本发明属于药物制剂领域，具体涉及琥乙红霉素片及其制备方法。
背景技术：
琥乙红霉素，英文名Erythromycin Ethylsuccinate，中文别名：红霉素琥乙酯、红霉素琥珀酸酯、琥珀酸乙酯红霉素、乙琥红霉素，西医药物。常用药物制剂有颗粒剂、片剂、胶囊制品等。
琥乙红霉素是新一代光谱性抗菌消炎药，用药面宽，适用于各种炎症，如溶血性链球菌、肺炎链球菌等所致的急性扁桃体炎、急性咽炎、鼻窦炎，军团菌病，肺炎支原体肺炎，肺炎衣原体肺炎，衣原体属、支原体属所致泌尿生殖系统感染，沙眼衣原体结膜炎，厌氧菌所致的口腔感染，空肠弯曲菌肠炎，百日咳，风湿热复发、感染性心内膜炎。
公开号为CN1419913A的中国专利文献公开了治疗感染的琥乙红霉素口腔崩解片及其制备方法，该方法把主药琥乙红霉素混悬于羟乙基纤维素水溶液中，形成溶液A，再把明胶、香料、甘露醇和蔗糖混合溶解，形成溶液B，把A和B混合，并加适量的水稀释，并充分混匀，加入到模具中低温冻结，放入冻干机中抽真空，冰升华至物料完全干燥即得。但该琥乙红霉素咀嚼片辅料种类及数量较多，越来越多的研究表明辅料本身的毒副作用、辅料与主药的配伍禁忌、辅料中的杂质等等都会对药品的安全性产生影响。
公开号为CN 104434830 A的中国专利文献公开了一种琥乙红霉素咀嚼片及其制备方法，该咀嚼片包含琥乙红霉素、淀粉、蔗糖，该方法先制备糊化玉米淀粉溶液，再把蔗糖溶于水中得B溶液，把糊化玉米淀粉溶液与B溶液混合得到糊化玉米-蔗糖体系药液，将主药琥乙红霉素加入到糊化玉米-蔗糖体系药液中，并充分混匀，加入到模具中低温冻结，采用两降两升的工艺得到最终的咀嚼片。该片剂克服了普通咀嚼片的缺点，减少了琥乙红霉素咀嚼片中辅料种类和用量，该药物制剂性能优良，生物利用度高，但该片剂的制备工艺较复杂，产品溶出度较差。
技术实现要素：
本发明提供了一种琥乙红霉素片及其制备方法，该琥乙红霉素片水分含量低，崩解时限短，并且质量稳定。
一种琥乙红霉素片，以1000片计，由如下重量的原料制成：
琥乙红霉素100～150g 淀粉100～150g
羧甲基淀粉钠10～15g 微晶纤维素1～10g
羟丙基纤维素1～10g 硬脂酸镁1～10g。
本发明通过大量的实验发现，由于羟丙基纤维素有很大的表面积和孔隙度，吸湿性和吸水量较好，在处方中加入特定的崩解剂羟丙基纤维素，配合本发明的制备工艺不仅可以有效降低乙红霉素片的崩解时限，还可以大幅降低片剂中的水分。
作为优选，一种琥乙红霉素片，以1000片计，由如下重量的原料制成：
琥乙红霉素100g 淀粉100～105g
羧甲基淀粉钠10～11g 微晶纤维素1～3g
羟丙基纤维素1～4g 硬脂酸镁1～3g。
或者，作为优选，一种琥乙红霉素片，以1000片计，由如下重量的原料制成：
琥乙红霉素125g 淀粉100～105g
羧甲基淀粉钠12～13g 微晶纤维素4～6g
羟丙基纤维素5～6g 硬脂酸镁5～6g。
或者，作为优选，一种琥乙红霉素片，以1000片计，由如下重量的原料制成：
琥乙红霉素125g 淀粉100～103g
羧甲基淀粉钠11～12g 微晶纤维素6～7g
羟丙基纤维素6～7g 硬脂酸镁6～7g。
或者，作为优选，一种琥乙红霉素片，以1000片计，由如下重量的原料制成：
琥乙红霉素125g 淀粉100～103g
羧甲基淀粉钠11～12g 微晶纤维素9～10g
羟丙基纤维素9～10g 硬脂酸镁9～10g。
或者，作为优选，一种琥乙红霉素片，以1000片计，由如下重量的原料制成：
