一种用于膀胱内递送药理活性物质的漂浮凝胶及其药物制剂的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种用于膀胱灌注缓释给药的漂浮凝胶及其药物制剂与制备方法，所述漂浮凝胶由包括高分子材料和产气物质的原料制备而成。本发明制作的漂浮凝胶有以下三个优势：第一，漂浮凝胶可以缓释药理活性物质并延长药物在膀胱内的滞留时间；第二，漂浮凝胶可以避免因凝胶粘度强而引起的尿路堵塞；第三，漂浮凝胶可以避免因凝胶大面积直接接触膀胱壁组织而引起的膀胱刺激征。
【专利说明】一种用于膀胱内递送药理活性物质的漂浮凝胶及其药物制剂
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种用于膀胱灌注缓释给药的漂浮凝胶及其药物制剂。
【背景技术】
[0002]膀胱灌注给药能够快速直接地作用于膀胱，全身副反应极少。膀胱灌注给药广泛应用于膀胱疾病，如膀胱癌术后的化疗，采用规律的膀胱灌注化疗预防膀胱癌术后的复发，使得膀胱癌复发率显著降低。目前传统的给药方式为将药物溶液直接行膀胱灌注，但是药物溶液很快被膀胱内的尿液稀释，并且几乎所有的药物溶液将在灌注后首次排尿过程在排出体外，这就大大降低了药物的疗效。
[0003]为了延长药物在膀胱内的滞留时间，有效的方法之一就是将药理活性物质包入凝胶，将凝胶作为药物的“存储盒”，避免药物在第一次排尿后完全被排除体外。目前有相关文献报道使用凝胶作为药物载体用于膀胱灌注药物递送。17^1报道了使用制作成温度敏感凝胶用于膀胱灌注载药1~686211~土 21: 832-837(2004) 1。1(6报道了使用泊洛沙姆407制作成温度敏感凝胶用于膀胱灌注载药[版4:6425-6433 (2012)]。这些文献报道的结果表明使用凝胶用于膀胱灌注能够显著延长药物在膀胱内的滞留时间，提高药效，因此将凝胶作为药物的载体用于膀胱灌注具有极大的应用前景。但是由于凝胶具有很强的粘度，很容易与组织粘连，最容易引起的及最严重的后果是引起尿路堵塞。并且凝胶作为一种异物若大面积直接接触膀胱壁组织必然会引起严重的膀胱刺激症状(尿频、尿急、尿痛)。
[0004]中国申请⑶1426818公开了一种诊断、预防和治疗泌尿、生殖系疾病的一种新的用药方法膀胱漂浮缓释药剂，由释药体(1 )和双腔导尿管(2 )组成；其特征在于:人、应用各种技术制作出相对密度小于尿液的缓释制剂，注入膀胱后漂浮于尿液的上部，排尿时而不被排出体外，并缓慢释放药物，达到长效的目的。必要时可在膀胱漂浮缓释药剂内加入磁性物质或具有与膀胱粘膜吸附功能的物质；释药体(1 )可为固体、液体、气体，若是固体可制成由三部分组成的释药体(1 )即:表层部分(9 ):由润滑剂和消毒剂构成；药体部分(1 0):由基质和药物构成，可制成缓释、控释剂型；核心部分(1 1):由染料构成。若是液体(即:乳剂、油剂、水剂)可将某些乳剂、油剂、水剂作为基质与某些缓释剂和药物组合在一起，制成液体释药体(1 ),若是气体，可将某些药物气化后，制成气体释药体(1 3、释药
