抗凝缓释胶囊及其制备方法、功能性抗凝缓释器的制造方法
【专利摘要】本发明提供了一种抗凝缓释胶囊及其制备方法，所述抗凝缓释胶囊为软凝胶材料，由包括质量比为(5-30):(10-15):(60-80)的抗凝物质、两端为双键的化合物和N-烷基丙烯酰胺类单体的原料制备而成。本发明还提供了一种用于血液灌流的功能性抗凝缓释器，其柱体内填充有上述抗凝缓释胶囊。本发明通过优化组分和配方，制得一种具有温敏性的软凝胶材料的抗凝缓释胶囊，当凝血发生的时候，血块的凝结会挤压胶囊，使其瞬时加快抗凝物质的释放，起到有效阻止凝血范围扩大的功效，在血液灌流时，有效根据患者情况进行抗凝物质的智能释放，解决血液灌流过程中抗凝方便性及个体适应性差的问题。
【专利说明】抗凝缓释胶囊及其制备方法、功能性抗凝缓释器
【技术领域】
[0001]本发明涉及医疗领域，尤其涉及一种抗凝缓释胶囊及其制备方法，以及一种用于血液灌流的功能性抗凝缓释器。
【背景技术】
[0002]血液灌流是一种将患者血液引出体外进行净化后再回输人体的高新技术，血液的抗凝是保证治疗过程顺利进行的基本条件之一。目前应用最广泛的抗凝剂是肝素、低分子肝素、枸橼酸钠及新一代抗凝剂水蛭素等，采用的抗凝方法由以下步骤组成:①先向患者首剂静脉注射抗凝物质对所要使用的治疗耗材进行肝素化；③血液灌流过程中人工依据患者情况追加注射抗凝物质或者机器设定每半小时追加注射抗凝物质。明显可以看出第③步中人工追加注射抗凝剂的方式方便性较差，而外机器注射抗凝剂的方式又无法依据患者实际情况改变抗凝剂注射用量，缺乏个体适应性。除此之外，在上述操作过程中易引入额外的热原，提高产生热原反应的风险。
【发明内容】
[0003]本发明的目的在于克服现有技术的不足，提出一种抗凝缓释胶囊及其制备方法，以及内部填充有所述抗凝缓释胶囊的血液灌流用的功能性抗凝缓释器，在血液灌流时，以便提高临床血液灌流的方便性，同时避免额外引入热原的风险。
[0004]本发明的第一个方面是提供一种抗凝缓释胶囊，所述抗凝缓释胶囊为软凝胶材料，由包括下述组分的原料制备而成:抗凝物质、两端为双键的化合物和N-烷基丙烯酰胺类单体，所述抗凝物质、两端为双键的化合物和N-烷基丙烯酰胺类单体的质量比为(5-30): (10-15):(60-80)。
[0005]优选地，所述抗凝物质、两端为双键的化合物和N-烷基丙烯酰胺类单体的质量比为(10-25):(11-14):(65-75)。
[0006]优选地，所述抗凝物质为低分子肝素、枸橼酸钠中的一种或两种。
[0007]优选地，所述两端为双键的化合物为亚甲基双丙烯酰胺、乙二醇二甲基丙烯酸酯中的一种或两种。
[0008]其中，所述N-烷基丙烯酰胺类单体具有温度敏感性。
[0009]优选地，所述N-烷基丙烯酰胺类单体为N-异丙基丙烯酰胺、N，N’ -双乙基丙烯酰胺、双乙氧基丙烯酰胺中的一种或多种。
[0010]优选地,所述抗凝缓释胶囊的体积为0.001-lcm3。
[0011]本发明的第二个方面提供一种本发明第一个方面所述的抗凝缓释胶囊的制备方法，包括以下步骤:
[0012]a、将抗凝物质、两端为双键的化合物、N-烷基丙烯酰胺类单体依次加入灭菌注射用水中，配制成质量浓度为10-50%的水溶液，在氮气保护下，5-15°C低温下，搅拌直至形成完全分散的均一混合水溶液；
[0013]b、将上述混合水溶液冷却至0_5°C，然后搅拌下加入引发剂，8_12min后加入催化齐U，继续搅拌5-20min，其中引发剂的用量为抗凝物质、两端为双键的化合物和N-烷基丙烯酰胺类单体总质量的0.1_5%，催化剂的用量为抗凝物质、两端为双键的化合物和N-烷基丙烯酰胺类单体总质量的0.1-5% ；
