本发明属于中药技术领域，具体涉及一种防治流感病毒组合物和中药复方口腔速溶膜制剂及其制备方法。
背景技术：
流感病毒如甲型H1N1传播方式：流感病毒的传播主要是空气传播，次要是接触传播。空气传播是指已被流感病毒如H1N1感染的人在咳嗽或打喷嚏时将带有流感病毒如H1N1的微细唾沫(粒径小于10微米)释放到空气中，这种轻微的带毒气溶胶式颗粒在空中漂浮，如果吸入了这种微粒就会被感染了。
目前正对流感病毒的药物大多是西药，西药虽然具有见效快特点，但是容易产生耐药性。目前也有采用中药治疗流感病毒感染，但是现有中药存在配伍复杂，成本高的问题。
另外，通过对流感病毒入侵途径和方式的研究，得知流感病毒如H1N1进入鼻或咽后迅速在口腔上部分的软腭黏膜上皮的杯状细胞内分裂复制，然后随杯状细胞的顶浆分泌形式释放到口腔或鼻咽处，在咳嗽或喷嚏时被排出体外，所以针对流感病毒这一状况可以采用口腔速溶膜剂来准确地、直接地杀灭流感病毒如H1N1，这比口服固体药物要方便、快捷及依从性更好。
口腔速溶膜(Oral fast dissolving films,简称OFDF)是指用可在口腔唾液中溶解的一种载药释药薄膜，是药物传递系统的一种新式给药剂型。OFDF一般由成膜剂(水溶性聚合物，含量：40-50％)、柔软剂(0-20％)、色素香料、充填剂(0-40％)组成，其特点是：直接作用于病原体或病灶部位，药物直接通过黏膜吸收避免“首关效应”、不需水送对小儿或卧床老人避免了呛咳的危险。携带方便、生产工艺中无需冷冻，OFDF起源于上世纪70-80年代制膜技术已成熟可靠。从2003年起在北美有近80个品种上市，主要是诺华制药和InnoZen公司生产的多种治疗感冒的OFDF，2007年产值5亿美元，2012年达20亿美元，预计2015年可达130亿美元。
当前，OFDF制作有溶剂浇铸法、热熔挤压法、半固体浇铸法、固体分散挤压法、碾压法等，但不论是哪种方法，均存在一些问题如：能耗高、膜的理化性质难以标准化、成膜剂全是化学物质，还需添加柔软剂、充填剂等。在药物方面绝大多数是化学合成药。存在不安全和成膜重量不佳导致药效不理想的问题。
技术实现要素：
本发明的目的在于克服现有技术的上述不足，提供一种防治流感病毒组合物，以解决超期服用防治流感病毒西药而导致的耐药性和中药方剂的配伍复杂，成本高的技术问题。
本发明的另一目的在于提供一种中药复方口腔速溶膜制剂及其制备方法，以解决现有口腔速溶膜存在不安全和成膜重量不佳导致药效不理想的技术问题。
为了实现上述发明目的，本发明的一方面，提供了一种防治流感病毒组合物。所述防治流感病毒组合物包含有效量的神农香菊提取物和薄荷醇；其中，所述神农香菊提取物和薄荷醇的重量比为(0.1-0.5)：(1-10)。
本发明的另一方面，提供了一种中药复方口腔速溶膜制剂。所述中药复方口腔速溶膜制剂含有本发明防治流感病毒组合物，还含有葡甘聚糖和柔软剂以及水，以所述中药复方口腔速溶膜制剂总重量为100％计，所述神农香菊提取物、薄荷醇葡甘聚糖和柔软剂以及水各组分百分含量如下：
本发明的又一方面，一种中药复方口腔速溶膜制剂的制备方法。所述制备方法包括如下步骤：
按照本发明中药复方口腔速溶膜制剂所含组分分别称取各组分原料；
将称取的神农香菊提取物、薄荷醇葡甘聚糖和柔软剂加入水组分中进行混合处理。
与现有技术相比，本发明防治流感病毒组合物以有效量的神农香菊的提取物为功能成分，将其与薄荷醇进行配伍后，两者能够发挥给药的增效作用，从而使得本发明实施例防治流感病毒组合物具有明显的抗流感病毒作用，如对甲型H1N1具有明显的抗病毒作用。
本发明中药复方口腔速溶膜制剂采用本发明防治流感病毒组合物为有效功能组分，因此具有明显的抗流感病毒作用。采用葡甘聚糖作为成膜剂，并在柔软剂的协效作用下，赋予中药复方口腔速溶膜制剂良好的流延成膜性能，成膜平展光滑，柔软且具韧性，安全无毒，而且能使本发明防治流感病毒组合物与成膜剂相融性，本发明防治流感病毒组合物释放度好。