1 )不论是固体、液体还是气体，其相对密度都要制成比尿液低的剂型，以便漂浮在尿液上；像乳剂、油剂、气体剂型一般都比尿液比重低，若释药体(1 )的相对密度比尿液高时，可将比尿液相对密度低的物质加入到释药体(1 )中，比如:将气体的微小气泡分布在释药体(1 )中等，还可将磁性物质加入到释药体(1 )中，然后在人体相应体表部位加上磁性裤头或腰带等，将之被动吸附在膀胱壁上，另外，还可将释药体(1 )制成与膀胱壁粘膜具有亲和性的释药体(1),比如抗原抗体结合等方式，主动吸附在膀胱壁粘膜上。这样在排尿时，不致于把释药体(I )排出体外。还有如A所述释药体(I )三个部分可只选用其中的一个部分或者两个部分，也可三个部分都用。该技术方案虽然提出了制作膀胱漂浮缓释药剂的各种方案，但是对于如何实现缓释药剂的漂浮没有作出明确说明。特别是虽然提出了将气体的微小气泡分布在固体、液体或气体释药体中，使缓释体的密度低于尿液，从而实现缓释体漂浮于膀胱中，但是如何实现将气体的微小气泡分布在固体、液体或气体释药体中这一关键技术步骤并没有提出可行的技术方案。
[0005]有鉴于此，特提出本发明。
【发明内容】
[0006]本发明的第一目的在于提供一种用于膀胱灌注缓释给药的漂浮凝胶及其制备方法，以解决药物在膀胱灌注给药后的第一次排尿被完全清除出体外，解决因凝胶粘度强引起的尿路堵塞，解决凝胶直接接触膀胱壁引起的膀胱刺激征。同时，本发明提出了多种可使缓释体(即悬浮凝胶)产生气泡的方案，以实现缓释体在膀胱内的尿液中的悬浮。
[0007]为实现上述目的，本发明采用如下技术方案:
一种用于膀胱内递送药理活性物质的漂浮凝胶，所述漂浮凝胶由包括高分子材料和产气物质的原料制备而成。
[0008]本发明所述漂浮凝胶可作为药物缓释体，其利用产气物质产生的起泡完成高分子材料的悬浮，从而最终实现药物活性成分的可控释放。
[0009]其中，所述的高分子材料包括泊洛沙姆、羟丙甲基纤维素、PEG-PLGA-PEG、聚卡波非、胶原蛋白、壳聚糖或微晶纤维素中的一种或几种；所述的产气物质包括碳酸氢铵、碳酸氢钠、空气或全氟化碳中的一种或几种。
[0010]进一步地，所述悬浮凝胶中，高分子材料与产气物质的用量比为50:1-3.5:1，优选用量比为9:1-3.5:1。在该用量范围内，可以实现理想的凝胶漂浮状态。
[0011]为了获得更好的悬浮释放效果，本发明优选所述悬浮凝胶由20-65份的高分子材料和1-25份的产气物质制备而成，优选由30-55份的高分子材料和5-10份的产气物质制备而成，其中所述高分子材料为泊洛沙姆407和/或羟丙甲基纤维素；所述产气物质为碳酸氢钠、碳酸氢铵或空气。
[0012]如作为本发明的一种实施方式，所述漂浮凝胶由包括如下重量份的原料制备而成:泊洛沙姆407 20^50份，羟丙甲基纤维素1?15份，碳酸氢钠1?25份。
[0013]作为本发明的另一实施方式，所述漂浮凝胶由包括如下重量份的原料制备而成:泊洛沙姆40720?50份，碳酸氢铵I?25份。
[0014]上述两种技术方案均经试验验证，具备能够显著稳定漂浮于膀胱的尿液中而不堵塞尿路的技术效果，并且能够理想地缓慢释放所载的药物。
[0015]本发明还提供了上述漂浮凝胶的制备方法，具体由高分子材料和产气物质以水为溶剂进行溶解混合5?10分钟，于4°C冰箱静置f 3天形成。
[0016]其中水的用量为本领域技术人员所掌握。如当所述悬浮凝胶的原料为20-65份的高分子材料和1-25份的产气物质时，水的用量为100份，即各原料的用量优选以水的用量为100份计。
[0017]本发明所述的悬浮凝胶可单独制备作为药物载体备用，此外，本发明所述悬浮凝胶也可以与药物活性物质混合后制备，直接得到药物制剂。
