包含α‑硫辛酸及N‑乙酰半胱氨酸作为有效成分的肥胖的预防或治疗用组合物的制作方法

本发明涉及包含α-硫辛酸及n-乙酰半胱氨酸作为有效成分的肥胖的预防或治疗用组合物。

背景技术：

肥胖是指在体内过剩地积累脂肪的状态，世界卫生组织(who)如下诊断：作为在世界上肥胖增加的理由主要原因在于，维生素、矿物质及其他微量营养成分含量低，能量高的食品的摄取频度高，基于运输单元等的变化的身体运动的减少。即，认为肥胖的根本性原因在于，摄取的热量多于消耗的热量的能量不平衡。尤其，肥胖成为诱发生活习惯病的促进剂，使第二型糖尿病、动脉硬化症的发生危险增加，对心脏的血液供给施加负担来诱发心脏病，并且剩余的脂肪可积累在肝脏来诱发脂肪肝、胆结石及肝硬化。并且，过多的体重增加对骨头和关节也产生恶影响来导致骨骼异常，对活动力带来限制。由此，发生肥胖更加深化的恶循环。

像这样，肥胖仅其一个症状也成为疾病，但是由于伴随诱发代谢病，因此集中关心，当前急需使用简单的治疗剂。

当前为止的肥胖治疗剂大致分类为食欲抑制剂、脂肪吸收抑制剂及能量消耗促进剂，作为代表性的肥胖治疗药物许可长期使用的肥胖治疗药物有奥利司他(orlistat)(商标名称：赛尼可(xenical))及西布曲明(sibutramine)(商标名称：reductil)。奥利司他利用脂肪酶抑制剂，利用在胰脏及消化系统中分泌的脂肪酶抑制剂，来抑制在胰脏及消化系统中分泌的脂肪酶，从而防止脂肪的吸收，西布曲明利用食欲抑制剂抑制去甲肾上腺素(norepinephrine)和5-羟色胺(serotonin)的再吸收。但是，奥利司他诱发脂溶性维生素吸收的减少、肠痉挛、基于气体的胃膨胀感、大便带油等等，西布曲明产生头痛、口渴(严重口渴)、不眠症及便秘等的副作用。因此，最近对无副作用的肥胖治疗剂集中关心。

另一方面，α-硫辛酸(c8h14o2s2)具有硫辛酸(thiocticacid)、6，8-硫辛酸及1，2-二乙烯基-3-五烯酸等的多种名称。作为α-硫辛酸众所周知，存在于肝脏、酵母的提取液中的未知的微量成分为乳酸菌的发育因子的事实，来被成为新的维生素。1951年被l.j.reed等第一次从肝脏中将微量成分分离成结晶，来命名为α-硫辛酸之后，通过合成确立了结构。生理上，α-硫辛酸在丙酮酸或α-酮戊二酸的完全的氧化脱羧类中，作为与硫胺具有密切的关联的辅酶起到作用。这是被认定为在代谢中必须的物质，但是未阐明是否在高等动物的饮食摄取中需要的物质，在动物中硫辛酸的缺乏实验还未完全地得到成功。最近，众所周知，α-硫辛酸及其作为还原形态的二氢硫辛酸(dhla，dihydrolipoicacid)具有作为抗氧化剂的功能，报告与反应性氧种类进行反应，如过氧化自由基、羟基自由基、过氧自由基及单态氧(singletoxygen)等。并且，如下报告：与维生素c或谷胱甘肽进行反应来具有保护细胞膜的功能，在给药α-硫辛酸的情况下，有效地作用于氧化应激。

并且，n-乙酰半胱氨酸(n-acetylcysteine)为约50年前被开发来主要用作祛痰剂，或使用于作为镇痛剂的醋氨酚(acetaminophen)中毒的治疗的氧化应激抑制用药物。众所周知，n-乙酰半胱氨酸直接与过氧化物、过氧化氢、羟基自由基(hydroxylradical)等进行反应来减少氧化应激，或者通过提供作为谷胱甘肽(glutathione)的生物合成原料的半胱氨酸(cysteine)，来间接地使谷胱甘肽的合成增加，从而呈现抗氧化效果。众所周知，n-乙酰半胱氨酸是在急性呼吸困难症候群的治疗、急性肺氧毒性的治疗及基于造影剂的急性肾功能衰竭的预防等多样的临床领域中被使用数十年，并不诱发副作用的安全的药物。

另一方面，以前本发明人确认α-硫辛酸在小鼠中呈现显著的食欲抑制效果(kimmsetal.,natmed.2004)，并且确认了n-乙酰半胱氨酸在大鼠中呈现显著的体重增加抑制效果及胰岛素抵抗性改善效果(韩国授权专利第10-2003-0030302号)。但是，在单一给药上述各成分时，仅在高浓度效果优秀，从而存在因药物引起的副作用的危险。对此，本发明人确认在合并给药α-硫辛酸及n-乙酰半胱氨酸的情况下，与各个成分的单一给药相比呈现协同效果，来在不引起体内毒性的低浓度下，还显著地呈现优秀的抗肥胖效果，从而完成了本发明。

