一种炎玻宁吸入粉雾剂及其制备方法
【专利摘要】本发明属于医药领域，具体而言，涉及一种炎玻宁吸入粉雾剂及其制备方法。该炎玻宁吸入粉雾剂，由炎玻宁超微粉与乳糖微粉混合制成；其中所述炎玻宁超微粉与乳糖微粉的质量比为1:6-1：2;所述炎玻宁超微粉的平均粒径为1Um?5ym，其中最大粒径不超过10ym;所述乳糖微粉的平均粒径为60ym?80ym，最大粒径不超过120ym?本发明提供的该炎玻宁吸入粉雾剂，患者能够通过吸入装置自主主动吸入，将药物运至肺部起效，减少药物的全身毒副作用；不需要医护人员的帮助即可自主进行，使用方便；而且制备成本低，临床使用价格亦较为低廉。
【专利说明】一种炎琥宁吸入粉雾剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药领域，具体而言，涉及一种炎琥宁吸入粉雾剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 炎琥宁（14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3, 19-二琥珀酸半酯钾钠盐一水合 物）是植物穿心莲提取物一穿心莲内酯经酯化、脱水、成盐精制而成的脱水穿心莲内酯琥 珀酸半酯钾钠盐，与穿琥宁在体内活性代谢物为同一物质（穿琥宁为穿心莲内酯半酯单钾 盐）。
[0003] 穿心莲内酯非临床药理研究表明：（1)本品对细菌内毒素引起发热的家兔有较强 的解热作用，能促进发热的消退，作用迅速并维持4小时以上；（2)本品能对抗二甲苯或组 织胺所引起毛细血管壁通透性增高；（3)本品能缩短戊巴比妥钠引起的小白鼠睡眠潜伏 期，延长其睡眠时间，还能加强阈下量的戊巴比妥钠作用，引起小白鼠睡眠，该实验结果提 示本品有明显的镇静作用；(4)本品能明显地促进大白鼠肾上腺皮质功能，增加机体对病 原体感染的应急能力；（5)临床病原学诊断实验和组织培养灭活实验显示本品体外对流感 病毒甲I型、甲III型、肺炎腺病毒（Adv) III型、IV型，肠合胞病毒及呼吸道合胞病毒（Rsv)均 有一定灭活作用。
[0004] 目前临床中使用的炎琥宁为注射剂，将其做成干粉剂型直接使用吸收性比较差。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提供一种炎琥宁吸入粉雾剂，具有良好的吸收性和稳定性，而 且以微粉形式主动吸入，直接将药物运至肺部起效，减少药物的全身毒副作用，使用方便， 价格亦较为低廉。
[0006] 本发明的另一个目的在于提供一种炎琥宁吸入粉雾剂的制备方法。
[0007] 在本发明的目的是这样实现的：一种炎琥宁吸入粉雾剂，由炎琥宁超微粉与乳糖 微粉混合制成；其中所述炎琥宁超微粉与乳糖微粉的质量比为1 :6_1 :2 ;
[0008] 所述炎琥宁超微粉的平均粒径为1 μ m?5 μ m，其中最大粒径不超过10 μ m ;所述 乳糖微粉的平均粒径为60 μ m?80 μ m，最大粒径不超过120 μ m。
[0009] 因为炎琥宁的干粉剂型吸收性比较差，所以以往临床上都是做成炎琥宁注射剂使 用，但是，本发明通过大量的试验发现，将炎琥宁干粉与乳糖微粉以特定比例混合之后，能 够提高炎琥宁干粉的吸收率。所以，最终得到将炎琥宁干粉与乳糖微粉以1 :6_1 :2的质量 比混合能够提高炎琥宁干粉的吸收率。而且以该配比制成的炎琥宁干粉剂能够有效避免炎 琥宁的用量过大的问题。
