西格列汀丹宁酸盐复合物的制作方法

本申请涉及西格列汀(sitagliptin)(4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-胺)和丹宁酸的复合物(“西格列汀丹宁酸盐复合物(sitagliptintannatecomplex)”)，其为二肽基肽酶-IV(“DPP-IV”)的有效抑制剂。该新颖丹宁酸盐复合物可用于治疗、控制或预防DPP-IV抑制剂适应的疾病和病况。本发明进一步涉及包含有效量的西格列汀丹宁酸盐复合物的口服剂型，包含有效量的西格列汀丹宁酸盐复合物的药物中间体，通过向有需要的患者施用有效量的西格列汀丹宁酸盐复合物而治疗、控制或预防DPP-IV抑制剂适应的疾病或病况的方法，和制备西格列汀丹宁酸盐复合物的方法。发明背景DPP-IV(使葡萄糖依赖性促胰岛素肽(GIP)和胰高血糖素样肽1(GLP-1)失活的酶)的抑制代表了治疗和预防2型糖尿病(也被称为非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM))的新颖方法。DPP-IV抑制剂治疗2型糖尿病的治疗潜力已经综述于：C.F.Deacon和J.J.Holst,“DipeptidylpeptidaseIVinhibitionasanapproachtothetreatmentandpreventionoftype2diabetes:ahistoricalperspective,”Biochem.Biophys.Res.Commun.,294:1-4(2000);K.Augustyns,等人,“DipeptidylpeptidaseIVinhibitorsasnewtherapeuticagentsforthetreatmentoftype2diabetes,”Expert.Opin.Ther.Patents,13:499-510(2003);和D.J.Drucker,“TherapeuticpotentialofdipeptidylpeptidaseIVinhibitorsforthetreatmentofType2diabetes,”ExpertOpin.Investig.Drugs,12:87-100(2003)。转让给MerckSharp&DohmeCorp.的WO2003/004498描述了一类β-氨基四氢三唑并[4,3-a]吡嗪，其为DPP-IV的有效抑制剂，并且因此可用于治疗2型糖尿病。WO03/004498中具体公开了4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-胺。尽管WO03/004498的范围内一般包括该化合物的药学上可接受的盐，但没有具体公开西格列汀丹宁酸盐复合物。也属于MerckSharp&DohmeCorp.的WO2005/003135公开了西格列汀的磷酸二氢盐(dihydrogenphosphatesalt)。该公开表明磷酸二氢盐(dihydrogenphosphonatesalt)是DPP-IV的有效抑制剂，且因此可用于治疗和预防非胰岛素依赖性糖尿病(也被称为2型糖尿病)、肥胖症和高血压。WO2005/003135还描述了磷酸二氢盐的结晶一水合物以及其制备方法，含有该新颖盐形式的药物组合物，和用于治疗2型糖尿病、肥胖症和高血压的方法。WO2005/003135没有描述西格列汀丹宁酸盐复合物。都属于MerckSharp&DohmeCorp.的WO2005/072530、WO2006/033848和WO2007/035198描述了西格列汀的盐。