[0018]实际应用时，本发明可实现单独将漂浮凝胶作为独立的产品制备，使用时作为助剂制备药物制剂而不会影响其作用。漂浮凝胶的产气物质为碳酸氢钠时，则需要依靠服用药物酸化人体尿液而使凝胶在接触到酸性环境时产生气泡而实现漂浮，常用于酸化尿液的药物有氯化铵及维生素I可口服来酸化尿液；若漂浮凝胶内的产气物质为碳酸氢铵时，贝0直接在注入膀胱内在371体温环境下就可分解产气而使凝胶漂浮；若漂浮凝胶的产气物质为空气时，则在体外通过摇晃而将空气包埋入凝胶内，注入体内后可直接实现凝胶漂浮。若漂浮凝胶内的产气物质为全服化碳时，则直接在注入膀胱内在371体温环境下就可分解产气而使凝胶漂浮。
[0019]本发明的第二目的在于保护一种含有上述悬浮凝胶的药物制剂，所述药物制剂在悬浮凝胶中加入了药理活性物质，所述药理活性物质包括但不限于阿霉素、白蛋白阿霉素纳米粒、紫杉醇、多西紫杉醇、白蛋白紫杉醇纳米粒、白蛋白多西紫杉醇纳米粒、羟基喜树碱、丝裂霉素、表柔比星、吡柔比星及卡介苗。
[0020]上述药理活性物质优选为纳米粒，粒径范围为50、0011111，该粒径范围内，有助于药理活性物质的释放。
[0021]本发明所述药物制剂的原料中，按重量份计，含有悬浮凝胶2广80份、药理活性物质20?79份。
[0022]进一步优选按重量份计，含有高分子材料20?50份，产气物质广25份及药物活性成分25?79份。
[0023]经大量的试验研究验证，在上述用量范围内，悬浮凝胶可以有效负载药物活性物质，并实现在膀胱内的可控释放所负载的药理活性物质，并且漂浮凝胶不堵塞尿路。
[0024]本发明同时保护了制备所述药物制剂的方法，具体包括以下步骤:
(￡1)将高分子材料溶解于水中，加入药理活性物质和产气物质；
6)对混合物进行振摇，即得。
[0025]使用时，通过膀胱灌注的方式注入到膀胱内。当漂浮凝胶的产气物质为碳酸氢钠时，则需要依靠服用药物酸化人体尿液而使凝胶在接触到酸性环境时产生气泡而实现漂浮；若漂浮凝胶内的产气物质为碳酸氢铵时，则直接在注入膀胱内在371体温环境下就可分解产气而使凝胶漂浮；若漂浮凝胶的产气物质为空气时，则在体外通过摇晃而将空气包埋入凝胶内，注入体内后可直接实现凝胶漂浮。若漂浮凝胶内的产气物质为全服化碳时，则直接在注入膀胱内在371体温环境下就可分解产气而使凝胶漂浮。
[0026]为了能使凝胶应用于膀胱灌注，发挥凝胶载药的优势又避免尿路堵塞，本发明得到的漂浮凝胶有以下三个优势:第一，漂浮凝胶可以缓释药理活性物质并延长药物在膀胱内的滞留时间；第二，漂浮凝胶可以避免因凝胶粘度强而引起的尿路堵塞；第三，漂浮凝胶可以避免因凝胶大面积直接接触膀胱壁组织而引起的膀胱刺激征。
【专利附图】
【附图说明】
[0027]图匕、图分别为白蛋白阿霉素纳米粒的粒径分布图及透射电镜下的形态示意图。
[0028]图2为漂浮凝胶体外缓释曲线示意图。
[0029]图33、图此分别为大鼠的尿液酸化及大鼠在膀胱灌注后的尿量示意图。
[0030]图4为大鼠膀胱灌注漂浮凝胶后药物缓释示意图。
[0031]图5为含有不同浓度泊洛沙姆的漂浮凝胶的体外释放效果示意图。
[0032]图6为漂浮凝胶在兔子膀胱内的8超影像。
[0033]图73、717^依次为兔子在膀胱灌注漂浮凝胶、不漂浮凝胶、游离药物后的体内释放曲线示意图。
[0034]图8为振荡摇晃法制备漂浮凝胶的工艺流程示意图。
【具体实施方式】
[0035]以下均是基于本发明的代表性实施例，但下述实施例不会在任何方面限制本发明的保护范围。
[0036]实施例1悬浮凝胶的制备
