治疗实体瘤和其它恶性肿瘤的方法和组合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及治疗实体瘤和其它恶性肿瘤的方法和组合物。具体而言，本发明公开用于治疗癌症的含有mTOR和下游效应子激酶抑制剂以及刺猬通路抑制剂的组合产品，它们可以用于治疗实体瘤和其它恶性肿瘤。
【专利说明】治疗实体瘤和其"S恶性肿瘤的方法和组合物
[000。 本申请为2010年11月17日提交的申请号为PCT/US2010/056942、发明名称为"治 疗实体瘤和其它恶性肿瘤的方法和组合物"的国际申请的分案申请，该申请于2012年5月 16日进入中国国家阶段，申请号为201080051759. 2。
【技术领域】
[0002] 本发明涉及用于治疗实体瘤和血液恶性肿瘤的mTOR抑制剂和刺酒化edgehog)通 路抑制剂的组合产品。
【背景技术】
[0003] 刺酒信号通路在本领域中已有描述（参见，例如,Nyba化en等，化rr.化in. Genet. Dev. 2002, 12:503-511 ;和 Lum 等，Science 2003, 299:2039-2045)。简而言之，在刺酒配体 缺乏时，跨膜受体化tched(Ptch)与Smoothened(Smo)结合并阻断Smo的功能。当配体存 在时，该抑制作用被解除，该使得Smo能够启动信号级联，该信号级联导致转录因子Glis自 融合的细胞质蛋白（化）和融合蛋白的抑制剂6证U)的释放。在非活性状态下，化能够 阻止Glis易位至细胞核中。在活性状态下，化能够抑制Su化和Glis的释放。Gli蛋白易 位至细胞核中并控制祀基因转录。
[0004] 正常而言，化信号在细胞增殖、分化和胚胎形成过程中受到严格的控制。然而，由 于例如能够结构性激活通路的突变所导致的刺酒信号通路的异常活性可能导致病理学后 果的出现。例如，Patched的功能丧失突变被发现存在于Gorlin综合征（患有皮肤癌和脑 癌高风险的遗传综合征，也称为基底细胞疲综合征炬CN巧）和偶发性BCC W及髓母细胞瘤 中；Smo和Gli的功能获得突变与基底细胞癌、髓母细胞瘤和成胶质细胞瘤有关。基底细胞 癌炬CC)是皮肤癌的最常见形式，每年困扰着超过90, 000的美国人。
[0005] 已经发现，化的结构性激活在下列癌症中能够促进肿瘤生成；BCC、髓母细胞瘤 (最常见的儿童脑瘤）、横纹肌肉瘤、膜腺癌、小细胞肺癌、前列腺癌和乳癌。除了在肿瘤生 成中的作用外，化信号也与前列腺癌的转移有关。化信号可能与多种其它类型的肿瘤有 关，期望能够继续发掘此类关联性；该是世界多个癌症研究中也的研究领域。
[0006] 该些癌细胞的增殖需要化通路的激活，阻断化信号通路通常能够抑制癌细胞增 殖。的确，化枯抗剂环己胺和抗Glil SiRNA能够有效地阻断该些癌细胞的增殖，能够减小 异种移植模型中的肿瘤体积，该说明化枯抗剂自身或其与其它药物的组合能够为该些癌 症的治疗提供新的化疗方案。化枯抗剂环己胺在动物模型中已经显示能够抑制前列腺癌的 转移。
[0007] Smo的结构性激活能够导致癌症（例如，BCC)生成W及由于解除Ptch的抑制而释 放的Smo可能具有致癌性的证据都证明了 Smo枯抗剂在治疗此类疾病中作为治疗药物的效 用性，无论是单独使用或者是组合使用（Stone等（1996)化化re 384:129)。因此，能够调节 刺酒信号通路活性（例如，能够调节Smo活性）的分子可W用于治疗用途。