琥乙红霉素150g 淀粉100～110g
羧甲基淀粉钠13～15g 微晶纤维素6～10g
羟丙基纤维素6～10g 硬脂酸镁6～10g。
或者，作为优选，一种琥乙红霉素片，以1000片计，由如下重量的原料制成：
琥乙红霉素150g 淀粉140～150g
羧甲基淀粉钠12～13g 微晶纤维素8～10g
羟丙基纤维素9～10g 硬脂酸镁9～10g。
采用这些配比得到的琥乙红霉素片同时具有较低的水分、较好的崩解时限和可压性。
所述的琥乙红霉素片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)过筛：将琥乙红霉素过80目筛，其他辅料过100目筛；
(2)制粒：取淀粉、微晶纤维素置转动造粒机内，喷质量分数为1～5％的羟丙基纤维素水溶液，整粒，制成35～45目的颗粒，卸出后于60～75℃烘干1～3小时，作为空颗粒；取空颗粒置于转动造粒机的造粒室中，另将预先粉碎过的琥乙红霉素药粉，置于造粒机的粉末加料斗内，喷质量分数为1～5％的羟丙基纤维素水溶液，整粒，于40～50℃条件下干燥1～3h，得到含药颗粒；取含药颗粒置于转动造粒机的造粒室中，另将硬脂酸镁、羧甲基淀粉钠置于造粒机的粉末加料斗内，喷质量分数为1～5％的羟丙基纤维素水溶液，整粒，于40～50℃条件下干燥1～3h，得琥乙红霉素颗粒；
(3)压片：制得的颗粒物置于压片机中压片，得到所述的琥乙红霉素片。
本发明在生产工艺上进行工艺优化，由于制粒后烘干需要的温度较高，主药琥乙红霉素容易不稳定而分解，因此采用先制备空白颗粒，再与琥乙红霉素混合，再通过辅料的包合的工艺，避免了琥乙红霉素在制备过程不稳定以及储存中出现有关物质升高的现象，同时有利于片剂水分的降低。通过辅料精心的筛选，不仅得出口感好的组合药物，还保证了质量的稳定性。
本发明采用多次喷涂羟丙基纤维素水溶液的方式，使崩解剂羟丙基纤维素均匀分布在片剂内，有利于使片剂全部崩解为细粉状，且崩解速度较快。
作为优选，当所述琥乙红霉素片，以1000片计，由如下重量的原料制成时：
琥乙红霉素125g 淀粉100～103g
羧甲基淀粉钠11～12g 微晶纤维素6～7g
羟丙基纤维素6～7g 硬脂酸镁6～7g，
同时采用如下制备方法：
(1)过筛：将琥乙红霉素过80目筛，其他辅料过100目筛；
(2)制粒：取淀粉、微晶纤维素置转动造粒机内，喷质量分数为4％的羟丙基纤维素水溶液，整粒，制成40～45目的颗粒，卸出后于75℃烘干2～3小时，作为空颗粒；取空颗粒置于转动造粒机的造粒室中，另将预先粉碎过的琥乙红霉素药粉，置于造粒机的粉末加料斗内，喷质量分数为4％的羟丙基纤维素水溶液，整粒，于40～45℃条件下干燥1～2h，得到含药颗粒；取含药颗粒置于转动造粒机的造粒室中，另将硬脂酸镁、羧甲基淀粉钠置于造粒机的粉末加料斗内，喷质量分数为4％的羟丙基纤维素水溶液，整粒，于40～45℃条件下干燥1～2h，得琥乙红霉素颗粒；
(3)压片：制得的颗粒物置于压片机中压片，得到所述的琥乙红霉素片。
采用上述配方及特定的制备工艺时，得到的琥乙红霉素片水分含量最低，崩解时限最好。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
(1)在制粒过程中通过低温干燥，有效避免药物出现粘连及存储过程中主药被破坏，提高了药物的稳定性。
(2)采用先制备空白颗粒，再与琥乙红霉素混合，再通过辅料的包合，避免了琥乙红霉素在制备过程以及储存中出现有关物质升高的现象。