[0014]C、将反应溶液立刻倒入成型模具中，密封后于15_25°C下静置反应15_48h，随后浸泡于含抗凝物质质量分数为1-50%的灭菌注射用水溶液中6-24h，然后将反应产物用注射用水漂洗10-15h，即得。
[0015]优选地，所述弓I发剂为过硫酸铵、过硫酸钾中的一种或两种。
[0016]优选地，所述催化剂为N，N，N’ N’ -四甲基乙二胺或亚硫酸氢钠。
[0017]本发明的第三个方面是提供一种用于血液灌流的功能性抗凝缓释器，包括中空的柱体，所述柱体内填充有本发明第一个方面所述的抗凝缓释胶囊，所述柱体的两端开设有血液进出管接口。
[0018]优选地，所述柱体可以由筒体和位于筒体两端的端盖组成，血液进出管接口位于端盖上。
[0019]优选地，筒体两端和端盖之间设有密封圈。
[0020]优选地，所述筒体的底面直径与高的比值为1: (1-5)。
[0021]优选地，所述功能性抗凝缓释器还包括盖帽，所述盖帽用于盖合所述血液进出管接口。
[0022]优选地，所述血液进出管接口处设有密封塞。
[0023]优选地，所述柱体内设有两个网架，所述抗凝缓释胶囊填充在两网架之间，两网架可以防止抗凝缓释胶囊从血液进出管接口漏出。
[0024]优选地，所述柱体内还填充有保存液。
[0025]本发明通过优化组分和配方，制得一种具有温敏性的软凝胶材料的抗凝缓释胶囊，当凝血发生的时候，血块的凝结会挤压胶囊，使其瞬时加快抗凝物质的释放，起到有效阻止凝血范围扩大的功效，在血液灌流时，有效根据患者情况进行抗凝物质的智能释放，解决血液灌流过程中抗凝方便性及个体适应性差的问题，该抗凝缓释胶囊外观为透明状至乳白色，体积大小为0.001-lcm3，相转变温度在37?45°C范围内，在37°C条件下2h可释放抗凝物质l-10mg/g。
【专利附图】
【附图说明】
[0026]图1是本发明提供的用于血液灌流的功能性抗凝缓释器的结构示意图。
【具体实施方式】
[0027]下面参照附图，结合具体的实施例对本发明作进一步的描述，以更好地理解本发明。
[0028]本发明采用了以下的技术方案:设计一种用于血液灌流的功能性抗凝缓释器，参照图1，所述功能性抗凝缓释器包括中空的柱体，所述柱体由筒体I和位于筒体两端的端盖3组成，血液进出管接口位于端盖3上，筒体I两端和端盖3之间设有密封圈2。所述筒体I的底面直径与高的比值为1:3。所述功能性抗凝缓释器还包括盖帽4，盖帽4用于盖合所述血液进出管接口。所述血液进出管接口处设有密封塞5。所述筒体I内两端设有网架7，抗凝缓释胶囊8填充在两网架7之间，两网架7可以防止抗凝缓释胶囊8从血液进出管接口漏出。所述柱体内还可填充有保存液6，但本发明专利中实施例优选柱体中填充保存液6，从而使抗凝缓释凝胶湿态保存，减小在运输过程中由于震动而导致的抗凝缓释凝胶之间的冲撞摩擦，减小抗凝缓释凝胶的破损率。
[0029]本发明的用于血液灌流的功能性抗凝缓释器柱体中设有抗凝缓释胶囊，提高了临床血液灌流的方便性，同时避免了额外引入热原的风险；抗凝缓释胶囊的温度敏感性和力学性能可通过改变反应物组分、交联密度、离子强度和含水量来调节。