丹宁酸(Tannicacid)，也称为丹宁(tannin)、没食子丹宁(gallotannin)、单宁酸(glycerite)或没食子丹宁(gallotannin)，是淡黄色至浅棕色的无定形粉末，其具有C76H52O46的近似组成和约1701克/mol的分子量。尽管丹宁酸通常由土耳其或中国五倍子产生，但其可以源自许多植物的树皮和果实。丹宁酸在水、甘油或醇中非常可溶。丹宁酸可以通过从天然产物提取或通过合成化学合成来获得。包含药物活性化合物的丹宁酸盐复合物是本领域众所周知的。参见，例如，US5,663,415；US6,881,741B2；US6,939,856B2；US6,670,370B1；和US7,547,806B2。已发现丹宁酸盐具有与其他盐或游离碱形式相比更好的感官性质，诸如味道。参见，例如，US2005/0202050A1或US2003/0083354A1。此外，Vummaneni等人(InternationalJournalofResearchinPharmaceuticalandBiomedicalSciences3(2),510-524(2012))报道了丹宁酸充当磷酸氯喹的味道掩蔽剂。此外，由于丹宁酸盐是相对大的分子，所以它们得到药物活性化合物经延长时间段的吸收，因此可用于持续释放制剂中。参见，例如，US7,547,806B2；US2005/0202050A1或US2003/0083354A1。作为一水合物磷酸盐的西格列汀是JANUVIA®中的活性成分和JANUMET®和JANUMETXR®中的活性剂之一(全部由Merck&Co.,Inc.的子公司MerckSharp&DohmeCorp.销售)，以改善具有2型糖尿病的成人中的血糖控制。西格列汀一水合物磷酸盐的意外效果是，其具有强烈、挥之不去的苦味。为了克服该苦味，含有西格列汀一水合物磷酸盐的药物产品被配制成薄膜包衣片剂。将西格列汀一水合物磷酸盐作为薄膜包衣片剂销售并不总是理想的，因为服用JANUMET®的患者中的估计20％在吞咽片剂时经历困难。因此，需要开发用于不能吞咽大片剂的患者群体(例如老人或儿童)的具有令人愉快的味道的替代口腔内剂型。此外，任何这些替代口腔内剂型必须是相对容易制备，以使产品节约成本。该目的和其他目的将从下面的描述变得明显。发明概述在其许多实施方案中，本发明涉及西格列汀的丹宁酸盐复合物，包含有效量的西格列汀丹宁酸盐复合物的口服剂型，包含有效量的西格列汀丹宁酸盐复合物的药物中间体，通过向有需要的患者施用有效量的西格列汀丹宁酸盐复合物而治疗、控制或预防DPP-IV抑制剂适应的疾病或病况的方法。本发明进一步涉及制备西格列汀丹宁酸盐复合物的方法。申请人发现，西格列汀丹宁酸盐复合物具有这样的释放性质或曲线，其中西格列汀丹宁酸盐复合物表现出在中性pH(诸如在口中发现的pH)的可忽略的释放速率，和在酸性pH(诸如在胃中发现的pH)的立即释放。该释放性质允许技术人员配制更易于吞咽且不需要薄膜层的口服剂型(例如，剂型诸如可咀嚼的片剂、软咀嚼剂、含药胶或崩解片剂)的西格列汀，因为西格列汀丹宁酸盐复合物在口中具有中性味道。此外，预期具有中性味道的口服剂型会改善患者在服药时的顺应性。此外，该释放性质鉴于现有技术一般关于丹宁酸盐复合物教导的内容是意料不到的。现有技术公开了丹宁酸盐复合物为包含活性药物成分(API)的药物制剂赋予延长的释放性质(参见，例如，US6,670,370和US6,939,856)。表现出延长的释放性质暗示，延长释放药物制剂中的API在酸性pH(诸如在胃中发现的pH)是稳定(即，表现出可忽略的解离(dissociation))，且在中性pH(诸如在肠中发现的pH)中以预定义方式随时间解离。然而，在本发明西格列汀丹宁酸盐复合物的释放性质中，出乎意料地发生相反的情形，即立即释放在酸性pH发生。