将泊洛沙姆、羟丙基甲基纤维素、碳酸氢钠依次溶解于双蒸水中，其中，泊洛沙姆、羟丙基甲基纤维素、碳酸氢钠的含量分别为35%、5%、8% (质量/体积分数),将所得的溶液置于41冰箱保存备用。实验结果显示，本实施例制备的凝胶在酸性环境中能够产生气泡，使凝胶漂浮于液体中，证实本发明所述悬浮凝胶可作为理想的药物载体实现药物的理想释放。
[0037]实施例2悬浮凝胶的制备
与实施例1相比，区别点仅在于，本实施例中高分子材料和产气物质分别为泊洛沙姆和碳酸氢铵，用量分别为45%和6% (质量丨体积分数
[0038]实施例3悬浮凝胶的制备
与实施例1相比，区别点仅在于，本实施例中高分子材料和产气物质分别为泊洛沙姆和空气，泊洛沙姆用量为45%，产气物质空气是通过摇晃泊洛沙姆溶液20次而将空气包埋入凝胶溶液内。
[0039]实施例4悬浮凝胶的制备
与实施例1相比，区别点仅在于，本实施例中高分子材料和产气物质分别为泊洛沙姆和全氟己烧，用量分别为45%和10%。
[0040]实施例5悬浮凝胶的制备
与实施例1相比，区别点仅在于，本实施例中高分子材料和产气物质分别为泊洛沙姆407和碳酸氢钠，用量分别为50%和25%。
[0041]实施例6悬浮凝胶的制备
与实施例1相比，区别点仅在于，本实施例中高分子材料和产气物质分别为泊洛沙姆407和碳酸氢钠，用量分别为20%和1%。
[0042]实施例7悬浮凝胶的制备
与实施例1相比，区别点仅在于，本实施例中高分子材料和产气物质分别为泊洛沙姆407、羟丙甲基纤维素和全氟己烷，用量分别为35%、15%和10%。
[0043]实施例8悬浮凝胶的制备
与实施例1相比，区别点仅在于，本实施例中高分子材料和产气物质分别为泊洛沙姆407、壳聚糖和碳酸氢钠，用量分别为30%、20%和1%。
[0044]实施例9悬浮凝胶的制备与实施例1相比，区别点仅在于，本实施例中高分子材料和产气物质分别为泊洛沙姆407、微晶纤维素和全氟己烷，用量分别为25%、20%和5%。
[0045]实施例10悬浮凝胶的制备
与实施例1相比，区别点仅在于，本实施例中高分子材料和产气物质分别为泊洛沙姆407, PEG-PLGA-PEG和碳酸氢钠，用量分别为25%、10%和10%。
[0046]实施例11载白蛋白阿霉素纳米粒漂浮凝胶的制备(产气物质为碳酸氢钠)
(I)白蛋白阿霉素纳米粒的制备:将100毫克人血白蛋白缓慢滴入37°C 50毫升双蒸水中，持续搅拌，随后加入350微升β -ΜΕ，三分钟后加入0.1摩尔每升的氢氧化钠，调节溶液的pH至10左右，随后加入3毫克的盐酸阿霉素(5毫克每毫升)，超滤数次后，将制备好的白蛋白阿霉素置于4°C冰箱保存。实验结果显示，本发明中白蛋白阿霉素纳米粒的粒径大小平均为103nm(图1a)，纳米粒的形态的投射电镜图参见图lb。
[0047](2)载白蛋白阿霉素纳米粒的漂浮凝胶的制备:将泊洛沙姆、羟丙基甲基纤维素、碳酸氢钠依次溶解于白蛋白阿霉素纳米粒溶液中，泊洛沙姆、羟丙基甲基纤维素、碳酸氢钠的含量分别为35%、5%、8% (质量/体积分数)，白蛋白阿霉素纳米粒的含量为0.03% (质量体积分数)。实验结果显示，本发明所制得得漂浮凝胶为温度敏感凝胶，在0°C下为溶液状态，在37°C下为凝胶状态。
[0048]性能验证试验
(O载药漂浮凝胶在体外漂浮过程的验证:将上述制备好的漂浮凝胶溶液注入PH为4.6至5.6、温度为37°C的柠檬酸盐缓冲液中，由于漂浮凝胶中的碳酸氢钠与酸性溶液中的氢离子反应生成二氧化碳，在凝胶内产生的二氧化碳气泡使凝胶漂浮于液体中。