[0030]所述抗凝缓释胶囊由抗凝物质、两端含双键的化合物和具有温度敏感性的N-烷基丙烯酰胺类单体溶于水聚合而成，在以上三种物质的总质量中，所述抗凝物质的质量百分比为5%?30%，所述两端含双键的化合物的质量百分比为10%?15%，所述N-烷基丙烯酰胺类单体的质量百分比为60%?80%。所得抗凝缓释胶囊的相转变温度以及抗凝物质的释放量可通过合成单体比例进行调控，例如在抗凝物质和N-烷基丙烯酰胺类单体质量不变的情况下，随着两端含双键的化合物的所用质量比例增加，抗凝缓释胶囊的相转变温度升高。本方法制得的抗凝缓释胶囊的相转变温度可控制在人体体温的温度变化范围内，即37°C?45°C之间，一般灌流器的治疗时间为2小时，本方法可通过对抗凝物质、两端含双键的化合物和具有温度敏感性的N-烷基丙烯酰胺类单体的质量比进行调整，从而确保抗凝缓释胶囊在37°C环境下，2小时所释放抗凝物质为I?10mg/g，总共释放的抗凝物质在 20 ?30mg/g。
[0031]所述抗凝物质可以为低分子肝素或者枸橼酸钠；所述两端含双键的化合物为亚甲基双丙烯酰胺、乙二醇二甲基丙烯酸酯中的一种或两种；所述N-烷基丙烯酰胺类单体可以为N-异丙基丙烯酰胺或者N，N’ -双乙基丙烯酰胺或者双乙氧基丙烯酰胺。亚甲基双丙烯酰胺与N-烷基丙烯酰胺类单体在一定条件下可发生交联反应，形成凝胶物质，其中且N-烷基丙烯酰胺类单体分子结构特殊，既有亲水基团，又有疏水基团，从而使制备得到的材料具有温敏性，且形成的交联物质带有丰富的带有正电荷的酰胺基团，由于抗凝物质带负电，所述酰胺基团可与抗凝物质形成静电结合，从而使抗凝物质牢固的结合在交联物质上，确保抗凝物质稳定存在于抗凝缓释胶囊内部，即使在液体环境中保存抗凝缓释胶囊也不会因为抗凝缓释胶囊与液体之间的存在浓度梯度差而发生抗凝物质的迁移。当进行血液灌流时，抗凝缓释胶囊在特定温度下发生体积收缩，从而为抗凝缓释胶囊内部的抗凝物质释放提供动力，而使抗凝物质从抗凝缓释胶囊中释放出来。
[0032]所述抗凝缓释胶囊的制备过程包括如下步骤:
[0033](I)将抗凝物质、两端含双键的化合物(作为化学交联剂)和N-烷基丙烯酰胺类单体按照质量百分比为5%?30%、10%?15%、60%?80%依次加入灭菌注射用水中，配制成质量浓度为10%?50%的水溶液，在8?12°C的密封容器中，通入氮气，搅拌30?70分钟，直至形成完全分散的均一混合水溶液。将配置溶液在8?12°C的密封容器中通入氮气，减少氧气及二氧化碳气体在水溶液中的溶解度，同时通入的惰性气体氮气进一步排除配置溶液中残留的氧气及二氧化碳，从而尽可能的减少配置溶液中的氧气及二氧化碳对反应的影响，确保反应的完全进行。
[0034](2)将上述混合水溶液冷却至O?5°C，30分钟后加入质量占抗凝物质、两端含双键的二烯烃和N-烷基丙烯酰胺类单体总质量0.1?5%的引发剂，10分钟后注射占上述总质量0.1?5%的催化剂，在氮气保护下，继续搅拌5?20分钟。随着反应时间增加，两端含双键的化合物和N-烷基丙烯酰胺类单体反应产物的交联度越高，强度也增大，但交联物质中能够静电吸附的抗凝物质也相应的将少。为确保交联物质的强度能满足需求且交联物质中的抗凝物质含量控制在合理范围内，即在37°C环境下，2小时所释放抗凝物质为I?10mg/g,总共释放的抗凝物质在20?30mg,反应时间应控制在上述时间内。
[0035](3)将搅拌后的反应溶液立刻倒入成型模具中，密封后于15°C?25°C下静置反应15?48小时，随后浸泡于含抗凝物质质量分数为1%?50%的灭菌注射用水溶液中6?24小时，然后将反应产物用注射用水漂洗10?15小时，从而将抗凝缓释胶囊表面吸附的未反应小分子及其他物质清洗干净，即得到具备温度敏感特性的抗凝缓释胶囊。
