作用的现有治疗剂提供了机会。因此，这就导致认识到很多药物具有非选择性特性(Roth, B.L.等人.Neuroscientist (2000) 6 (4) 252-262)。例如，除了其它种类的受体以外，抗精神病药物氯氮平、氯丙嗪、氯氟哌醇和奥氮平还对多种血清素受体表现出亲和力。对于包括丙米嗪、去甲替林(nortriptaline)、氟西汀和舍曲林在内的抗抑郁药，也注意到类似特性。类似地,抗偏头痛剂舒马曲坦对几种血清素受体显示出高亲和性。尽管选择性的缺乏通常是有利治疗结果的原因，但其也引起不良的和剂量限制的苜1J 作用(Stahl, S.M.Essential Psychopharmacology, 2nd ed., Cambridge UniversityPress, Cambridge, U.K.，2000)。因此，血清素和去甲肾上腺素摄取的抑制以及5_HT2受体阻断带来三环抗抑郁药的治疗效果。相反，它们对组胺H1、毒蕈碱和α-肾上腺素能受体的阻断能够分别导致镇静、视力模糊和直立性低血压。同样，包括奥氮平和氯氮平在内的非典型抗精神病药物，基于它们对5_HT2、D2和5-HT7受体的作用，被认为具有积极的治疗效果。相反，它们的副作用的倾向性归因于其对多巴胺能、血清素能和肾上腺素能受体的亲和力。
[0005]因此，更具选择性的配体具有改善不适当的药理学和提供新疗法的潜能。更重要的是，获得具有已知受体选择性的化合物的能力，提供了靶向多种治疗机理和改善单一药物所具有的临床反应的前景。
[0006]发明概述
[0007]本发明涉及式⑴、(II)和(III)的化合物:
[0008]
【权利要求】
1.具有血清素受体调节活性的式(III)的化合物:
2.权利要求1的化合物，其中m是I或2。
3.权利要求1的化合物，其中m是I。
4.权利要求1的化合物，其中η是I或2。
5.权利要求1的化合物,其中m+n是2或3。
6.权利要求1的化合物，其中q是I。
7.权利要求1的化合物，其中r是O、I或2。
8.权利要求1的化合物，其中r是4。
9.权利要求1的化合物，其中任选取代的R3选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、烯丙基、块丙基和苄基。
10.权利要求1的化合物，其中R3是甲基。
11.权利要求1的化合物，其中任选取代的Ar选自: a)苯基,5-、6-、7-、8-苯并_1，4- _..**恶烷基，4-、5-、6-、7_ 苯并 _1，3- 二氧杂环戍稀基，4-、5-、6-、7_ 二氢吲哚基，4-、5-、6-、7_异二氢吲哚基，I, 2，3，4-四氢-喹啉_4、5、6或7-基，I, 2，3，4-四氢-异喹啉_4、5、6或7-基， b)4-、5-、6-或7-苯并喁唑基,4-、5-、6_或7-苯并噻吩基，4_、5_、6_或7-苯并呋喃基，4-、5-、6_或7-吲哚基，4-、5-、6_或7-苯并噻唑基，4-、5_、6_或7-苯并咪唑基，4_、5_、6-或7-吲唑基，咪唑并[l，2-a]吡啶_5、6、7或8-基，吡唑并[1，5_a]吡啶_4、5、6或7-基，IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_4、5或6-基，IH-吡咯并[3，2_c]吡啶_4、6或7-基，IH-吡咯并[2，3-c]吡啶_4、5或7-基、IH-吡咯并[3，2_b]吡啶_5、6或7-基， c)5-、6-、7_或8-异喹啉基，5-、6-、7_或8-喹啉基，5-、6_、7_或8-喹喔啉基，5_、6_、7-或8-喹唑啉基， d)萘基， e)呋喃基、〃恶唑基、异喝唑基、1，2，3-嗔二唑基、1，2，4-?恶二唑基、1，2，5-喝二挫基、I，3，4- *恶.二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、I，2，3-三唑基、I,2，4-三唑基、3-吲喝嗪基、2-苯并喝唑基、2-或3-苯并噻吩基、2-或3-苯并呋喃基、2-或3-吲哚基、2-苯并噻唑基、2-苯并咪唑基、3-吲唑基， f)吡啶基，吡啶基-N-氧化物，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，1-、3-或4-异喹啉基，2_、3-或4-喹啉基，2-或3-喹喔啉基，2-或4-喹唑啉基，[1，5]、[1,6], [1,7]或[1，8] 二氮杂萘-2-、3-或 4-基，[2，5]、[2，6]、[2，7]、[2，8] 二氮杂萘 _1-、3_ 或 4-基和 g)联苯基、4-四唑基苯基。
12.权利要求1的化合物，其中任选取代的Ar选自苯基、吡啶基、噻吩-2-基和噻吩_3_基。