[000引 mTOR(雷帕霉素的哺乳动物祀点）为主要存在于细胞质中的激酶蛋白。它作为与 细胞增殖、血管生成W及细胞代谢有关的多种生物学过程的中枢调节剂起作用。mTOR主要 通过打开和关闭细胞转化机制（translational machinery)(包括核糖体W及负责蛋白合 成）而发挥其作用。HiTOR是多种细胞信号通路在细胞内的关键汇聚点。mTOR行使其响应 于通过该些通路传送的激活或抑制信号的调节功能，该些通路位于细胞中mTOR的上游。该 些不同的信号通路通过下列多种因素激活：生长因子（包括血管内皮生长因子（VEGFs)、血 小板衍生生长因子（PDGF)、表皮生长因子巧GF)、膜岛素样生长因子1 (IGF-I))、激素（雌激 素、雄激素）W及有或无营养素（葡萄糖、氨基酸）或氧的存在。患有多种不同类型癌症的 患者中的一或多个该些信号通路可能被异常激活，导致细胞增殖失控、肿瘤血管生成和细 胞代谢异常。
[000引发明简述
[0010] 本发明提供了组合产品，该组合产品包含能够抑制刺酒信号通路的第一种药物和 能够抑制mTOR(即mTOR及其下游效应子的激酶活性）的第二种药物。另一方面，本发明 提供了药用组合物，它包含治疗有效量的能够抑制刺酒信号通路的第一种药物、能够抑制 mTOR及其下游效应子的激酶活性的第二种药物W及可药用的载体。
[0011] 就该一点而言，人体组织中刺酒通路的激活可能导致下列疾病：例如银屑病和特 定类型的癌症，包括但不限于，恶性淋己瘤（LM)、多发性骨髓瘤（MM)、脑癌、肌肉和皮肤癌、 前列腺癌、髓母细胞瘤、膜腺癌和小细胞肺癌。刺酒信号通路的激活增强可能造成多种疾病 的病理学和/或征候学。因此，能够调节刺酒信号通路活性的分子可W用作治疗此类疾病 的治疗药物。
[0012] 另外，本发明提供了治疗有效量的组合产品或其药用组合物在生产用于治疗细胞 增生性疾病特别是癌症的药物中的用途，所述组合产品包含能够抑制刺酒信号通路的第一 种药物和能够抑制mTOR和下游效应子的激酶活性的第二种药物或其可药用的盐。
[0013] 在上述组合物和本发明组合物的使用方法中，本发明组合物中的第一种药物可W 与Smo结合，本发明组合物中的第二种药物为mTOR的激酶活性的抑制剂。
[0014] 在上述组合产品、组合物和本发明组合物的使用方法中，本发明组合物可W给药 于包括细胞或组织的系统。在某些实施方案中，本发明组合物可W给药于人类患者或动物 个体。
【专利附图】
【附图说明】
[00巧]图1显示了化合物A和化合物1的组合产品对Ptch+/-Hic+/-同种异体移植髓母 细胞瘤模型的作用，通过肿瘤体积的减小证实了该组合产品能够阻止或延缓对化合物1的 抗肿瘤活性的耐药性的出现。
[0016] 图2显示了在Ptch+/-Hic+/-同种异体移植髓母细胞瘤模型中化合物A和化合物 1的组合产品在由初始到终点的时间内的作用效果，显示了阻止或延迟对化合物1的抗肿 瘤活性的耐药性的出现。
【发明内容】
[0017] 通过下列具有代表性的实例进一步非限定性地举例说明了本发明，所述实例应当 是用于阐明本发明，应当并非对其加W限定。
[0018] 式I化合物-Smoothened抑制剂
[0019] 一方面，本发明提供了式I化合物：
[0020]
【权利要求】
1.药物组合产品，该组合产品含有依维莫司和刺猬通路抑制剂2-甲基-4'-三氟甲氧 基-联苯-3-甲酸[6-(顺-2, 6-二甲基-吗啉-4-基）-吡啶-3-基]-酰胺或其可药用 盐，且不含核苷类似物或抗代谢剂。
【文档编号】A61P35/00GK104224791SQ201410410334
【公开日】2014年12月24日 申请日期:2010年11月17日 优先权日:2009年11月18日
【发明者】S·博纳米奇, M·多施, C·加西亚-埃切维里亚 申请人:诺华股份有限公司