[0010] 但是，因为炎琥宁干粉和乳糖微粉的堆积密度的差别比较大，当将二者混合时，容 易造成较重的一方下沉，较轻的一方上浮，这样，即使二者混合之后，在使用时也会因为承 装容器中上下药物成分的配比发生了变化而影响用药安全。所以，本发明人又通过大量的 正交实验调整炎琥宁干粉和乳糖微粉的粒径，将炎琥宁干粉制成炎琥宁超微粉，使其平均 粒径为1 μ m?5 μ m，最大粒径不超过10 μ m ;调整乳糖微粉的平均粒径为60 μ m?80 μ m， 最大粒径不超过120 μ m，以这样的粒径将二者以上述比例混合，能够极大减小二者之间的 堆积密度差，混合的更加均匀，最终制成的炎琥宁吸入粉雾剂的稳定性好，用药安全性高。 [0011] 本发明提供的炎琥宁吸入粉雾剂，患者能够通过吸入装置自主主动吸入，将药物 运至肺部起效，减少药物的全身毒副作用；不需要医护人员的帮助即可自主进行，使用方 便；而且制备成本低，临床使用价格亦较为低廉。
[0012] 同时，通过本发明提供的炎琥宁吸入粉雾剂直接对肺部吸入给药，还具有以下优 占·
[0013] ①无胃肠道降解作用；
[0014] ②无肝脏首过效应；
[0015] ③药物吸收迅速，给药后起效快；
[0016] ④大分子药物的生物利用度可以通过吸收促进剂或其它方法的应用来提高；
[0017] ⑤小分子药物尤其适用于呼吸道直接吸入或喷入给药；
[0018] ⑥药物吸收后直接进入体循环，达到全身治疗的目的；
[0019] ⑦可用于胃肠道难以吸收的水溶性大的药物；
[0020] ⑧患者顺应性好，特别适用于原需进行长期注射治疗的病人；
[0021] ⑨起局部作用的药物，给药剂量明显降低，毒副作用小。
[0022] 进一步地，所述炎琥宁超微粉与乳糖微粉的质量比为1 :4_2 :5。
[0023] 进一步地，20mg的所述炎琥宁超微粉与180_240mg的所述乳糖微粉混合。
[0024] 进一步地，40mg的所述炎琥宁超微粉与160_220mg的所述乳糖微粉混合。
[0025] 进一步地，80mg的所述炎琥宁超微粉与120_180mg的所述乳糖微粉混合。
[0026] 进一步地，120mg的所述炎琥宁超微粉与140_200mg的所述乳糖微粉混合。
[0027] 进一步地，所述炎琥宁超微粉的平均粒径为2 μ m?4 μ m，所述乳糖微粉的平均粒 径为65 μ m?75 μ m。优选地，所述炎琥宁超微粉的平均粒径为3 μ m，所述乳糖微粉的平均 粒径为70 μ m。
[0028] 本发明还提供了炎琥宁吸入粉雾剂的制备方法，包括以下步骤：
[0029] 步骤一：将炎琥宁研细，用超微粉碎机进行超微粉碎，得到平均粒经为lym? 5 μ m的超微粉：
[0030] 步骤二：将乳糖用高速研磨粉碎机粉碎，得到平均粒径为60 μ m?80 μ m微粉；
[0031] 步骤三：将研磨后的炎琥宁超微粉与乳糖微粉以质量比为1 :6-1 :2的比例混匀 后，用胶囊分装。
[0032] 通过该方法制成的炎琥宁吸入粉雾剂能够有效提高粉碎后的炎琥宁和乳糖粒径 的均匀性，提高二者混合的均匀程度。
[0033] 进一步地，步骤一中，得到的所述炎琥宁的超微粉的平均粒径为2 μ m?4 μ m ;
[0034] 步骤二中，得到的所述乳糖微粉的平均粒径为65 μ m?75 μ m ;
[0035] 步骤三中，将研磨后的所述炎琥宁超微粉与乳糖微粉以质量比为1 :4-2 :5的比例 混匀后，用1-3号胶囊进行分装。
[0036] 使用方法：使用本发明所提供的炎琥宁吸入粉雾剂时，将分装好的胶囊装入胶囊 型粉雾剂吸入装置内，患者使用胶囊型粉雾剂吸入装置上设置的吸嘴直接吸入粉雾剂，粉 雾剂能够被直接吸入肺部起效。
【具体实施方式】
[0037] 下面通过具体的实施例子对本发明做进一步的详细描述。
[0038] -种炎琥宁吸入粉雾剂，由炎琥宁超微粉与乳糖微粉混合制成；其中所述炎琥宁 超微粉与乳糖微粉的质量比为1 :6_1 :2 ;优选地，炎琥宁超微粉与乳糖微粉的质量比为1 : 4-2 :5。