13.权利要求1的化合物，其中Ar选自苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2_甲基苯基、3_甲基苯基、4_甲基苯基、4_乙基苯基、2_氣苯基、3_氣苯基、4_氣苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-三氟甲基苯基、3-二氣甲基苯基、4- 二氣甲基苯基、3- 二氣甲氧基苯基、4- 二氣甲氧基苯基、3-氛基苯基、4-氛基苯基、3_乙酸基苯基、4_乙酸基苯基、3，4-二氣苯基、3，4- 二氣苯基、2，3- 二氣苯基、2，3- 二氣苯基、2，4- 二氣苯基、2，4- 二氣苯基、3_硝基苯基、4-硝基苯基、3-氣-4-氣苯基、3-氟-4-氯苯基、苯并[1,3] 二氧杂环戍烯-4或5-基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、4-羟基-2-甲基苯基、4_羟基-3-氣苯基、3，4- 二羟基苯基、4_ 二甲基氛基苯基、4-氛基甲酰基苯基、4-氟-3-甲基苯基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、5-氯喔吩_2_基、5_甲基喔吩-2-基、5_氣喔吩-3-基、5_甲基喔吩-3-基、4'-氣联苯基和4-四唑基苯基。
14.权利要求1的化合物，其中任选取代的ALK选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚叔丁基、亚戊基、1-乙基亚丙基、2-乙基亚丙基、2-乙基亚丁基、亚异丙基、亚丁-3-烯基、亚异丁基、3-甲基亚丁基、亚烯丙基和亚丙-2-炔基。
15.权利要求1的化合物，其中ALK选自亚甲基、三氟甲基亚甲基、甲氧基羰基甲基、甲基氨基甲酰基甲基、亚乙基、亚丙基、3-甲氧基羰基亚丙基、3-羧基亚丙基、亚丁基、亚叔丁基、4-羟基亚丁基、4-甲氧基羰基亚丁基、4-羧基亚丁基、亚戊基、5-羟基亚戊基、1-乙基亚丙基、2-乙基亚丙基、2-乙基亚丁基、亚异丙基、亚丁-3-烯基、亚异丁基、3-甲基亚丁基、亚丙_2_炔基、2_ 二甲基氛基亚乙基和2_氛基亚乙基。
16.权利要求1的化合物，其中任选取代的CYC是氢或选自:
i)苯基，5-、6-、7-、8-苯并_1，4- _^恶.烷基，4-、5-、6-、7_苯并_1，3- 二氧杂环戍稀基，4-、5-、6-、7_ 二氢吲哚基，4-、5-、6-、7_异二氢吲哚基，I, 2，3，4-四氢-喹啉_4、5、6或7-基，I, 2，3，4-四氢-异喹啉_4、5、6或7-基，ii)4-、5-、6-或7-苯并嗝唑基，4-、5-、6-或7-苯并噻吩基，4-、5_、6_或7-苯并呋喃基，4-、5-、6_或7-吲哚基，4-、5-、6_或7-苯并噻唑基，4-、5_、6_或7-苯并咪唑基，4_、5-,6-或7-吲唑基，咪唑并[1，2-a]吡啶_5、6、7或8-基，吡唑并[1，5_a]吡啶_4、5、6或7-基，IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_4、5或6-基，IH-吡咯并[3，2_c]吡啶_4、6或7-基，IH-吡咯并[2，3-c]吡啶_4、5或7-基、IH-吡咯并[3，2_b]吡啶_5、6或7-基， iii)5-、6-、7_或8-异喹啉基，5-、6_、7_或8-喹啉基，5-、6_、7_或8-喹喔啉基，5_、6_、7-或8-喹唑啉基， iv)萘基， V)呋喃基、嗓唑基、异嚅唑基、1，2，3-嚷二唑基、1，2，4-.喝二唑基、1，2，5-喝二唑基、I，3，4-嚷二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、I，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、3-吲I*恶嗪基、2-苯并喝唑基、2-或3-苯并噻吩基、2-或3-苯并呋喃基、2-或3-吲哚基、2-苯并噻唑基、2-苯并咪唑基、3-吲唑基， vi)吡啶基，吡啶基-N-氧化物，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，1-、3-或4-异喹啉基，2_、3-或4-喹啉基，2-或3-喹喔啉基，2-或4-喹唑啉基，[1，5]、[1，6]、[1，7]或[1，8]二氮杂萘-2-、3-或 4-基，[2，5]、[2，6]、[2，7]、[2，8] 二氮杂萘 _1-、3_ 或 4-基， vii)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚基、环辛基、金刚烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑啉基、哌啶基、高哌啶基、氮杂环庚烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌嗪基、吗琳基、硫代吗琳基、喊淀丽基、2，3~ 二氣化却基、二氣喷噪基、轻R引噪基、二氣批略并批P定基，和 viii)双环[4.1.0]庚烷、八氢吲哚基、八氢异吲哚啉基、十氢喹啉基、十氢异喹啉基、八氢吡咯并吡啶基和八氢吡咯并吡咯烷基。