技术实现要素：

技术问题

本发明的目的在于，提供包含α-硫辛酸及n-乙酰半胱氨酸作为有效成分的肥胖的预防或治疗用药学组合物。

本发明的再一目的在于，提供包含α-硫辛酸及n-乙酰半胱氨酸作为有效成分的肥胖的预防或改善用食品组合物。

本发明的另一目的在于，提供包括将包含α-硫辛酸及n-乙酰半胱氨酸作为有效成分的组合物给药到个体的步骤的肥胖的预防或治疗方法。

解决问题的方案

为了实现上述目的，本发明提供包含α-硫辛酸及n-乙酰半胱氨酸作为有效成分的肥胖的预防或治疗用药学组合物。

并且，本发明提供包含α-硫辛酸及n-乙酰半胱氨酸作为有效成分的肥胖的预防或改善用食品组合物。

并且，本发明提供包括将包含α-硫辛酸及n-乙酰半胱氨酸作为有效成分的组合物给药到个体的步骤的肥胖的预防或治疗方法。

发明的效果

本发明的α-硫辛酸及n-乙酰半胱氨酸的混合组合物因药物的合并给药引起的协同(synergistic)效果，减少由药物引起的副作用的危险，并且与包含α-硫辛酸或n-乙酰半胱氨酸的各个单一组合物相比，体重增加抑制效果优秀，因此可有用地利用于肥胖的预防或治疗。

附图说明

图1为示出在单一给药α-硫辛酸或n-乙酰半胱氨酸的情况下的体重增加抑制效果的图。

图2为通过比较单一给药α-硫辛酸或n-乙酰半胱氨酸的情况和合并给药α-硫辛酸及n-乙酰半胱氨酸的情况的体重增加抑制效果来示出的图。

具体实施方式

本发明提供包含α-硫辛酸及n-乙酰半胱氨酸作为有效成分的肥胖的预防或治疗用组合物。

并且，本发明提供包括将包含α-硫辛酸及n-乙酰半胱氨酸作为有效成分的组合物给药到个体的步骤的肥胖的预防或治疗方法。

上述组合物包含药学组合物或食品组合物。

可利用通常的有机合成法合成α-硫辛酸或n-乙酰半胱氨酸或可通过购买市场上销售的试剂来使用。

包含于本发明的组合物的α-硫辛酸并不局限于此，是消旋体(racemicform)或r-异构体(r-isomer)，优选地，是r-异构体。

在一同给药的情况下，本发明的α-硫辛酸及n-乙酰半胱氨酸与以各个成分独立给药的情况相比，体重增加抑制效果显著优秀，因此本发明的α-硫辛酸及n-乙酰半胱氨酸可有用地使用于肥胖的预防或治疗。具有抑制食欲的效果的α-硫辛酸及使能量代谢量增加的n-乙酰半胱氨酸与分别独立地给药它们的情况相比，将两个药物合并给药时，呈现作为大于将各个药物的效果相加的附加(additive)效果的协同(synergitic)效果。这种协同效果既减少因独立药物的高浓度给药引起的副作用，又可呈现强力的体重减少效果。

本发明的组合物还可包含制备药学组合物时通常所使用的适当的载体、赋形剂及稀释剂。并且，可根据通常的方法制剂化成散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、悬浮液、乳液、糖浆、气雾剂等的口服型剂型，外用剂，坐剂及灭菌注射溶液的形态来使用。优选地，在本发明所属技术领域中众所周知的适当的制剂使用在文献(remington'spharmaceuticalscience，最近，mackpublishingcompany，eastonpa)中公开的制剂。作为可包含的载体、赋形剂及稀释剂有乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、淀粉、阿拉伯胶、藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁及矿物油等。在对上述组合物进行制剂化使用的情况下，通过使用填充剂、增量剂、结合剂、润湿剂、崩解剂、表面活性剂等的稀释剂或赋形剂来制备。用于口服给药的固体制剂包含片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂等，在上述组合物中至少混合一种赋形剂来制备这种固体制剂，如混合淀粉、碳酸钙(calciumcarbonate)、蔗糖、乳糖、明胶等来调配。并且，除了单纯的赋形剂之外还使用如硬脂酸镁、滑石等润滑剂。作为用于口服的液体制剂，悬浮剂、内用溶液剂、乳剂、糖浆剂相当于液体制剂，除了作为通常所使用的单纯稀释剂的水、液体石蜡之外，可包含多种赋形剂，例如润湿剂、甜味剂、芳香剂，保鲜剂等。作为用于非口服给药的制剂包含灭菌的水溶液、非水性溶剂、悬浮剂、乳剂、冷冻干燥制剂及坐剂。作为非水性溶剂、悬浮剂可使用如丙二醇(propyleneglycol)、聚乙二醇、橄榄油等植物油及如油酸乙酯等可进行注射的酯等。作为坐剂的气剂可使用witepsol、聚乙二醇、吐温(tween)61、可可脂、肉实树、甘油明胶等。