(3)通过辅料的精心筛选，所制成的颗粒粒度均匀，片子硬度、释放度、片子光洁度方面都有优于传统工艺制成的颗粒。
具体实施方式：
实施例1
处方：以1000片计
琥乙红霉素125g 淀粉100g
羧甲基淀粉钠12g 微晶纤维素6g
羟丙基纤维素6g 硬脂酸镁6g
制备方法：
(1)过筛：将琥乙红霉素过80目筛，其他辅料过100目筛；
(2)制粒：取淀粉、微晶纤维素置转动造粒机内，喷质量分数为4％的羟丙基纤维素水溶液50g，整粒，制成40目的颗粒，卸出后于75℃烘干2小时，作为空颗粒；取空颗粒置于转动造粒机的造粒室中，另将预先粉碎过的琥乙红霉素药粉，置于造粒机的粉末加料斗内，喷质量分数为4％的羟丙基纤维素水溶液50g，整粒，于45℃条件下干燥2h，得到含药颗粒；取含药颗粒置于转动造粒机的造粒室中，另将硬脂酸镁、羧甲基淀粉钠置于造粒机的粉末加料斗内，喷质量分数为4％的羟丙基纤维素水溶液50g，整粒，于45℃条件下干燥2h，得琥乙红霉素颗粒；
(3)压片：制得的颗粒物置于压片机中压片，得到所述的琥乙红霉素片。
实施例2
处方：以1000片计
琥乙红霉素125g 淀粉100g
羧甲基淀粉钠12g 微晶纤维素10g
羟丙基纤维素10g 硬脂酸镁10g
制备方法：
(1)过筛：将琥乙红霉素过80目筛，其他辅料过100目筛；
(2)制粒：取淀粉、微晶纤维素置转动造粒机内，喷质量分数为5％的羟丙基纤维素水溶液100g，整粒，制成41目的颗粒，卸出后于60℃烘干3小时，作为空颗粒；取空颗粒置于转动造粒机的造粒室中，另将预先粉碎过的琥乙红霉素药粉，置于造粒机的粉末加料斗内，喷质量分数为5％的羟丙基纤维素水溶液50g，整粒，于40℃条件下干燥3h，得到含药颗粒；取含药颗粒置于转动造粒机的造粒室中，另将硬脂酸镁、羧甲基淀粉钠置于造粒机的粉末加料斗内，喷质量分数为5％的羟丙基纤维素水溶液50g，整粒，于40℃条件下干燥3h，得琥乙红霉素颗粒；
(3)压片：制得的颗粒物置于压片机中压片，得到所述的琥乙红霉素片。
实施例3
处方：以1000片计
琥乙红霉素100g 淀粉105g
羧甲基淀粉钠10g 微晶纤维素1g
羟丙基纤维素2g 硬脂酸镁3g
制备方法：
(1)过筛：将琥乙红霉素过80目筛，其他辅料过100目筛；
(2)制粒：取淀粉、微晶纤维素置转动造粒机内，喷质量分数为2％的羟丙基纤维素水溶液50g，整粒，制成40目的颗粒，卸出后于65℃烘干3小时，作为空颗粒；取空颗粒置于转动造粒机的造粒室中，另将预先粉碎过的琥乙红霉素药粉，置于造粒机的粉末加料斗内，喷质量分数为1％的羟丙基纤维素水溶液50g，整粒，于40℃条件下干燥2h，得到含药颗粒；取含药颗粒置于转动造粒机的造粒室中，另将硬脂酸镁、羧甲基淀粉钠置于造粒机的粉末加料斗内，喷质量分数为1％的羟丙基纤维素水溶液50g，整粒，于40℃条件下干燥3h，得琥乙红霉素颗粒；
(3)压片：制得的颗粒物置于压片机中压片，得到所述的琥乙红霉素片。
实施例4
处方：以1000片计
琥乙红霉素150g 淀粉150g
羧甲基淀粉钠15g 微晶纤维素10g
羟丙基纤维素10g 硬脂酸镁10g
制备方法：
(1)过筛：将琥乙红霉素过80目筛，其他辅料过100目筛；