17.权利要求1的化合物，其中任选取代的CYC选自氢，苯基，吲哚基，苯并噻唑基，异喹啉基，喹唑啉基，萘-1或2-基，噻吩-2-基，噻吩-3-基，呋喃-2-基，呋喃-3-基，吡啶基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，哌啶_2、3或4-基，2-吡咯啉_2、3、4或5-基，3-吡咯啉-2或3-基，2-吡唑啉_3、4或5-基，吗啉_2、3、5或6-基，硫代吗啉_2、3、5或6-基，哌嗪_2、3、5或6-基，吡咯烷-2或3-基，高哌啶基、金刚烷基和八氢吲哚基。
18.权利要求1的化合物，其中任选取代的CYC选自氢、苯基、吡啶基、环丁基、环戊基、环己基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、四氢吡喃基、呋喃-2-基、呋喃-3-基和萘-1或2-基。
19.权利要求1的化合物，其中CYC选自氢、苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2_甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、2-氣苯基、3-氣苯基、4-氣苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-三氟甲基苯基、3-二氣甲基苯基、4- 二氣甲基苯基、3- 二氣甲氧基苯基、4- 二氣甲氧基苯基、2-氛基苯基、3-氛基苯基、4_氛基苯基、3_乙酸基苯基、4_乙酸基苯基、3，4- 二氣苯基、3，4- 二氣苯基、2,3- 二氣苯基、2，3- 二氣苯基、2，4- 二氣苯基、2，4- 二氣苯基、2，6- 二氣苯基、2，6- 二氣苯基、2，6-二甲基苯基、2，4，6-三氟苯基、2，4，6-三氯苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、环丁基、环己基、环戍基、4_氣_3_甲基苯基、3_硝基苯基、4_硝基苯基、4_甲基-3-氣苯基、3，4- 二甲基苯基、4-甲氧基-3-氣苯基、4-甲氧基_2-甲基苯基、3-氣基苯基、4-氣基苯基、4-甲氧擬基苯基、3-甲磺酰基氨基-苯基、4-甲磺酰基氨基-苯基、3- 二甲磺酰基氨基-苯基、4- 二甲横酸基氨基_苯基、噻吩_2_基、噻吩-3-基、5-氯噻吩-2-基、苯并[1,3] 二氧杂环戍烯-4或5-基、四氢吡喃-2、3或4-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、5-羧基乙基-呋喃_2_基、蔡-1或2-基、3，4- 二节氧基苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、4-羟基-2_甲基苯基、4-羟基-3-氟苯基和3，4- 二羟基苯基。
20.权利要求1的化合物，其中R1选自氢、CV3烷基、C2_4链烯基、C2_4炔基、C3_6环烷基、C3-6环烷基Cp3烷基、C5_6环烯基、苯并-桐合C5_6环烷基，每一基团任选被Rp单取代、二取代或三取代。
21.权利要求1的化合物，其中任选被Rp取代的R1选自氢、甲基、乙基、丙基和异丙基。
22.权利要求1的化合物，其中R1选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、3-羟基丙基、苄基、3，4- 二甲氧基苄基、甲氧基羰基甲基、氨基甲酰基甲基、苯乙基、苯丙基和羟基乙基。