[0039] 根据炎琥宁的安全用量，优选地，20mg的炎琥宁超微粉与180_240mg的乳糖微 粉混合。40mg的炎琥宁超微粉与160-220mg的乳糖微粉混合。80mg的炎琥宁超微粉与 120-180mg的所述乳糖微粉混合。120mg的所述炎琥宁超微粉与140-200mg的所述乳糖微 粉混合。更优选地，20mg的炎琥宁超微粉与190-220mg的乳糖微粉混合。40mg的炎琥宁超 微粉与170-210mg的乳糖微粉混合。80mg的炎琥宁超微粉与130-160mg的所述乳糖微粉混 合。120mg的所述炎琥宁超微粉与150-180mg的所述乳糖微粉混合。
[0040] 所述炎琥宁超微粉的平均粒径为1 μ m?5 μ m，其中最大粒径不超过10 μ m ;所述 乳糖微粉的平均粒径为60 μ m?80 μ m，最大粒径不超过120 μ m。
[0041] 优选地，炎琥宁超微粉的平均粒径为2μπι?4μπι，乳糖微粉的平均粒径为 65 μ m?75 μ m。更优选地，炎琥宁超微粉的平均粒径为3 μ m，乳糖微粉的平均粒径为 70 μ m〇
[0042] 因为炎琥宁的干粉剂型吸收性比较差，所以以往临床上都是做成炎琥宁注射剂使 用，但是，本发明通过大量的试验发现，将炎琥宁干粉与乳糖微粉以特定比例混合之后，能 够提高炎琥宁干粉的吸收率。所以，最终得到将炎琥宁干粉与乳糖微粉以1 :6-1 :2的质量 比混合能够提高炎琥宁干粉的吸收率。而且以该配比制成的炎琥宁干粉剂能够有效避免炎 琥宁的用量过大的问题。
[0043] 但是，因为炎琥宁干粉和乳糖微粉的堆积密度的差别比较大，当将二者混合时，容 易造成较重的一方下沉，较轻的一方上浮，这样，即使二者混合之后，在使用时也会因为承 装容器中上下药物成分的配比发生了变化而影响用药安全。所以，本发明人又通过大量的 正交实验调整炎琥宁干粉和乳糖微粉的粒径，将炎琥宁干粉制成炎琥宁超微粉，使其平均 粒径为1 μ m?5 μ m，最大粒径不超过10 μ m ;调整乳糖微粉的平均粒径为60 μ m?80 μ m， 最大粒径不超过120 μ m，以这样的粒径将二者以上述比例混合，能够极大减小二者之间的 堆积密度差，混合的更加均匀，最终制成的炎琥宁吸入粉雾剂的稳定性好，用药安全性高。
[0044] 本发明提供的炎琥宁吸入粉雾剂能够由患者自主掌握主动吸入，将药物运至肺部 起效，减少药物的全身毒副作用，不需要医护人员的帮助即可自主进行，使用方便。而且制 备成本低，临床使用价格亦较为低廉。
[0045] 同时，通过本发明提供的炎琥宁吸入粉雾剂直接对肺部吸入给药，还具有以下优 占·
[0046] ①无胃肠道降解作用；
[0047] ②无肝脏首过效应；
[0048] ③药物吸收迅速，给药后起效快；
[0049] ④大分子药物的生物利用度可以通过吸收促进剂或其它方法的应用来提高；
[0050] ⑤小分子药物尤其适用于呼吸道直接吸入或喷入给药；
[0051] ⑥药物吸收后直接进入体循环，达到全身治疗的目的；
[0052] ⑦可用于胃肠道难以吸收的水溶性大的药物；
[0053] ⑧患者顺应性好，特别适用于原需进行长期注射治疗的病人；
[0054] ⑨起局部作用的药物，给药剂量明显降低，毒副作用小。
[0055] 本发明还提供了炎琥宁吸入粉雾剂的制备方法，包括以下步骤：
[0056] 步骤一：将炎琥宁研细，用超微粉碎机进行超微粉碎，得到平均粒经为lym? 5 μ m的超微粉：优选地，超微粉碎得到的所述炎琥宁的超微粉的平均粒径为2 μ m?4 μ m ;
[0057] 步骤二：将乳糖用高速研磨粉碎机粉碎，得到平均粒径为60 μ m?80 μ m微粉；为 了提高粒径的均匀性，优选地，高速研磨粉碎得到的所述乳糖微粉的平均粒径为65 μ m? 75 μ m ；