(2)制粒：取淀粉、微晶纤维素置转动造粒机内，喷质量分数为5％的羟丙基纤维素水溶液100g，整粒，制成41目的颗粒，卸出后于70℃烘干3小时，作为空颗粒；取空颗粒置于转动造粒机的造粒室中，另将预先粉碎过的琥乙红霉素药粉，置于造粒机的粉末加料斗内，喷质量分数为5％的羟丙基纤维素水溶液50g，整粒，于45℃条件下干燥3h，得到含药颗粒；取含药颗粒置于转动造粒机的造粒室中，另将硬脂酸镁、羧甲基淀粉钠置于造粒机的粉末加料斗内，喷质量分数为5％的羟丙基纤维素水溶液50g，整粒，于40℃条件下干燥3h，得琥乙红霉素颗粒；
(3)压片：制得的颗粒物置于压片机中压片，得到所述的琥乙红霉素片。
对比例1
处方：以1000片计
琥乙红霉素125g 淀粉100g
羧甲基淀粉钠12g 微晶纤维素6g
羟丙基纤维素4g 硬脂酸镁6g
制备方法：
(1)过筛：将琥乙红霉素过80目筛，其他辅料过100目筛；
(2)制粒：取淀粉、微晶纤维素、琥乙红霉素药粉置转动造粒机内，喷质量分数为4％的羟丙基纤维素水溶液50g，整粒，制成40目的颗粒，卸出后于75℃烘干2小时，另将硬脂酸镁、羧甲基淀粉钠置于造粒机的粉末加料斗内，喷质量分数为4％的羟丙基纤维素水溶液50g，整粒，于45℃条件下干燥2h，得琥乙红霉素颗粒；
(3)压片：制得的颗粒物置于压片机中压片，得到所述的琥乙红霉素片。
对比例2
处方：以1000片计
琥乙红霉素125g 淀粉100g
羧甲基淀粉钠12g 微晶纤维素6g
75％乙醇溶液150g 硬脂酸镁6g
制备方法：
(1)过筛：将琥乙红霉素过80目筛，其他辅料过100目筛；
(2)制粒：取淀粉、微晶纤维素置转动造粒机内，喷75％乙醇溶液50g，整粒，制成40目的颗粒，卸出后于75℃烘干2小时，作为空颗粒；取空颗粒置于转动造粒机的造粒室中，另将预先粉碎过的琥乙红霉素药粉，置于造粒机的粉末加料斗内，喷75％乙醇溶液50g，整粒，于45℃条件下干燥2h，得到含药颗粒；取含药颗粒置于转动造粒机的造粒室中，另将硬脂酸镁、羧甲基淀粉钠置于造粒机的粉末加料斗内，喷75％乙醇溶液50g，整粒，于45℃条件下干燥2h，得琥乙红霉素颗粒；
(3)压片：制得的颗粒物置于压片机中压片，得到所述的琥乙红霉素片。
对比例3
处方：以1000片计
琥乙红霉素125g 淀粉100g
羧甲基淀粉钠12g 微晶纤维素6g
羟丙基纤维素6g 硬脂酸镁6g
制备方法：
(1)过筛：将琥乙红霉素过80目筛，其他辅料过100目筛；
(2)制粒：取淀粉、微晶纤维素置转动造粒机内，喷质量分数为4％的羟丙基纤维素水溶液50g，整粒，制成40目的颗粒，卸出后于70℃烘干2小时，作为空颗粒；取空颗粒置于转动造粒机的造粒室中，另将预先粉碎过的琥乙红霉素药粉，置于造粒机的粉末加料斗内，喷质量分数为4％的羟丙基纤维素水溶液50g，整粒，于70℃条件下干燥2h，得到含药颗粒；取含药颗粒置于转动造粒机的造粒室中，另将硬脂酸镁、羧甲基淀粉钠置于造粒机的粉末加料斗内，喷质量分数为4％的羟丙基纤维素水溶液50g，整粒，于70℃条件下干燥2h，得琥乙红霉素颗粒；
(3)压片：制得的颗粒物置于压片机中压片，得到所述的琥乙红霉素片。
将实施例1～4和对比例1～3进行检验(中国药典2005版二部附录)，结果如表1。
表1琥乙红霉素片的相关检验数据
由以上数据得知，实施例1～4制备的琥乙红霉素片的溶出度、水分和崩解时限均优于对比例1～3。可见，本发明通过优化配方和制备工艺得到的琥乙红霉素片均优于现有技术。与对比例1相比表明，不制备空颗粒，所得琥乙红霉素片的水分会显著升高；与对比例2相比表明，将崩解剂羟丙基纤维素水溶液换成乙醇之后，即使采用相同的操作方法，所得琥乙红霉素片的水分和崩解时限都显著升高。由此可见，选择特定的崩解剂和工艺对片剂的性能影响较大。