附图简述图1是描绘实施例1的西格列汀丹宁酸盐复合物的两阶段溶出曲线的图。该图绘制随时间从西格列汀丹宁酸盐复合物释放的西格列汀的百分比(％)。图2是描绘实施例2的西格列汀丹宁酸盐复合物的两阶段溶出曲线的图。该图绘制随时间从西格列汀丹宁酸盐复合物释放的西格列汀的百分比(％)。图3是描绘实施例3的包含西格列汀丹宁酸盐复合物的软咀嚼制剂的两阶段溶出曲线的图。该图绘制随时间从软咀嚼制剂中的西格列汀丹宁酸盐复合物释放的西格列汀的百分比(％)。发明详述在一个实施方案中，本发明提供了西格列汀丹宁酸盐复合物。本发明的另一个实施方案是西格列汀丹宁酸盐复合物，其中西格列汀含量为约25重量％至约75重量％或约29重量％至33重量％。本发明的另一个实施方案是西格列汀丹宁酸盐复合物，其中西格列汀与丹宁酸的比率为约3:1至约1:4(重量)；例如约1:2(重量)。本发明的另一个实施方案是包含治疗有效量的根据权利要求1的西格列汀丹宁酸盐复合物和惰性载体的药物组合物。本发明的另一个实施方案是包含治疗有效量的根据权利要求1的西格列汀丹宁酸盐复合物、治疗有效量的至少一种额外药物活性成分(例如，双胍类诸如二甲双胍或其药学上可接受的盐)和惰性载体的药物组合物。本发明的另一个实施方案是药物中间体，其包含药学有效量的西格列汀丹宁酸盐复合物，药学上可接受的聚合物(例如，聚乙二醇(PEG)，诸如PEG3350、PEG6000或PEG8000)，和任选一种或多种药学上可接受的多元醇(例如，甘露醇或麦芽糖醇)，高强度甜味剂(例如，三氯蔗糖)或调味剂(例如，薄荷、樱桃或香蕉香料)。本发明的另一个实施方案是口服剂型(例如，片剂、胶囊、丸粒或散剂)，其包含含有治疗有效量的西格列汀丹宁酸盐复合物的药物中间体。本发明的另一个实施方案是口服剂型，其包含含有治疗有效量的西格列汀丹宁酸盐复合物的药物中间体，且所述口服剂型为软咀嚼剂、含药胶、可咀嚼片剂、崩解片剂、糖浆、香囊(sachet)、口膜、凝胶或冻干球(lyosphere)的形式。本发明的另一个实施方案是口服剂型(例如，软咀嚼剂、含药胶、口膜、崩解片剂或糖浆)，其包含含有治疗有效量的西格列汀丹宁酸盐复合物的药物中间体，其中所述西格列汀具有口中的可忽略释放和胃中的立即释放。本发明的另一个实施方案是用于治疗、控制或预防DPP-IV抑制剂适应的一种或多种疾病的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的西格列汀丹宁酸盐复合物。本发明的另一个实施方案是用于治疗、控制或预防2型糖尿病、肥胖症和高血压的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的西格列汀丹宁酸盐复合物。本发明的另一个实施方案是西格列汀丹宁酸盐复合物用于制备用于治疗和/或预防DPP-IV抑制剂适应的一种或多种疾病的药物的用途。如整个说明书中所使用，除非另有说明，下列术语应理解为具有下列含义：“患者”包括人和其他动物。“哺乳动物”包括人和其他哺乳动物。术语“治疗有效量”意指由研究人员、兽医、医生或其他临床医师寻求的引发组织或系统、动物或人的生物学或医学反应(例如，抑制DPP-IV)的药物活性成分的量。“预防有效量”意指将预防或降低由研究人员、兽医、医生或其他临床医师寻求在组织、系统、动物或人中预防的生物学或医学事件的发生风险的药物的量。术语“预防(preventing或prevention)”在本文中用于指在临床症状发生前施用化合物。术语“立即释放”是指当在USP2型装置中在禁食状态模拟肠液(FaSSIF)中在pH6.5在室温(约25℃)测试时，至少85％的药物在120分钟或更短内从剂型释放，其可如下使用SIF™粉末(来自biorelevant.comLtd)进行：步骤1.FaSSIF缓冲液(5L)的制备1.1为了制备5L，将下列溶解于约4.9L的纯净水中：2.10gNaOH(粒料)，19.77g磷酸氢二钠一水合物(或者，17.19g无水磷酸二氢钠)，和30.93gNaCl。