23.选自下列的权利要求1的化合物:实例化学名称 .62 3- (4-氯-苯基)-2-甲基-2，4, 5, 6, 7, 8-六氢-1，2, 6- 二氮杂-奥； . 64 3- (4-氯-苯基)-2-乙基-2，4, 5, 6, 7, 8-六氢-1，2, 6- 二氮杂-奥； .66 3- (4-氯-苯基)-2-丙基-2, 4, 5, 6, 7, 8-六氢-1, 2, 6- 二氮杂-奥； .68 2- 丁基-3- (4-氯-苯基)-2, 4, 5, 6, 7, 8-六氢-1，2, 6- 二氮杂-奥； . 70 3- (4-氯-苯基)-2- (2-环己基-乙基)-2, 4, 5, 6, 7, 8-六氢-1,2，6-二氮杂-奥； .72 3-(4-氯-苯基)-2-苯乙基-2，4, 5, 6, 7, 8-六氢-1，2, 6- 二氮杂-奥； .825-[3- (4-氯-苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，6-三氮杂-奥_2_基]-戊酸甲酯; .835-[3-(4-氯-苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，6-三氮杂-奥-2-基]-戊酸； . 845- [3- (4-氯-苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，6-三氮杂-奥 _2_ 基]-戊-1-醇; . 894-[3- (4-氯-苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，6-三氮杂-奥_2_基]-丁酸甲酯; . 904-[3-(4-氯-苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，6-三氮杂-奥-2-基]-丁酸； .92 4- [3- (4-氯-苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，6-三氮杂-奥 _2_ 基]-丁 -1-醇; . 943- (4-氣-苯基)-2- (3, 4- 二氣-苄基)~2, 4, 5, 6, 7, 8-六氧-1, 2, 6- 二氣杂 _ 奥； .953-(4-氯-苯基)-2-(4-甲基-苄基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1,2，6-三氮杂-奥； .97 3- (4-氣-苯基)-2- (3-氣 _4_ 甲氧基-苄基)-2, 4, 5, 6, 7, 8-六氧-1, 2, 6- 二氣杂-奥； .122 3-(4-氯-苯基)-2_环己基甲基-2，4, 5, 6, 7, 8-六氢-1，2, 6- 二氮杂-奥； .1263- (4-氣-苯基)-2- (2-甲基-苄基)~2, 4, 5, 6, 7, 8-六氧-1, 2, 6- 二氣杂 _ 奥； .1272-苄基-3- (4-氯-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1, 2，6-三氮杂-奥； .1293- (4-氯-苯基)-2- (2，4- 二氟-苄基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-奥； .1305-[3-(4-氯-苯基)_5，6，7，8-四氢-4H-1，2，6-三氮杂-奥_2_基甲基]-呋喃-2-甲酸乙酯； .1313- (4-氣-苯基)-2-异丁基-2，4, 5, 6, 7, 8-六氧-1, 2, 6- 二氣杂 _ 奥； . 1323- (4-氣-苯基)-2- (2-甲氧基 _ 苄基)~2, 4, 5, 6, 7，8-六氧-1，2，6- 二氣杂-奥； .1332-苄基-3-苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1, 2，6-三氮杂-奥；.136 3- (4-氯-苯基)-2-噻吩-2-基甲基-2，4，5，6，7，8-六氢-1, 2，6-三氮杂-奥； .1393- (4-氯-苯基)-2- (5-氯-噻吩-2-基甲基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1, 2，6-三氮杂-奥； .1403- (4-氯-苯基)-2- (2，6- 二氟-苄基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1, 2，6-三氮杂-奥； . 1413-(4-氣-苯基)-2-(2- 二氣甲基-苄基)~2, 4，5，6，7，8-六氧-1，2，6- 二氣杂-奥； . 143 3- (4-氯-苯基)-2- (2-乙基-丁基)-2, 4, 5, 6, 7, 8-六氢-1，2, 6- 二氮杂-奥；.146 2-苯并[1,3] 二氧杂环戍烯_5_基甲基-3-(4-氯-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2, 6- 二氮杂-奥； .149 3_(4_氯-苯基)-2_五氟苯基甲基-2，4, 5, 6, 7, 8-六氢-1，2, 6- 二氮杂-奥； .151 3- (4-氯-苯基)-2-萘-1-基甲基-2，4，5，6，7，8-六氢-1, 2，6-三氮杂-奥； . 1533- (4-氣 _ 苯基)~2~ (3, 4, 5- 二甲氧基-苄基)-2, 4, 5, 6, 7, 8- TXM1 _1，2，6- 二氮杂-奥；