[0036]优选地，在上述步骤(2)当中，所述引发剂可以为过硫酸铵或过硫酸钾，所述催化剂可以为N，N，N’，N’ -四甲基乙二胺或亚硫酸氢钠，所用引发剂及催化剂在该体系下能较好的引发及促进抗凝凝胶的合成，使反应程度保持一致，使所获产品重现性优良。
[0037]由上述方法制得的抗凝缓释胶囊的外观为透明状至乳白色，体积大小为0.001?lcm3，相转变温度在37°C?45°C范围内，在37°C条件下2小时可释放抗凝物质I?1mg/g，总共释放的抗凝物质在20?30mg/g。
[0038]实施例1
[0039]将50g肝素钠、25g亚甲基双丙烯酰胺、135g异丙基丙烯酰胺依次加入IL灭菌注射用水中，在10°C的密封容器中，通入氮气，搅拌60min,直至形成完全分散的均一混合水溶液；将上述混合水溶液冷却至l°C,30min后加入1.5g过硫酸钾，1min后注射5mLN, N, N’ N’ -四甲基乙二胺，氮气保护下，继续搅拌15min ;将搅拌后的反应液立刻倒入成型模具中，密封后于18°C下静置反应40h，随后浸泡于质量分数为5%的肝素钠注射用水溶液中8h，然后将反应产物用注射用水漂洗12h，即得抗凝缓释胶囊。该凝缓释胶囊外观为透明状至乳白色，体积大小为0.05cm3。
[0040]称取30g缓释胶囊并装填入柱体中，即得到所述的一种血液灌流用的功能性抗凝缓释器。
[0041]参照图1，所述功能性抗凝缓释器包括中空的柱体，所述柱体由筒体I和位于筒体两端的端盖3组成，血液进出管接口位于端盖3上，筒体I两端和端盖3之间设有密封圈2。所述筒体I的底面直径与高的比值为1:3。所述功能性抗凝缓释器还包括盖帽4，盖帽4用于盖合所述血液进出管接口。所述血液进出管接口处设有密封塞5。所述筒体I内两端设有网架7，抗凝缓释胶囊8填充在两网架7之间，两网架7可以防止抗凝缓释胶囊8从血液进出管接口漏出。所述柱体内还填充有保存液6。
[0042]所得功能性抗凝缓释器:其缓释胶囊体积相转变温度为40.6°C，在37°C下，a可释放肝素钠共30mg，其中每半小时释放的肝素钠分别为8、8、7、7mg。
[0043]实施例2
[0044]将1g肝素钙、5g乙二醇二甲基丙烯酸酯、27g异丙基丙烯酰胺依次加入200mL灭菌注射用水中，在10°c的密封容器中，通入氮气,搅拌60min,直至形成完全分散的均一混合水溶液；将上述混合水溶液冷却至rC,30min后加入0.36g过硫酸铵，1min后注射ImLN, N，N’N’ -四甲基乙二胺，氮气保护下，继续搅拌15min ;将搅拌后的反应液立刻倒入成型模具中，密封后于18°C下静置反应40h，随后浸泡于质量分数为40%的肝素钙注射用水溶液中8h，然后将反应产物用注射用水漂洗12h，即得抗凝缓释胶囊。该凝缓释胶囊外观为透明状至乳白色，体积大小为0.lcm3。
[0045]随后称取3g缓释胶囊并装填入柱体中，即得到所述的一种血液灌流用的功能性抗凝缓释器。所得功能性抗凝缓释器的结构同实施例1。
[0046]所得功能性抗凝缓释器:其缓释胶囊体积相转变温度为38.1°C，在37°C下，2h可释放肝素钙20mg，其中每半小时释放的肝素钙分别为7、5、4、4mg。
[0047]实施例3
[0048]将3g肝素钠、5g亚甲基双丙烯酰胺、30g双乙氧基丙烯酰胺依次加入190mL灭菌注射用水中，在10°c的密封容器中，通入氮气,搅拌60min,直至形成完全分散的均一混合水溶液；将上述混合水溶液冷却至rC，30min后加入0.3g过硫酸铵，1min后注射ImL亚硫酸氢钠，氮气保护下，继续搅拌15min ;将搅拌后的反应液立刻倒入成型模具中，密封后于18°C下静置反应36h，随后浸泡于质量分数为30%的肝素钠注射用水溶液中20h，然后将反应产物用注射用水漂洗12h，即得抗凝缓释胶囊。该凝缓释胶囊外观为透明状至乳白色，体积大小为0.5cm3。