在本发明中所使用的术语“给药”是指利用任意的适当的方法向个体提供规定的本发明的组合物。

本发明的药学组合物的优选的给药量可根据个体的状态、体重、疾病的程度、药物形态、给药途径及给药期间不同，但是可通过本发明所属的普通技术人员适当地选择。为了优选的效果，能够以1天0.1mg/kg至1000mg/kg的量给药本发明的α-硫辛酸及n-乙酰半胱氨酸的混合物，能够以1天1次或分开数次的方式给药。

在个体中，可利用多种途径给药本发明的药学组合物。可预计给要的全部方式，例如可通过口服，直肠或静脉、肌内、皮下、子宫内硬膜或脑血管内注射，来给药。

本发明的组合物为了肥胖的预防及治疗，可独立地，或与手术、放射线治疗、激素治疗、化学治疗及使用生物反应调节剂的方法并用而使用。

在本发明中“健康功能食品”是指具有疾病的预防及改善、生物体防御、免疫、病后的恢复、老化抑制等生物体调节功能的食品，当长期服用时应对人体无害。

本发明的组合物以肥胖的预防或改善为目的可添加于健康功能食品。在本发明的α-硫辛酸及n-乙酰半胱氨酸用作食品添加剂的情况下，可直接添加上述α-硫辛酸及n-乙酰半胱氨酸，或可与其他食品或食品成分一同使用，可根据通常的方法适当地使用。可根据使用目的(预防、健康或治疗性处置)适当地确定。通常，制备食品或饮料时，针对于本发明的α-硫辛酸及n-乙酰半胱氨酸添加15重量百分比以下，优选地，添加10重量百分比以下。但是，将健康及卫生作为目的或以健康调节为目的的长期摄取的情况下，可以在于上述范围以下，由于在安全性方面无任何问题，因此还能够以上述范围以上的量使用。

并不特别限制上述食品的种类，作为可添加上述物质的食品的例有肉类、香肠、面包、巧克力、糖类、快餐类、饼干类、比萨、方便面、其他面类、口香糖类、冰淇淋类的乳制品、各种汤、饮料、茶、清凉剂、酒精饮料及维生素复合剂等，并且均包含通常意义上的健康食品。

如通常的饮料，本发明的健康饮料组合物还可包含多种香味剂或天然碳水化合物等作为追加成分。作为上述的天然碳水化合物可使用如葡萄糖、果糖等的单糖，如麦芽糖、蔗糖等的二糖及如糊精、环糊精等的天然香味剂或如邻苯甲酰磺酰亚胺、阿斯巴甜等的合成甜味剂等。通常，相对于100ml的本发明的组合物，上述天然碳水化合物的比率为约0.01g至10g，优选地，约0.01g至0.1g。

除了上述之外，本发明的组合物可包含各种营养剂、维生素、电解质、风味剂、着色剂、果胶酸及其盐、海藻酸及其盐、有机酸、保护性胶体增稠剂，ph调节剂，稳定剂，防腐剂，甘油，乙醇，使用于碳酸饮料的碳酸剂等。除此之外，本发明的组合物可包含用于制备天然果汁、果汁饮料及蔬菜饮料的果肉。这种成分可单独使用或组合使用。这种添加剂的比率为并不特别重要，通常相对于100重量份，在0.01重量份至0.1重量份的范围下选择本发明的组合物。

以下，为了便于理解本发明提出优选的实施例及制剂例。但是，本发明的实验例及制剂例用于更容易理解本发明，本发明的内容并不限定于实验例及制剂例。

实验例1.确认基于α-硫辛酸及n-乙酰半胱氨酸的的并用给药的体重增加抑制效果

为了确认基于α-硫辛酸及n-乙酰半胱氨酸的并用给药的体重增加抑制效果与α-硫辛酸或n-乙酰半胱氨酸的单一给药相比显著优秀，执行了如下实验。

具体地，将7周龄的c57/bl6j的雄性小鼠分为对照组，α-硫辛酸给药组、n-乙酰半胱氨酸给药组、α-硫辛酸及n-乙酰半胱氨酸并用给药组，来使7周龄的c57/bl6j的雄性小鼠无限制地摄取由60％的脂肪、18％的蛋白质及22％的碳水化合物构成的高脂肪饮食。同时，在α-硫辛酸给药组中以0.05％、0.1％、及0.2％的浓度将α-硫辛酸添加于饮食来摄取3周，在n-乙酰半胱氨酸给药组中以0.5g/l、1g/l及2g/l的浓度添加n-乙酰半胱氨酸，来将其作为饮水摄取3周之后，测定了体重增加程度。将其结果示出于图1。