.155 2- (3, 4- _.-节 氧基-苄基)~3~ (4~ 氣 _ 苯基)~2, 4, 5, 6, 7, 8- TXM1 ~1, 2, 6- 二氮杂-奥； .161 4-[3-(4-氯-苯基)_5，6，7，8-四氢-4H-1，2，6-三氮杂-奥-2-基甲基]_2_氟-苯酌.； .1634- [3- (4-氯-苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，6-三氮杂-奥-2-基甲基]-3-甲基-苯酹; .1642-[3-(4-氯-苯基)_5，6，7，8-四氢-4H-1，2，6-三氮杂-奥-2-基甲基]-苯酚； . 1762，3- 二苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-奥； . 1772-环己基-3-苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1, 2，6-三氮杂-奥； . 1783-(4-氯-苯基)-2-环己基-2，4, 5, 6, 7, 8-六氢-1，2, 6- 二氮杂-奥； .1792-环己基-3- (4-三氟甲基-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-奥； . 1802-环戊基-3-苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1, 2，6-三氮杂-奥； . 1813- (4-氣-苯基)-2-环戍基-2，4, 5, 6, 7, 8-六氧-1, 2, 6- 二氣杂 _ 奥； . 1822-环戍基-3- (4-氟-苯基)-2，4, 5, 6, 7, 8-六氢-1，2, 6- 二氮杂-奥； .1832-(1-乙基-丙基)-3- (3-氟-苯基)-2, 4, 5, 6, 7, 8-六氢-1，2, 6- 二氮杂-奥； .1842-(1-乙基-丙基)-3- (4-氟-苯基)-2, 4, 5, 6, 7, 8-六氢-1，2, 6- 二氮杂-奥； . 1852-(1-乙基-丙基)-3-噻吩-3-基-2，4，5，6，7，8-六氢-1, 2，6-三氮杂-奥； .1862-(1-乙基-丙基)-3-苯基-2，4, 5, 6, 7, 8-六氧-1, 2, 6- 二氣杂 _ 奥； . 1873-(4-氣-苯基)-2-(2, 2, 2- 二氣-乙基)~2, 4, 5, 6, 7, 8- TK氢 _1，2, 6- 二氣杂-奥； . 1882- (2, 2, 2_二氣-乙基)-3_ (4-二氟甲基-苯基)-2，4, 5, 6, 7, 8-六氢-1, 2, 6-二氮杂-奥； . 1892-异丙基-3-苯基-2，4, 5, 6, 7, 8-六氧-1, 2, 6- 二氣杂 _ 奥； . 1903- (4-氣-苯基)-2-异丙基-2，4, 5, 6, 7, 8-六氧-1, 2, 6- 二氣杂 _ 奥；
24.选自下列的权利要求1的化合物 实例化学名称 2142-乙基-3-对甲苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-奥；2572-乙基-3- (4-乙基 _ 苯基)~2, 4, 5, 6, 7, 8- TXM1 ~1, 2, 6- 二氣杂 _ 奥；和。
25.选自下列的权利要求1的化合物: 实例化学名称 1313- (4-氣-苯基)-2-异丁基-2，4, 5, 6, 7, 8-六氧-1, 2, 6- 二氣杂 _ 奥； 1332-苄基-3-苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1, 2，6-三氮杂-奥； 1772-环己基-3-苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1, 2，6-三氮杂-奥； 1783-(4-氯-苯基)-2-环己基-2，4, 5, 6, 7, 8-六氢-1，2, 6- 二氮杂-奥； 1813- (4-氣-苯基)-2-环戍基-2，4, 5, 6, 7, 8-六氧-1, 2, 6- 二氣杂 _ 奥； 1822-环戍基-3- (4-氟-苯基)-2, 4, 5, 6, 7, 8-六氢-1，2, 6- 二氮杂-奥；1832-(1-乙基-丙基)-3- (3-氟-苯基)-2, 4, 5, 6, 7, 8-六氢-1，2, 6- 二氮杂-奥；1842-(1-乙基-丙基)-3- (4-氟-苯基)-2, 4, 5, 6, 7, 8-六氢-1，2, 6- 二氮杂-奥；. 