[0058] 步骤三：将研磨后的炎琥宁超微粉与乳糖微粉以质量比为1 :6-1 :2的比例混匀 后，用胶囊分装。为了提高配比的有效性，优选地，将研磨后的所述炎琥宁超微粉与乳糖微 粉以质量比为1 :4_2 :5的比例混匀后，用1-3号胶囊进行分装。
[0059] 通过该方法制成的炎琥宁吸入粉雾剂能够有效提高粉碎后的炎琥宁和乳糖粒径 的均匀性，提高二者混合的均匀程度。
[0060] 实施例1 :
[0061] 将炎琥宁（脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钾钠盐）研细，用超微粉碎机进行超微粉 碎，得到粒经为lym?5μπι的超微干粉：将乳糖（α-乳糖一水合物）用高速研磨粉碎机 粉碎，得到粒径为60 μ m?80 μ m微粉；称取20g炎琥宁超微粉与180g乳糖微粉混匀，填充 3号胶囊，每粒填充200mg，制成1000粒胶囊，即得。
[0062] 实施例2 :
[0063] 将炎琥宁（脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钾钠盐）研细，用超微粉碎机进行超微粉 碎，得到粒经为lym?5μπι的超微粉：将乳糖（α-乳糖一水合物）用高速研磨粉碎机粉 碎，得到粒径为60 μ m?80 μ m微粉；称取20g炎琥宁超微粉与240g乳糖微粉，混匀，填充 2号胶囊，每粒填充260mg，制成1000粒胶囊，即得。
[0064] 实施例3 :
[0065] 将炎琥宁（脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钾钠盐）研细，用超微粉碎机进行超微粉 碎，得到粒经为1 μ m?5 μ m的超微粉：将乳糖（α -乳糖一水合物）用高速研磨粉碎机粉 碎，得到粒径为60 μ m?80 μ m微粉；称取40g炎琥宁微粉与160g乳糖微粉，混匀，填充3 号胶囊，每粒填充200mg，制成1000粒胶囊，即得。
[0066] 实施例4 :
[0067] 将炎琥宁（脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钾钠盐）研细，用超微粉碎机进行超微粉 碎，得到粒经为1 μ m?5 μ m的超微干粉：将乳糖（α -乳糖一水合物）用高速研磨粉碎机， 高速研磨粉碎，得到粒径为60 μ m?80 μ m微粉；称取40g炎琥宁微粉与220g乳糖微粉，混 匀，填充2号胶囊，每粒填充260mg，制成1000粒胶囊，即得。
[0068] 实施例5 :
[0069] 将炎琥宁（脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钾钠盐）研细，用超微粉碎机进行超微粉 碎，得到粒经为1 μ m?5 μ m的超微干粉：将乳糖（α -乳糖一水合物）用高速研磨粉碎机， 高速研磨粉碎，得到粒径为60 μ m?80 μ m微粉；称取80g炎琥宁微粉与120g乳糖微粉，混 勻，填充3号胶囊，每粒填充200mg，制成1000粒胶囊，即得。
[0070] 实施例6 :
[0071] 将炎琥宁（脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钾钠盐）研细，用超微粉碎机进行超微粉 碎，得到粒经为1 μ m?5 μ m的超微干粉：将乳糖（α -乳糖一水合物）用高速研磨粉碎机， 高速研磨粉碎，得到粒径为60 μ m?80 μ m微粉；称取80g炎琥宁微粉与180g乳糖微粉，混 匀，填充2号胶囊，每粒填充260mg，制成1000粒胶囊，即得。
[0072] 实施例7 :