[0049](2)载药漂浮凝胶体外释放测定:将上述制备好的12毫升载药漂浮凝胶注入pH为5.0、温度为37°C的朽1檬酸盐缓冲液中，每隔半小时取出4晕升溶液,并每次补充4晕升空白柠檬酸盐缓冲液，直至漂浮凝胶完全溶蚀消失。作为对照，12毫升的白蛋白阿霉素纳米粒溶液注入PH为5.0、温度为37°C的柠檬酸盐缓冲液中，同样方法在预定时间点取样。用紫外分光光度计测所取得的样品中阿霉素含量。实验结果显示，本发明的漂浮凝胶显示出了良好的缓释性能(见图2)。漂浮凝胶在注入37°C酸性液体中，产生的气泡使凝胶漂浮在液体中，并随着时间的延长慢慢溶蚀而释放出药物。在对照组中，白蛋白阿霉素纳米粒溶液在注入液体后迅速均匀扩散开，不具有缓释效果。
[0050]( 3)漂浮凝胶动物实验
大鼠尿液酸化:本动物实验所用的大鼠为Wistar大鼠，重180至200克，6至8周龄。取12只大鼠行尿液酸化实验。每只大鼠行氯化铵灌胃，氯化铵用量为0.36mg/g，灌注时间从第一天晚上10点开始行第一次灌胃，次日早上八点行第二次灌胃，中午十二点行第三次灌胃。期间每隔两小时收集大鼠尿液，用pH测定仪测定大鼠尿液pH。实验结果显示，尿液酸化的动物实验采用氯化铵灌胃可使大鼠的尿液PH下降至目标值一下(目标值pH为4.6至5.6)，如图3a所示，在行氯化铵灌胃3次后，大鼠的尿液酸度可在目标值一下保持8小时，这足以提供膀胱灌注0.1毫升凝胶保持漂浮状态的时间。
[0051]载药漂浮凝胶的大鼠膀胱灌注实验:将大鼠分为四组，每组3只，分别为灌注生理盐水组、灌注白蛋白阿霉素纳米粒溶液组、灌注载白蛋白阿霉素纳米粒的漂浮凝胶组、灌注载白蛋白阿霉素纳米粒的非漂浮凝胶组。其中灌注载白蛋白阿霉素纳米粒的漂浮凝胶组的大鼠按上述方法酸化其尿液后行膀胱灌注。每组分别灌注0.1毫升的生理盐水、白蛋白阿霉素纳米粒溶液、载白蛋白阿霉素纳米粒的漂浮凝胶、载白蛋白阿霉素纳米粒的非漂浮凝胶。灌注完成后按预定时间收集大鼠的尿液，测定尿量及尿液中的阿霉素含量。实验结束后取大鼠膀胱做成冰冻切片，采用荧光显微镜观察切片组织中的阿霉素荧光强度。实验结果显示，大鼠在灌注入不漂浮凝胶后6个小时内无尿液，显示了不漂浮凝胶堵塞了大鼠尿道。而大鼠在分别灌注入生理盐水、白蛋白阿霉素纳米粒溶液、漂浮凝胶后，尿量无明显差别，显示了漂浮凝胶具有不堵塞尿路的优越性(图3b)。漂浮凝胶的大鼠实验结果显示，相比较于白蛋白阿霉素纳米粒溶液，载白蛋白阿霉素纳米粒的漂浮凝胶具有良好的缓释性能，能够在大鼠的膀胱内缓慢释放出药物，延长药物在大鼠的膀胱内的滞留时间，不会在大鼠的第一次排尿后就被排出体外(图4)。大鼠的膀胱组织冰冻切片显示，漂浮凝胶组的阿霉素荧光最为显著。这表明，在分别膀胱灌注生理盐水、白蛋白阿霉素纳米粒溶液、载白蛋白阿霉素纳米粒的漂浮凝胶后，由于漂浮凝胶能够显著延长药物在膀胱内的滞留时间，使得进入膀胱组织的药物量增加，提高了药效。
[0052]实施例12载阿霉素漂浮凝胶的制备(产气物质为碳酸氢铵)
载阿霉素漂浮凝胶的制备:将泊洛沙姆、碳酸氢铵依次溶解于含有阿霉素的水溶液中，其中泊洛沙姆、碳酸氢铵、阿霉素的含量分别为45%、6%、1% (质量/体积分数)，将所得的溶液置于4°C冰箱保存备用。实验结果显示，本发明的凝胶在37°C中能够产生气泡，所产生的气泡能够被B超检测出，参见图6。凝胶中含不同量的碳酸氢铵漂浮时间不同，结果显示含有6%碳酸氢铵的凝胶能够实现最快漂浮，参见图7。
[0053]本实施例所制备的药物制剂性能验证试验