1862-(1-乙基 _ 丙基)-3-苯基-2，4，5，6，7，8-六氢^ -1, 2, 6- 二氣杂 _ 奧； . 1912-(1-乙基-丙基)-3-噻吩-2-基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-奥； . 2152-叔丁基-3-苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-奥； . 2162-叔丁基-3- (4-氟-苯基)_2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6- 二氮杂-奥； . 2172-环戊基-3-对甲苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-奥； . 2182-环戊基-3- (4- 二氟甲基-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6- 二氮杂-奥； . 2202-环戊基-3- (4-甲氧基_苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6- 二氮杂-奥；. . 2362-环戊基-3- (3，4- 二氟-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6- 二氮杂-奥； . 2383- (4-氯-苯基)_2_ 环丁基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6- 二氮杂-奥； . 2413- (3-氯-4-氟-苯基)_2_ 环戊基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6- 二氮杂-奥； . 2422-异丙基-3- (4-甲氧基_苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6- 二氮杂-奥；. . 2772-环丁基-3- (4-氟-苯基)_2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6- 二氮杂-奥； 2782-环丁基-3-对甲苯基- 2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-奥； .. 2792-环丁基-3- (4- 二氣甲基 _ 苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢^ -1, 2，6- 二氣杂 _ 奧； .284 2-环丙基-3-对甲苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-奥； . 3002-仲丁基-3-对甲苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-奥；. 3022-环戊基-3- (4-氟-苯基)-6-甲基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-奥； . 3063- (4-氣-苯基)-2-异丙基-8-甲基-2，4，5，6，7，8-六氢^ -1，2，6- 二氣杂 _ 奧；和 .3102-环戊基-7-甲基-3-对甲苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-奥。