[0073] 将炎琥宁（脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钾钠盐）研细，用超微粉碎机进行超微粉 碎，得到粒经为1 μ m?5 μ m的超微干粉：将乳糖（α -乳糖一水合物）用高速研磨粉碎机， 高速研磨粉碎，得到粒径为60 μ m?80 μ m微粉；称取120g炎琥宁微粉与140g乳糖微粉， 混匀，填充2号胶囊，每粒填充260mg，制成1000粒胶囊，即得。
[0074] 实施例8 :
[0075] 将炎琥宁（脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钾钠盐）研细，用超微粉碎机进行超微粉 碎，得到粒经为1 μ m?5 μ m的超微干粉：将乳糖（α -乳糖一水合物）用高速研磨粉碎机， 高速研磨粉碎，得到粒径为60 μ m?80 μ m微粉；称取120g炎琥宁微粉与200g乳糖微粉， 混匀，填充1号胶囊，每粒填充320mg，制成1000粒胶囊，即得。
[0076] 实验例1 :炎琥宁吸入粉雾剂对上呼吸道感染的临床观察
[0077] 将203例临床确诊上呼吸道感染的患者随机分为治疗组103例、对照组100例，将 并每组分为10个小组，每个小组10人，治疗组其中⑩号小组13人，分别服用炎琥宁吸入粉 雾剂和市售注射用炎琥宁，连续服用5天，期间停止其他治疗，具体效果统计数据如下表：
[0078] 表 1
[0079]
【权利要求】
1. 一种炎琥宁吸入粉雾剂，其特征在于，由炎琥宁超微粉与乳糖微粉混合制成；其中 所述炎琥宁超微粉与乳糖微粉的质量比为1 :6-1 :2 ; 所述炎琥宁超微粉的平均粒径为1 μ m?5 μ m，其中最大粒径不超过10 μ m ;所述乳糖 微粉的平均粒径为60 μ m?80 μ m，最大粒径不超过120 μ m。
2. 根据权利要求1所述的一种炎琥宁吸入粉雾剂，其特征在于，所述炎琥宁超微粉与 乳糖微粉的质量比为1 :4_2 :5。
3. 根据权利要求1所述的一种炎琥宁吸入粉雾剂，其特征在于，20mg的所述炎琥宁超 微粉与180-240mg的所述乳糖微粉混合。
4. 根据权利要求1所述的一种炎琥宁吸入粉雾剂，其特征在于，40mg的所述炎琥宁超 微粉与160-220mg的所述乳糖微粉混合。
5. 根据权利要求1所述的一种炎琥宁吸入粉雾剂，其特征在于，80mg的所述炎琥宁超 微粉与120-180mg的所述乳糖微粉混合。
6. 根据权利要求1所述的一种炎琥宁吸入粉雾剂，其特征在于，120mg的所述炎琥宁超 微粉与140-200mg的所述乳糖微粉混合。
7. 根据权利要求1所述的一种炎琥宁吸入粉雾剂，其特征在于，所述炎琥宁超微粉的 平均粒径为2 μ m?4 μ m，所述乳糖微粉的平均粒径为65 μ m?75 μ m。
8. 制备权利要求1-7任一项所述的炎琥宁吸入粉雾剂的方法，其特征在于，包括以下 步骤： 步骤一：将炎琥宁研细，用超微粉碎机进行超微粉碎，得到平均粒经为1 μ m?5 μ m的 超微粉： 步骤二：将乳糖用高速研磨粉碎机粉碎，得到平均粒径为60 μ m?80 μ m微粉； 步骤三：将研磨后的炎琥宁超微粉与乳糖微粉以质量比为1 :6-1 :2的比例混匀后，用 胶囊分装。
9. 根据权利要求8所述的制备炎琥宁吸入粉雾剂的方法，其特征在于，步骤一中，得到 的所述炎琥宁的超微粉的平均粒径为2 μ m?4 μ m ; 步骤二中，得到的所述乳糖微粉的平均粒径为65 μ m?75 μ m ; 步骤三中，将研磨后的所述炎琥宁超微粉与乳糖微粉以质量比为1 :4-2 :5的比例混匀 后，用1-3号胶囊进行分装。
【文档编号】A61P29/00GK104208047SQ201410481718
【公开日】2014年12月17日 申请日期:2014年9月19日 优先权日:2014年9月19日
【发明者】陈长潭, 孙立新, 李仁祥 申请人:陈长潭