1.2使用1NNaOH或1NHCL将缓冲液的pH调节至恰好6.5，并补足体积。步骤2.使用SIF™粉末制备FaSSIF(1L)：2.1在1L容量瓶中，将2.24gSIF™粉末(储存在5℃并在使用前在室温平衡)溶解于约500mlFaSSiF磷酸盐缓冲液中。2.2搅拌，直到SIF™粉末已分散。当获得澄清溶液时，用FaSSIF磷酸盐缓冲液补足体积(1L)。术语“可忽略的释放”是指从西格列汀丹宁酸盐复合物解离的西格列汀的量不足以西格列汀丹宁酸盐复合物在受试者中失去其掩味活性；例如，多达10％西格列汀从西格列汀丹宁酸盐复合物解离，多达5％西格列汀从西格列汀丹宁酸盐复合物解离，或多达3％西格列汀从西格列汀丹宁酸盐复合物解离。术语“药物组合物”意在包括由多于一种(例如，两种)药学活性剂，诸如例如，西格列汀丹宁酸盐复合物和其他活性成分，组成的散装组合物(bulkcompositions)和单个剂量单位。可与本发明的西格列汀丹宁酸盐复合物组合施用且分别或在同一药物组合物中施用的其他药物活性成分的实例，包括，但不限于：(a)其他DPP-IV抑制剂；(b)胰岛素增敏剂，包括(i)PPARγ激动剂诸如格列酮类(例如，曲格列酮、吡格列酮、恩格列酮、MCC-555、罗格列酮等)，和其他PPAR配体，包括PPARα/γ双重激动剂，诸如KRP-297，以及PPARα激动剂，诸如非诺贝酸衍生物(吉非贝齐、氯贝丁酯、非诺贝特和苯扎贝特)，(iii)双胍类诸如二甲双胍HCl和苯乙双胍，和(iii)蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂；(c)胰岛素或胰岛素类似物；(d)磺酰脲类和其他胰岛素促分泌素，诸如甲苯磺丁脲和格列吡嗪、美格列奈和相关物质；(e)α-葡萄糖苷酶抑制剂(诸如阿卡波糖)；(f)胰高血糖素受体拮抗剂，诸如WO98/04528、WO99/01423、WO00/39088和WO00/69810中公开的那些；(g)GLP-1、GLP-1模拟物和GLP-1受体激动剂，诸如WO00/42026和WO00/59887中公开的那些；(h)GIP和GIP模拟物，诸如WO00/58360中公开的那些，和GIP受体激动剂；(i)PACAP、PACAP模拟物和PACAP受体3激动剂，诸如WO01/23420中公开的那些；(j)胆固醇降低剂，诸如(i)HMG-CoA还原酶抑制剂(洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、利伐他汀、伊伐他汀、罗苏伐他汀和其他他汀类)，(ii)螯合剂(消胆胺、考来替泊和交联葡聚糖的二烷基氨基烷基衍生物，(iii)烟醇、烟酸或其盐，(iv)PPARγ激动剂诸如非诺贝酸衍生物(吉非贝齐、氯贝丁酯、非诺贝特和苯扎贝特)，(v)PPARα/γ双重激动剂，诸如KRP-297，(vi)胆固醇吸收的抑制剂，诸如β-谷甾醇和依泽替米贝，(vii)酰基CoA:胆固醇酰基转移酶抑制剂，诸如阿伐麦布，和(viii)抗氧化剂，诸如丙丁酚；(k)PPARδ激动剂，诸如WO97/28149中公开的那些；(l)抗肥胖化合物，诸如芬氟拉明、右芬氟拉明、芬特明、西布曲明、奥利司他、神经肽Y5抑制剂和β3肾上腺素受体激动剂；(m)回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂；和(n)旨在用于炎性病况中的药剂，诸如阿司匹林、非甾体抗炎药、糖皮质激素、柳氮磺胺吡啶(azulfidine)和环加氧酶-2选择性抑制剂。