26.选自下列的权利要求1的化合物: 实例化学名称 . 643- (4-氯-苯基)-2-乙基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6- 二氮杂-奥； . 1802-环戊基-3-苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-奥； . 1903- (4-氣-苯基)-2-异丙基-2，4，5，6，7，8-六氢^ -1, 2，6- 二氣杂 _ 奧； . 1922-环戊基-3-噻吩-3-基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-奥； . 2092-异丙基-3-对甲苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-奥； . 2103- (4-乙基-苯基)-2-异丙基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6- 二氣杂-奧；. 2113-(4-氯-苯基)-2_ 异丙基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6- 二氮杂-奥； . 2124-(2-异丙基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6- 二氮杂-奥-3-基)-节臆； . 2132-异丙基-3-(4- 二氟甲基-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6- 二氮杂-奥； . 2322-环戊基-3-呋喃-3-基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6- 二氮杂-奥； . 2332-环戊基-3-噻吩 _2_ 基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6- 二氮杂-奥；. 2842-环丙基-3-对甲苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-奥； . 3002-仲丁基-3-对甲苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-奥；和 . 3152-异丙基-7-甲基-3-对甲苯基-2，4，5，6，7，8-六氢^ -1, 2，6- 二氣杂_奧。
27.权利要求1的化合物，其中所述可药用盐是有效的氨基加成盐。
28.权利要求1的化合物，其中所述可药用盐选自氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘酸盐(naphthylate)、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐(Iactiobionate)和月桂基磺酸盐。
29.药物组合物，所述组合物含有可药用载体和治疗有效量的权利要求1的化合物。
30.权利要求1的化合物，所述化合物用于在哺乳动物中治疗或预防选自下列的CNS病症:睡眠障碍、抑郁/焦虑、广泛性焦虑障碍、精神分裂症、双相性障碍、精神病性精神障碍、强迫症、心境障碍、创伤后应激和其它与应激有关的障碍、偏头痛、疼痛、进食障碍、肥胖症、性功能障碍、代谢障碍、激素失衡、酒精滥用、成瘾性疾病、恶心、炎症、中枢神经影响的高血压、睡眠/觉醒障碍、时差反应(jetlag)和昼夜节律异常。
31.权利要求30的化合物，其中所述CNS病症选自抑郁/焦虑、睡眠失调和昼夜节律异
32.权利要求1的化合物，所述化合物用于在哺乳动物中治疗或预防选自下列的疾病或病症:低血压、外周血管障碍、心血管休克、肾病、胃动力障碍、腹泻、痉挛性结肠、易激性肠病、缺血、脓毒性休克、尿失禁以及与肠胃和血管系统有关的其它病症。
33.权利要求1的化合物，所述化合物用于在哺乳动物中治疗或预防选自下列的眼病:青光眼、视神经炎、糖尿病性视网膜病、视网膜水肿以及老年黄斑变性。
34.权利要求1的化合物，所述化合物用于在哺乳动物中治疗或预防选自下列的疾病或病症:抑郁/焦虑、睡眠/觉醒障碍、时差反应(jetlag)、偏头痛、尿失禁、胃动力障碍和易激性肠病。
35.权利要求1的化合物，所述化合物用于在哺乳动物中治疗或预防选自下列的疾病或病症:抑郁/焦虑、广泛性焦虑障碍、精神分裂症、双相性障碍、精神病性精神障碍、强迫症、心境障碍、创伤后应激障碍、睡眠障碍、性功能障碍、进食障碍、偏头痛、成瘾性疾病和外周血管疾病。
36.权利要求1的化合物，所述化合物被同位素标记以便可以通过PET或SPECT进行检测。
37.研究血清素介导的疾病的方法，所述方法包括使用18F-标记或11C-标记的权利要求I的化合物作为正电子放射断层扫描(PET)分子探针的步骤。
【文档编号】A61K31/435GK103788089SQ201410027820
【公开日】2014年5月14日 申请日期:2004年9月15日 优先权日:2003年9月17日
【发明者】N.I.卡鲁特尔斯, W.柴, X.邓, C.A.德沃拉克, A.K.郭, J.T.梁, N.马尼, D.A.鲁多尔夫, V.D.王 申请人:詹森药业有限公司