[0049]随后称取5g抗凝缓释胶囊并装填入柱体中，即得到所述的一种血液灌流用的功能性抗凝缓释器。所得功能性抗凝缓释器的结构同实施例1。
[0050]所得功能性抗凝缓释器:其缓释胶囊体积相转变温度为39.3°C，在37°C下，2h可释放肝素钠25mg,其中每半小时释放的肝素钠分别为7、6、6、6mg。
[0051]实施例4
[0052]将1g肝素钙、6g乙二醇二甲基丙烯酸酯、29g异丙基丙烯酰胺依次加入180mL灭菌注射用水中，在10°c的密封容器中，通入氮气,搅拌60min,直至形成完全分散的均一混合水溶液；将上述混合水溶液冷却至rC,30min后加入0.36g过硫酸铵，1min后注射1.2mLN, N, N’ N’ -四甲基乙二胺，氮气保护下，继续搅拌15min ;将搅拌后的反应液立刻倒入成型模具中，密封后于18°C下静置反应48h，随后浸泡于质量分数为50%的肝素钙注射用水溶液中20h，然后将反应产物用注射用水漂洗12h，即得抗凝缓释胶囊。该凝缓释胶囊外观为透明状至乳白色，体积大小为lcm3。
[0053]随后称取5g缓释胶囊并装填入柱体中，即得到所述的一种血液灌流用的功能性抗凝缓释器。所得功能性抗凝缓释器的结构同实施例1。
[0054]所得功能性抗凝缓释器:其缓释胶囊体积相转变温度为42.3°C，在37°C下，2h可释放肝素钙25mg，其中每半小时释放的肝素钙分别为7、7、6、5mg。
[0055]实施例5
[0056]将50g枸橼酸钠、25g亚甲基双丙烯酰胺、135gN，N’ -双乙基丙烯酰胺依次加入IL灭菌注射用水中，在10°C的密封容器中，通入氮气,搅拌60min,直至形成完全分散的均一混合水溶液；将上述混合水溶液冷却至0°C,30min后加入1.5g过硫酸钾，1min后注射5mLN, N, N’ N’ -四甲基乙二胺，氮气保护下，继续搅拌15min ;将搅拌后的反应液立刻倒入成型模具中，密封后于18°C下静置反应20h，随后浸泡于质量分数为8%的枸橼酸钠注射用水溶液中10h，然后将反应产物用注射用水漂洗12h，即得抗凝缓释胶囊。该凝缓释胶囊外观为透明状至乳白色，体积大小为0.001cm3。
[0057]随后称取20g缓释胶囊并装填入柱体中，即得到所述的一种血液灌流用的功能性抗凝缓释器。所得功能性抗凝缓释器的结构同实施例1。
[0058]所得功能性抗凝缓释器:其缓释胶囊体积相转变温度为41.6°C，在37°C下，a可释放枸橼酸钠共28mg，其中每半小时释放的枸橼酸钠分别为7、8、7、6mg。
[0059]实施例6
[0060]将45g肝素钙、25g乙二醇二甲基丙烯酸酯、IlOg异丙基丙烯酰胺依次加入IL灭菌注射用水中，在10°c的密封容器中，通入氮气,搅拌60min,直至形成完全分散的均一混合水溶液；将上述混合水溶液冷却至0°C,30min后加入1.5g过硫酸钾，1min后注射5mLN, N, N’ N’ -四甲基乙二胺，氮气保护下，继续搅拌15min ;将搅拌后的反应液立刻倒入成型模具中，密封后于18°C下静置反应36h，然后将反应产物用注射用水漂洗12h，随后浸泡于质量分数为3%的肝素钙注射用水溶液中6h，即得抗凝缓释胶囊。该凝缓释胶囊外观为透明状至乳白色，体积大小为0.07cm3。