本发明中药复方口腔速溶膜制剂的制备方法将各功能组分溶解于水组分中，从而保证了中药复方口腔速溶膜制剂体系的稳定性和药效稳定性能，安全无毒，重量可控，成本低，产业化可行性好。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明实施例说明书中所提到的各组分的重量不仅仅可以指代各组分的比例关系，也可以表示各组具体含量，因此，只要是按照本发明实施例说明书组合物各组分的含量按比例放大或缩小均在本发明实施例说明书公开的范围之内。具体地，本发明实施例说明书中所述的重量可以是μg、mg、g、kg等医药领域公知的重量单位。
一方面，本发明实施例提供了一种防治流感病毒组合物。在一实施例中，所述防治流感病毒组合物包含有效量的神农香菊提取物和薄荷醇。
其中，所述神农香菊于1982年被发现，遂鉴定为菊科植物的一个新品种，此种菊花由野菊变种而来，其不仅具有野菊的药理作用，还有其独特的特性，如花、叶、茎、根全具极浓郁的香味。经研究发现，有效量的神农香菊的提取物具有抗病毒作用，将其与薄荷醇进行配伍后，两者能够发挥给药的增效作用，从而使得本发明实施例防治流感病毒组合物具有明显的抗病毒作用，如对所述流感病毒具体如甲型H1N1具有明显的抗病毒作用。
在一实施例中，神农香菊的提取物是按照如下提取条件提取获得：
采用神农香菊干燥茎和/或叶为原料，对所述原料进行回流提取处理；所述回流提取处理的温度为60-80℃，压力0.6-0.8大气压，回流提取1-2小时，回流提取处理的溶剂为水。在具体实施例中，所述回流提取处理的温度为80℃，压力0.8大气压，回流提取1小时，回流提取处理的溶剂为水。
在具体实施例中，该回流提取处理的方法如下：
①将神农香菊干燥茎叶洗净后再干燥(如果控制含水量≤12％)；
②将干燥茎叶粉碎过30目筛；
③回流提取(回流提取温度为60-80℃，压力0.6-0.8大气压，回流提取1-2小时，优选的所述回流提取处理的温度80℃压力0.8大气压，浸泡30分钟，回流提取1小时；其中，回流提取溶剂为水，且料液比也即是原料与水体积比例为1:(10-30)，具体的为1:20)；
④过滤处理收取滤液(如采用用三层纱布过滤处理)；
⑤回收液真空干燥(如干燥至生药比为1:1或1:1.2)。
通过对神农香菊原材料的提取工艺条件的控制，以实现对神农香菊的提取物药效成分和含量的控制，以赋予本发明实施例防治流感病毒组合物良好的抗流感病毒如抗甲型H1N1临床作用。
为了有效提取神农香菊所含的抗流感病毒成分，在进一步实施例中，在水浸提处理过程中，控制所述原料与水比例为1：20。
另外，在上述各实施例的基础上，神农香菊提取物的有效量是指足以对个体显示益处或临床意义的本发明防治流感病毒组合物的量。本领域技术人员将会理解，给药的实际量或剂量以及给药时程将取决于被治疗的疾病的性质和严重性、被治疗的受试者的年龄和一般状况以及给药方式等。
所述薄荷醇的存在起到渗透剂清凉、消炎、止痛的作用，能够对功能成分神农香菊提取物起到协效作用，提高神农香菊提取物抗流感病毒的临床作用。同时，由于薄荷醇特定的味道，还起到调味剂功效。
在一实施例中，控制所述神农香菊提取物和薄荷醇的重量比为(0.1-0.5)：(1-10)。将两者的重量比例控制在该范围，使得两者发挥协效作用，提高神农香菊提取物抗流感病毒的临床作用。
因此，本发明实施例防治流感病毒组合物以有效量的神农香菊的提取物为功能成分，将其与薄荷醇进行配伍，两者能够发挥给药的增效作用，从而使得本发明实施例防治流感病毒组合物具有明显的抗流感病毒作用，使用安全，而且不产生耐药性。
在上述各实施例的基础上，本发明实施例防治流感病毒组合物还可以含有药物可接受的辅料，该药物可接受的辅料是指本领域技术人员已知的适合于特定的给药模式的任何辅料。如在具体实施例中，该药物可接受的辅料可以包括可与功能组分神农香菊提取物和薄荷醇配伍的一种或多种药学上可接受的载体、溶剂、赋形剂、缓冲剂、稳定剂、佐剂、前药和治疗能够受益于或增强上述防治流感病毒组合物的其他治疗剂。应当理解的是，上述各辅料应当是无毒的、不干扰或不损害本发明实施例防治流感病毒组合物的功能和作用。另外，该辅料所选用可以根据上述实施例防治流感病毒组合物的存在剂型而灵活选用。如在一实施例中，该辅料选用成膜剂。
因此，另一方面，本发明实施例还提供了一种中药复方口腔速溶膜制剂。在一实施例中，所述中药复方口腔速溶膜制剂含有上文所述的防治流感病毒组合物，还含有葡甘聚糖和柔软剂以及水等组分。以所述中药复方口腔速溶膜制剂总重量为100％计，所述神农香菊提取物、薄荷醇葡甘聚糖和柔软剂以及水各组分百分含量如下：