上述组合包括本发明的西格列汀丹宁酸盐复合物不仅与一种其他药物活性成分、而且与两种或更多种不同的药物活性成分的组合。非限制性实例包括西格列汀丹宁酸盐复合物与选自双胍类、磺酰脲类、HMG-CoA还原酶抑制剂、PPAR激动剂、PTP-1B抑制剂、其他DPP-IV抑制剂和抗肥胖化合物的两种或更多种药物活性成分的组合。散装组合物和每种单个剂量单位可以含有固定量的前述“多于一种药学活性剂”。散装组合物是尚未形成为单个剂量单位的物质。说明性剂量单位是口服剂量单位，诸如片剂、丸剂等。类似地，本文所述的通过施用本发明的药物组合物而治疗患者的方法也意在包括施用前述散装组合物和单个剂量单位。当用于指出的效果时，本发明的口服剂量范围将为约0.01mg/kg体重/天(mg/kg/天)-约100mg/kg/天，优选0.01-10mg/kg/天，且最优选0.1-5.0mg/kg/天。对于口服施用，优选提供含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、200和500毫克西格列汀的口服剂型的形式的组合物，根据待治疗患者症状调节剂量。药物一般含有约0.01mg-约500mg西格列汀，优选约1mg-约200mg活性成分。在本发明的方法中，所述西格列汀丹宁酸盐复合物可以形成活性药物成分，而且一般与就期望施用形式而言适当选择并与常规的药物实践一致的合适的药物稀释剂、赋形剂或载体(本文共同称为“载体”材料)混合进行施用，所述期望施用形式即口服片剂、胶囊、酏剂、糖浆等。例如，对于以片剂或胶囊形式的口服施用，活性药物成分可以与口服的、无毒的、药学上可接受的惰性载体组合，所述惰性载体诸如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、甘露醇、山梨醇等；对于液体形式的口服施用，活性药物成分可以与任何口服的、无毒的、药学上可接受的惰性载体组合，所述惰性载体诸如乙醇、甘油、水等。而且，当期望或必要时，可以加入额外的药学上可接受的助剂。额外的药物助剂包括本领域已知的粘合剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、崩解剂和着色剂(参见，例如，Remington'sPharmaceuticalSciences(1995)。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖类(诸如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然和合成树胶(诸如阿拉伯胶、黄芪胶或海藻酸钠)、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡类等。用于这些剂型中的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括，但不限于，淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。用于制备西格列汀丹宁酸盐复合物的一般方法本发明的西格列汀丹宁酸盐复合物可以通过以下方法制备：(1)将西格列汀游离碱形式的盐于药学上可接受的溶剂(例如，甲醇或乙醇)中的溶液与丹宁酸于药学上可接受的溶剂(例如，甲醇或乙醇)的分散体合并，同时搅拌，以形成第一混合物；(2)通过例如蒸发、倾析或真空干燥从第一混合物去除大部分液体；(3)用极性药学上可接受的液体(例如，水)洗涤步骤(2)中获得的残余物；(4)通过例如蒸发、倾析或真空干燥从步骤(3)中获得的经洗涤残余物去除所有液体；(5)将步骤(4)中获得的残余物例如在真空炉中(例如，在50℃)干燥约3至10小时，以提供西格列汀丹宁酸盐复合物；(6)将西格列汀丹宁酸盐复合物粉碎(例如，经由研磨)成自由流动的粉末。