[0061]随后称取50g缓释胶囊并装填入柱体中，即得到所述的一种血液灌流用的功能性抗凝缓释器。所得功能性抗凝缓释器的结构同实施例1。
[0062]所得功能性抗凝缓释器:其缓释胶囊体积相转变温度为40.9°C，在37°C下，2h可释放肝素钙共30mg，其中每半小时释放的肝素钠分别为8、8、7、7mg。
[0063]以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只是作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。
【权利要求】
1.一种抗凝缓释胶囊，其特征在于，所述抗凝缓释胶囊为软凝胶材料，由包括下述组分的原料制备而成:抗凝物质、两端为双键的化合物和N-烷基丙烯酰胺类单体，所述抗凝物质、两端为双键的化合物和N-烷基丙烯酰胺类单体的质量比为(5-30): (10-15): (60-80)。
2.根据权利要求1所述的抗凝缓释胶囊，其特征在于，所述抗凝物质、两端为双键的化合物和N-烷基丙烯酰胺类单体的质量比为(10-25): (11-14): (65-75)。
3.根据权利要求1所述的抗凝缓释胶囊，其特征在于，所述抗凝物质为低分子肝素、枸橼酸钠中的一种或两种。
4.根据权利要求1所述的抗凝缓释胶囊，其特征在于，所述两端为双键的化合物为亚甲基双丙烯酰胺、乙二醇二甲基丙烯酸酯中的一种或两种。
5.根据权利要求1所述的抗凝缓释胶囊，其特征在于，所述N-烷基丙烯酰胺类单体具有温度敏感性，为N-异丙基丙烯酰胺、N，N’ -双乙基丙烯酰胺、双乙氧基丙烯酰胺中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的抗凝缓释胶囊，其特征在于，所述抗凝缓释胶囊的体积为0.001-lcm3。
7.—种权利要求1-6中任意一项所述的抗凝缓释胶囊的制备方法，其特征在于，包括以下步骤: a、将抗凝物质、两端为双键的化合物、N-烷基丙烯酰胺类单体依次加入灭菌注射用水中，配制成质量浓度为10-50%的水溶液，在氮气保护下，5-15°C低温下，搅拌直至形成完全分散的均一混合水溶液； b、将上述混合水溶液冷却至0-5°C，然后搅拌下加入引发剂，8-12min后加入催化剂，继续搅拌5-20min，其中引发剂的用量为抗凝物质、两端为双键的化合物和N-烷基丙烯酰胺类单体总质量的0.1_5%，催化剂的用量为抗凝物质、两端为双键的化合物和N-烷基丙烯酰胺类单体总质量的0.1-5% ； C、将反应溶液立刻倒入成型模具中，密封后于15-25°C下静置反应15-48h，随后浸泡于含抗凝物质质量分数为1-50%的灭菌注射用水溶液中6-24h，然后将反应产物用注射用水漂洗10-15h，即得。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述引发剂为过硫酸铵、过硫酸钾中的一种或两种。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂为N，N,N’ N’ -四甲基乙二胺或亚硫酸氢钠。
10.一种用于血液灌流的功能性抗凝缓释器，其特征在于，包括中空的柱体，所述柱体内填充有权利要求1-6中任意一项所述的抗凝缓释胶囊，所述柱体的两端开设有血液进出管接口。
【文档编号】A61K31/727GK104257633SQ201410429404
【公开日】2015年1月7日 申请日期:2014年8月27日 优先权日:2014年8月27日
【发明者】董凡, 陈坤 申请人:珠海健帆生物科技股份有限公司