其中，中药复方口腔速溶膜制剂所含的葡甘聚糖具有水溶性、凝胶溶胶性、成膜性及流变性等特点，因此，在本发明实施例中，葡甘聚糖作为成膜剂。经研究发现，在本发明实施例中，将其重量分数在0.5％-2.0％时可成溶胶状态，溶胶在流延后可在30分钟内成膜。优选的葡苷聚糖要求纯度90％以上，以保证成膜质量。另外，葡苷聚糖本身是一种膳食纤维，其被人体吸收后可在肠道中分解成短链脂肪酸有利益生菌和促进肠蠕动，因此葡苷聚糖是良好的成膜剂，因此，其使用安全。
上述柔软剂能够协助葡甘聚糖成膜，提高中药复方口腔速溶膜制剂成膜质量，赋予中药复方口腔速溶膜制剂良好的流延成膜性能，使得成膜平展光滑，柔软且韧性，安全无毒，而且能使防治流感病毒组合物与成膜剂相融性，使得防治流感病毒组合物如神农香菊提取物和薄荷醇释放度好。
在一实施例中，所述柔软剂选用卵磷脂、甘油、山梨醇中的至少一种。通过对柔软剂的选用，能够使得柔软剂与葡甘聚糖之间发挥成膜的增效作用，提供成膜质量和提高防治流感病毒组合物如神农香菊提取物和薄荷醇与成膜剂相融性，提高防治流感病毒组合物释放度。
上述中药复方口腔速溶膜制剂所含的水组分应该是符合医学领域标准的水，如纯净水，蒸馏水等。
因此，发明实施例中药复方口腔速溶膜制剂采用本发明防治流感病毒组合物为有效功能组分，不仅具有明显的抗流感病毒作用。而且还具有良好的流延成膜性能，柔软且韧性，安全无毒，并能使本发明实施例防治流感病毒组合物释放度好，与成膜剂相融性高。
又一方面，在上文本发明实施例中药复方口腔速溶膜制剂的基础上，本发明实施例提供上文所述中药复方口腔速溶膜制剂的一种制备方法。一实施例中，本发明实施例中药复方口腔速溶膜制剂制备方法包括如下步骤：
步骤S01：按照中药复方口腔速溶膜制剂所含组分分别称取各组分原料；
步骤S02：将步骤S01称取的神农香菊提取物、薄荷醇葡甘聚糖和柔软剂加入水组分中进行混合处理。
其中，上述步骤S01中所述中药复方口腔速溶膜制剂所含组分和各组分含量如上文中药复方口腔速溶膜制剂中所述，为了节约篇幅，在此不再赘述。
上述步骤S02中的混合处理可以是药材常规方法混料方法，也可以直接采用搅拌混合的方式，也可以采用超声处理的方式等，不管以何种方式，只要是能够实现各组分能够均匀溶解或分散于水中形成稳定分散体系的溶胶即可。
在优选实施例中，上述步骤S02中将称取的神农香菊提取物、薄荷醇葡甘聚糖和柔软剂加入水组分中进行混合处理的方法如下：
将所述葡甘聚糖用水溶解，边加水边搅拌至完全溶解成溶胶状态，获得葡甘聚糖溶胶；
将所述薄荷醇用水溶解，配制成薄荷醇水溶液；
将1％-2％的氢氧化钠溶液加温至85-100℃时，在搅拌下加入柔软剂，然后冷却至30-40℃，过滤处理，滤液PH控制为8-9，得到柔软剂乳液；在一实施例中，该柔软剂选用卵磷脂、甘油、山梨醇中的至少一种。
将所述神农香菊提取物用水溶解，配制成神农香菊提取物水溶液；
将所述薄荷醇水溶液加入葡甘聚糖溶胶中进行混料处理后加入所述卵磷脂乳液继续混料处理。
其中，获得葡甘聚糖溶胶的步骤、配制成薄荷醇水溶液的步骤、得到卵磷脂乳液的步骤、配制成神农香菊提取物水溶液的步骤没有先后顺序的要求。通过上述混合处理方式，能使得各组分分散均匀，形成稳定的溶胶，以提高中药复方口腔速溶膜成膜质量，提高抗流感病毒防治流感病毒组合物稳定释放，提高中药复方口腔速溶膜制剂的药效稳定性。
因此，本发明实施例中药复方口腔速溶膜制的制备方法保证了中药复方口腔速溶膜制剂药效稳定，安全无毒，成本低，产业化可行性好。
以下通过防治流感病毒组合物、中药复方口腔速溶膜制及其制备方法具体实施例对本发明做进一步说明。
1防治流感病毒组合物实施例
实施例11
本实施例提供一种防治流感病毒组合物。所述防治流感病毒组合物包含有效量的神农香菊提取物和薄荷醇；其中，所述神农香菊提取物和薄荷醇的重量比为10：0.5。
其中，所述神农香菊提取物按照如下方法提取：
神农香菊提取干花采用水提法进行提取：干花粉碎过30目筛，料液比为1:10，浸泡30分钟后提取1小时(温度为95℃)，然后过滤提取液。第二次再加10倍水提(条件同第一次)，合并二次滤液浓缩至1:1或1:1.2.