(I)载药漂浮凝胶体外释放测定:将上述制备好的5毫升载药漂浮凝胶注入37°C的纯净水中，每隔半小时取出4毫升溶液，并每次补充4毫升空白水溶液，直至漂浮凝胶完全溶蚀消失。作为对照，5毫升的阿霉素水溶液注入37°C的纯净水中，同样方法在预定时间点取样。用紫外分光光度计测所取得的样品中阿霉素含量。实验结果显示，在含有不同浓度泊洛沙姆的漂浮凝胶中，含有45%泊洛沙姆407的漂浮凝胶显示出了最好的缓释性能(图5)。在对照组中，阿霉素水溶液在注入液体后迅速均匀扩散开，不具有缓释效果。
[0054](2)漂浮凝胶在兔子体内的验证:在B超检测下，兔子分别灌注漂浮凝胶、不漂浮凝胶、阿霉素溶液。结果显示，漂浮凝胶能够漂浮于兔子膀胱中，而不含碳酸氢铵的不漂浮凝胶则不能漂浮，见图6。
[0055](3)载药漂浮凝胶的新西兰大白兔膀胱灌注实验:将兔子分为四组，每组3只，分别为灌注生理盐水组、灌注阿霉素溶液组、灌注载阿霉素的漂浮凝胶组、灌注载阿霉素的非漂浮凝胶(不含碳酸氢铵)组。每组分别灌注5毫升的生理盐水、阿霉素溶液、载阿霉素的漂浮凝胶、载阿霉素的非漂浮凝胶。灌注完成后按预定时间收集兔子的尿液，测定尿量及尿液中的阿霉素含量。实验结束后取兔子膀胱做成冰冻切片，采用荧光显微镜观察切片组织中的阿霉素荧光强度。实验结果显示，相比较于阿霉素溶液，载阿霉素的漂浮凝胶具有良好的缓释性能，能够在兔子的膀胱内缓慢释放出药物，延长药物在兔子的膀胱内的滞留时间，不会在兔子的第一次排尿后就被排出体外，见图7a。图7b显示，在灌注入阿霉素溶液或者灌注入不漂浮凝胶后，阿霉素溶液或不漂浮凝胶很快就被兔子排出体外，这是由于高浓度阿霉素或不漂浮凝胶直接接触兔子膀胱壁引起的强烈膀胱刺激征；而漂浮凝胶后，兔子的第一排尿时间与灌注无刺激性的生理盐水是大致相同的，说明漂浮凝胶漂浮于尿液中，而不会引起膀胱刺激征。图7(3显示，四组的尿量无明显差别，也显示了漂浮凝胶不会引起尿路堵塞。兔子的膀胱组织冰冻切片显示，漂浮凝胶组的阿霉素荧光最为显著，这表明，在分别膀胱灌注生理盐水、阿霉素溶液、载阿霉素的不漂浮凝胶、载阿霉素的漂浮凝胶后，由于漂浮凝胶能够显著延长药物在膀胱内的滞留时间，使得进入膀胱组织的药物量增加，提高了药效。
[0056]实施例13载阿霉素漂浮凝胶的制备(摇晃产生气泡)
漂浮凝胶的制备:将泊洛沙姆溶解于含有阿霉素的水溶液中，其中泊洛沙姆、阿霉素的含量分别为45%、1% (质量/体积分数),通过摇晃泊洛沙姆溶液20次将气体包入泊洛沙姆溶液中，将所得的溶液置于41冰箱保存备用。
[0057]实验结果显示，本发明的凝胶在摇晃中能够产生气泡(通过摇晃泊洛沙姆溶液20次即可将气体包入泊洛沙姆溶液中),具体工艺参见图8，所产生的气泡能够被8超检测出，并且随着摇晃次数的增加，凝胶内的气泡就越多，就能够漂浮于液体中。
[0058]实施例14
与实施例11相比，区别点仅在于，本实施例中漂浮凝胶由微晶纤维素和碳酸氢钠制备而成，三者在水中的质量体积百分比含量分别为35%、5%和8%。本实施例所载药理活性物质为紫杉醇，其用量为漂浮凝胶的52%。经试验验证，本实施例制备的药物制剂具备理想的缓释性能及漂浮效果。
[0059]实施例15
与实施例11相比，区别点仅在于，本实施例中漂浮凝胶由羟丙甲基纤维素、聚卡波非和全氟化碳制备而成，三者在水中的质量体积百分比含量分别为45%、5%和10%。本实施例所载药理活性物质为多西紫杉醇，其用量为漂浮凝胶的40%。经试验验证，本实施例制备的药物制剂具备理想的具备理想的缓释性能及漂浮效果。