并且，对属于α-硫辛酸及n-乙酰半胱氨酸并用给药组的小鼠将以0.2％的浓度添加有α-硫辛酸的饮食和以2g/l的浓度添加有n-乙酰半胱氨酸的饮水摄取3周之后，测定了各组的体重增加程度。将其结果示出于图2。

如图1及图2所示，并用给药α-硫辛酸及n-乙酰半胱氨酸的动物组与分别给药α-硫辛酸或n-乙酰半胱氨酸的动物组相比，体重增加显著得到抑制，从而确认了在上述药物之间存在协同效果。

以下，对本发明的包含α-硫辛酸及n-乙酰半胱氨酸作为有效成分的肥胖的预防或治疗用药学组合物及预防或改善用食品组合物的制剂例进行说明，但是并不限定本发明，而是具体说明本发明。

制剂例1.药学组合物的制剂

1-1.散剂的制备

20mg的α-硫辛酸及n-乙酰半胱氨酸的混合物

100mg的乳糖

10mg的滑石

混合上述成分，并且填充于机密袋来制备散剂。

1-2.片剂的制备

10mg的α-硫辛酸及n-乙酰半胱氨酸的混合物

100mg的玉米淀粉

100mg的乳糖

2mg的硬脂酸镁

混合上述成分之后，根据通常的片剂的制备方法进行打錠来制备片剂。

1-3.胶囊剂的制备

10mg的α-硫辛酸及n-乙酰半胱氨酸的混合物

3mg的结晶性纤维素

14.8mg的乳糖

0.2mg的硬脂酸镁

根据通常的胶囊剂的制备方法混合上述成分，并且填充于明胶胶囊来制备胶囊剂。

1-4.注射剂的制备

10mg的α-硫辛酸及n-乙酰半胱氨酸的混合物

180mg的甘露醇

2974mg的注射用灭菌蒸馏水

26mg的na2hpo4.2h2o

根据通常的制备方法以每1安瓿(2ml)上述成分的含量进行制备。

1-5.液剂的制备

20mg的α-硫辛酸及n-乙酰半胱氨酸的混合物

10g的异构化糖

5g的甘露醇

适量的纯化水

根据通常的液剂的制备方法在纯化水中添加各个成分来进行溶解，添加适量的柠檬香之后，混合上述的成分，然后添加纯化水，来通过添加纯化水来将总量调节成100ml之后，填充于褐色瓶来进行灭菌而制备液剂。

制剂例2.食品组合物的制剂

2-1.健康食品的制备

100mg的α-硫辛酸及n-乙酰半胱氨酸的混合物

适量的维生素混合物

70μg的维生素a醋酸酯

1.0mg的维生素e

0.13mg的维生素b1

0.15mg的维生素b2

0.5mg的维生素b6

0.2μg的维生素b12

10mg的维生素c

10μg的生物素

1.7mg的烟酰胺

50μg的叶酸

0.5mg的泛酸钙

适量的无机质混合物

1.75mg的硫酸亚铁

0.82mg的氧化锌

25.3mg的碳酸镁

15mg的磷酸钙

55mg的磷酸氢钙

90mg的柠檬酸钾

100mg的碳酸钙

24.8mg的氯化镁

上述维生素及矿物质混合物的组合比为以较优选的实施例混合对健康食品适合的成分而组成，但是任意变形其混合比来实施也无妨，可根据通常的健康食品制备方法混合上述成分之后，制备颗粒，并且根据通常的方法使用于健康食品组合物的制备。

2-2.健康饮料的制备

100mg的α-硫辛酸及n-乙酰半胱氨酸的混合物

15g的维生素c

100g的维生素e(粉末)

19.75g的乳酸铁

3.5g的氧化锌

3.5g的烟酰胺

0.2g的维生素a

0.25g的维生素b1

0.3g维生素b2

定量的水

根据通常的健康饮料的制备方法混合上述成分之后，在85℃温度下搅拌并加热约1小时之后，过滤所制备的溶液来放入已灭菌的2l容器来进行密封灭菌，然后进行冷藏保管来使用于本发明的健康饮料组合物的制备。

上述组合比为以优选的实施例混合比较适合于嗜好饮料的适当的成分来组成，但是根据需求的阶层、需求国家、使用用途等地域性、民族性嗜好度，来任意变形其配合比来实施也无妨。