实施例12
本实施例提供一种防治流感病毒组合物。所述防治流感病毒组合物包含有效量的神农香菊提取物和薄荷醇；其中，所述神农香菊提取物和薄荷醇的重量比为(0.1-0.5)：(1-10)。
其中，所述神农香菊提取物按照如下方法提取：
采用神农香菊干燥茎叶为原料，采用动态回流法提取。
实施例13
薄荷醇的溶解：因为薄荷醇微溶于水，故在溶薄荷醇时应先将所用量精确释放后置烧杯中加100ml水加温搅拌至完全溶解。
实施例14
葡甘聚糖的质量标准：葡甘聚糖的纯度≥90％，粉末粒径≤0.125mm的应占≥90％。达到此标准的葡甘聚糖具有强抑菌能力，因此本复方中成膜剂也具有功能与作用。
中药复方口腔速溶膜制剂实施例
实施例21
本实施例提供一种中药复方口腔速溶膜制剂。所述中药复方口腔速溶膜制剂含有上述实施例11的防治流感病毒组合物、还含有葡甘聚糖和柔软剂以及水以所述中药复方口腔速溶膜制剂总重量为100％计，所述神农香菊提取物、薄荷醇葡甘聚糖和柔软剂以及水各组分百分含量如下：
其中，所述中药复方口腔速溶膜制剂的制备方法如下：
S11：按照本实施例21的中药复方口腔速溶膜制剂组分的配伍含量，用纯净水溶解葡甘聚糖，边加水边搅拌至完全溶解成溶胶状态为止；
S12：用纯净水溶解薄荷醇；
S13：用1％-2％的氢氧化钠溶液溶解卵磷脂。将氢氧化钠溶液加温至85-100℃时，在搅拌下加如卵磷脂，然后冷却至30-40℃，过100目筛，乳液PH为8-9呈弱碱性；
S14：用纯净水溶解神农香菊提取物；
S15：将薄荷醇液加入葡甘聚糖溶胶中搅拌均匀后再加入卵磷脂乳液继续搅拌至匀为止。
实施例22
本实施例提供一种中药复方口腔速溶膜制剂。所述中药复方口腔速溶膜制剂含有上述实施例12的防治流感病毒组合物、还含有葡甘聚糖和柔软剂以及水以所述中药复方口腔速溶膜制剂总重量为100％计，所述神农香菊提取物、薄荷醇葡甘聚糖和柔软剂以及水各组分百分含量如下：
其中，所述中药复方口腔速溶膜制剂的制备方法参照实施例21中的制备方法。
相关试验
将上述实施例21提供的中药复方口腔速溶膜制剂进行如下临床实验：
1.成膜试验：
直接将上述实施例21提供的中药复方口腔速溶膜制剂置玻璃板上，一分钟后用平口刮板在玻璃上轻轻涂一遍，再置温室干燥后至可揭下为止。因此，本发明实施例提供的中药复方口腔速溶膜制剂成膜性好，而且具有较好的韧性。
2.体外抗病毒实验实例：
将上述实施例21-22提供的中药复方口腔速溶膜制剂采用MTT法进行体外抗病毒实验。用狗肾细胞(MDCK)作细胞毒性实验，实验采用常规平板法，分别测定半数有效量(IC50)、治疗指数(TI)和病毒抑制率，测定结果见表1。
表1中药复方口腔速溶膜制剂膜对甲型H1N1流感病毒的抗病毒作用效果
表1中药复方口腔速溶膜制剂膜对甲型H1N1流感病毒的抗病毒作用效果
上述表1测试结果表明，含有神农香菊提取物制成的中药复方口腔速溶膜制剂在体外具有较好的抗病毒效果，其中茎叶提取物好于花提取物。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。