实施例西格列汀丹宁酸盐复合物实施例1通过将0.5g西格列汀游离碱溶解于20ml甲醇中来制备西格列汀的活性溶液。将1g丹宁酸溶解于相同量的甲醇中，以形成丹宁酸分散体。然后将西格列汀溶液缓慢添加至丹宁酸分散体，同时搅拌。在通风橱中在环境条件下使混合物搅拌，直到所有溶剂都蒸发。将形成的固体物质粉碎成粉末。将100ml水添加至粉末，并将混合物搅拌30分钟，然后以15Krpm离心，以去除液体。然后将经洗涤的西格列汀丹宁酸盐复合物在恒温炉中在50℃干燥。实施例2在20ml乙醇中分别制备1.5g西格列汀游离碱的溶液和3g丹宁酸的分散体。将小部分西格列汀溶液添加至丹宁酸分散体，同时搅拌。添加所有西格列汀溶液之后，在通风橱中在环境条件下使混合物搅拌，直到所有溶剂都蒸发。将固体物质在真空炉中在50℃进一步干燥约3小时。然后将其粉碎成粉末。两阶段溶出曲线通过使用下列两阶段溶出方案使用模拟唾液(SSF)和模拟胃液(SGF)的实施例1和2的西格列汀丹宁酸盐复合物的溶出曲线：阶段1：将实施例1或2的西格列汀丹宁酸盐复合物的样品置于10mLSSF中，加热至37℃，持续1分钟，并移取等分试样，所述SSF通过如下制备：将8.0gNaCl、0.19g磷酸二氢钾和2.38g磷酸氢二钠溶解于1L水中，并用磷酸调节至pH6.8。阶段2：将剩余溶液转移至500mLSGF，所述SGF通过如下制备：将2.0gNaCl溶解于1L水中，并添加1.4mL浓盐酸。将SGF在37℃用装置2(桨叶)搅拌，并在6个时间点收集等分试样。然后通过HPLC分析等分试样，以测定游离西格列汀的量。图1描绘实施例1的溶出曲线，且图2描绘实施例2的溶出曲线。两种曲线表明在SSF中释放非常少西格列汀至无西格列汀。这表明西格列汀-丹宁酸复合物在中性pH不可溶或几乎不可溶，因此，预期受试者不会品尝到西格列汀的令人不愉快的味道。然而，在两种曲线中，西格列汀在SGF的低pH从复合物迅速释放，因此，预期可用于由受试者吸收。制剂实施例软咀嚼剂通过掺入下列组成的西格列汀丹宁酸盐复合物而将实施例1和2中获得的西格列汀丹宁酸盐复合物配制成软咀嚼剂：部分成分%w/wA甘油USP5.0AMAGNASWEET®100(甘草酸铵)0.1A三氯蔗糖0.5C实施例1或实施例2的西格列汀丹宁酸盐复合物10.0ALYCASIN®85/55(麦芽糖醇糖浆)25.0B部分氢化的棕榈仁油(ParamountC)12.0BPEG80003.0B单硬脂酸甘油酯0.5CMALTRIN®M040(麦芽糖糊精)18.4C淀粉1500®25.0D胡椒薄荷0.5如下制备软咀嚼制剂：(1)混合部分A的成分，直到均匀；(2)混合部分B的成分；(3)将部分C的成分在管式混合器中混合约10分钟；(4)将来自步骤(2)的经混合成分熔融，并添加至步骤(1)的经混合成分并充分混合；(5)将来自步骤(3)的经混合成分添加至来自步骤(4)的经混合成分，且混合，直到均匀；(6)将胡椒薄荷添加至步骤(5)中获得的混合物并充分混合以获得生面团样混合物；(7)将生面团样混合物置于软咀嚼剂模具中并使其凝结并形成含有实施例1或实施例2的西格列汀丹宁酸盐复合物的软咀嚼剂单位。尽管本发明已经参照其某些具体实施方案进行描述，但许多替代实施方案将是本领域技术人员从本文描述的教导显而易见的。权利要求的范围不应当由实施例中记载的优选实施方案限制，而应当给予与作为整体的说明书一致的最广泛解释。本文引用的所有专利、专利申请和出版物都以其整体通过引用并入。当前第1页1 2 3