[0060]实施例16
与实施例11相比，区别点仅在于，本实施例中漂浮凝胶由胶原蛋白、壳聚糖和碳酸氢钠制备而成，三者在水中的质量体积百分比含量分别为35%、5%和10%。本实施例所载药理活性物质为羟基喜树碱，其用量为漂浮凝胶的50%。经试验验证，本实施例制备的药物制剂具备理想的具备理想的缓释性能及漂浮效果。
[0061]实施例17
与实施例11相比，区别点仅在于，本实施例中漂浮凝胶由羟丙甲基纤维素、微晶纤维素和碳酸氢铵制备而成，三者在水中的质量体积百分比含量分别为为45%、5%和6%。本实施例所载药理活性物质为表柔比星，其用量为漂浮凝胶的44%。经试验验证，本实施例制备的药物制剂具备理想的具备理想的缓释性能及漂浮效果。
[0062]实施例18
与实施例11相比，区别点仅在于，本实施例中漂浮凝胶由羟丙甲基纤维素和碳酸氢铵制备而成，二者在水中的质量体积百分比含量分别为45%和6%。本实施例所载药理活性物质为卡介苗，其用量为漂浮凝胶的49%。经试验验证，本实施例制备的药物制剂具备理想的具备理想的缓释性能及漂浮效果。
【权利要求】
1.一种用于膀胱内递送药理活性物质的漂浮凝胶，其特征在于:所述漂浮凝胶由包括高分子材料和产气物质的原料制备而成。
2.根据权利要求2所述的漂浮凝胶，其特征在于:所述的高分子材料包括泊洛沙姆、羟丙甲基纤维素、PEG-PLGA-PEG、聚卡波非、胶原蛋白、壳聚糖或微晶纤维素中的一种或几种；所述的产气物质包括碳酸氢铵、碳酸氢钠、空气或全氟化碳中的一种或几种。
3.根据权利要求2所述的漂浮凝胶，其特征在于:所述悬浮凝胶中，高分子材料与产气物质的用量比为50:1-3.5:1，优选用量比为9:1-3.5:1。
4.根据权利要求1-3任一项所述的漂浮凝胶，其特征在于:所述悬浮凝胶由20-65份的高分子材料和1-25份的产气物质制备而成，优选所述高分子材料为泊洛沙姆407和/或羟丙甲基纤维素；所述产气物质为碳酸氢钠、碳酸氢铵或空气。
5.根据权利要求4所述的漂浮凝胶，其特征在于:所述漂浮凝胶由包括如下重量份的原料制备而成:泊洛沙姆407 2(Γ50份，羟丙甲基纤维素(Γ15份，碳酸氢钠25份。
6.权利要求1-5任一项所述的漂浮凝胶的制备方法，其特征在于:所述漂浮凝胶由高分子材料和产气物质以水为溶剂进行溶解混合5?10分钟，于4°C冰箱静置f 3天形成。
7.含有权利要求1-5任一项所述漂浮凝胶的药物制剂，其特征在于:在所述悬浮凝胶中加入了药理活性物质，所述药理活性物质包括但不限于阿霉素、白蛋白阿霉素纳米粒、紫杉醇、多西紫杉醇、白蛋白紫杉醇纳米粒、白蛋白多西紫杉醇纳米粒、羟基喜树碱、丝裂霉素、表柔比星、吡柔比星及卡介苗。
8.根据权利要求7所述的药物制剂，其特征在于:所述药物制剂的原料中，按重量份计，含有悬浮凝胶2广80份、药理活性物质2(Γ79份。
9.根据权利要求7所述的药物制剂，其特征在于:所述药物制剂的原料中，按重量份计，含有高分子材料2(Γ50份，产气物质f 25份及药物活性成分25?79份。
10.一种制备权利要求7-9任一项所述药物制剂的方法，包括以下步骤: Ca)将高分子材料溶解于水中，加入药理活性物质和产气物质； (b)对混合物进行振摇，即得。
【文档编号】A61K47/04GK104288095SQ201410559082
【公开日】2015年1月21日 申请日期:2014年10月20日 优先权日:2014年1月15日
【发明者】胡一桥, 吴锦慧, 林廷升, 汤晓雷 申请人:南京大学