本发明属于医药技术领域，具体涉及臭氧化油用于神经损伤的治疗和与治疗神经损伤的药物联合用药。
背景技术：
Velio Bocci在《臭氧治疗学》一书中概述了使用低剂量的臭氧气体能够发挥许多有益功能，且无副作用，即臭氧疗法（见Velio Bocci撰写的《Oxygen-Ozone Therapy》，北京大学医学出版社，2004）。臭氧疗法可以通过多种给药途径来实现，并针对不同疾病产生不同的功效。臭氧化油外用作为抗菌剂、除臭剂用于褥疮和溃疡等皮肤病的治疗药物。因此，现已知臭氧具有氧化和抗菌作用。将臭氧化油直接灌胃用于幽门螺旋杆菌引起的胃炎的治疗。肌肉或皮下注射臭氧气体来治疗慢性病毒肝炎和血管性疾病。阴道直接通入臭氧气体能够治愈炎症和细菌感染。将臭氧气体直接与一定体积的血液在体外混合，再回输给患者被称为自体血疗法，能够调理人体内环境，降低机体的敏感性和增强机体免疫力。直肠直接吹臭氧气体能够改善帕金森病的症状（见Lamberto Re, Mohamed N. Mawsouf, Silvia Menendez, Olga S. Leon, Gregorio M. Sanchez, and Frank Hernandez 撰写的《Ozone Therapy: Clinical and Basic Evidence of Its Therapeutic Potential》，Archives of Medical Research，2008, 39: 17-26）。腹腔给臭氧气体能够保护心脏免受急性心肌梗塞的损伤（Clara Di Filippo, Margherita Luongo, Raffaele Marfella, Franca Ferraraccio, Biagio Lettieri, Annalisa Capuano, Francesco Rossi, Michele D'Amico撰写的《Oxygen/ozone protects the heart from acute myocardial infarction through local increase of eNOS activity and endothelial progenitor cells recruitment》，Naunyn-Schmied Arch Pharmacol，2010, 382:287–291）。从结构上看，尽管臭氧化油和臭氧气体（:O-O-O）并不是同一物质，但臭氧化油是通过对油的加成臭氧得到，故在其分子中具有臭氧化物结构，与臭氧气体的功能相似。以上各种给药途径均表明臭氧能够以气体的方式直接被机体吸收并发挥功能。臭氧气体的功能可能通过以下三个途径来实现：（1）、臭氧在体内通过生物化学反应，生成类似活性氧的物质（羟基自由基OH-、超氧阴离子O2-等），广泛影响着机体氧化还原系统；（2）、臭氧能够引起内皮祖细胞聚集和促进一氧化氮（NO）的生成，起到舒张血管的作用；（3）、臭氧能够诱导骨髓干细胞到血管损伤部位，促进损伤血管修复重建，但具体机制尚不明确。
上述给药途径存在诸多缺陷：沿途与太多物质接触，难以保证气体进入机体的有效浓度。若给予过量极易诱发机体产生不适反应，且操作过程繁琐，再加上疗程较长，患者难以接受。尤其是自体血疗法，每周2～3次，连续10周为一疗程。本发明以油与臭氧加成的方式，得到臭氧化油，再将此油以肠溶胶囊包裹，能够克服直接使用臭氧气体的诸多缺点。既保证臭氧化油不与外界任何物质接触，在常态下亦可长期稳定保存；还能定量控制臭氧化油进入机体，从而避免通过其它给药方式给药，人为造成药量不当。臭氧化油肠溶胶囊的给药途径为直接口服，对机体伤害最小，操作简单易行，方便携带，为其推广奠定了良好的基础。
在臭氧化油产品中，臭氧化橄榄油、葵花油、大豆油作为抗菌剂、除臭剂用于褥疮和溃疡等皮肤病的治疗的外用药品已经上市。但将臭氧化油制成肠溶胶囊的形式通过直接口服的方式进入机体而产生功效，目前尚无报道。在本发明中，通过直接口服臭氧化油肠溶胶囊，腹腔注射、灌肠、灌胃、静脉注射、皮下注射、肌肉注射和栓剂的方式，能够产生药物作用。
技术实现要素：
本发明的目的是利用臭氧化油制剂和给药途径来预防和治疗各种神经损伤，制备简便、成本低廉。经临床应用验证，本发明具有疗效显著，口服剂量低，无毒副作用，有效率高等优点。
在本发明中，之所以选择权利要求1、2所述的各种油中的一种、两种和两种以上，是因为这些油不饱和脂肪酸含量较高，其中核桃油的不饱和脂肪酸高达92%以上，在不饱和脂肪酸结构中至少有一个烯烃类双键。若将权利要求1、2中的一种、两种和两种以上含不饱和脂肪酸高的油与权利要求3～7中的一种、两种和两种以上的表面活性剂混合，亦能与臭氧发生加成反应。可见只要加成物的结构中存在烯烃不饱和键即可与臭氧发生加成反应，不饱和键数目越多，反应越容易发生，且与臭氧加成的量越多，加成物能够携带臭氧分子的数目也越多。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案将结合下面的制作流程和实施方式进行简单的说明。
1、制备臭氧气体。
2、制备臭氧化油。
3、制备臭氧化橄榄油肠溶胶囊。
4、制备含表面活性剂的臭氧化油。
5、制备含表面活性剂的臭氧化油肠溶胶囊。
6、臭氧化橄榄油胶囊对视神经、脊柱神经损伤、动眼神经伤的治疗实验。
7、臭氧化橄榄油胶囊对其它脑神经损伤的治疗实验。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明的具体实施方式作详细说明。
实施例1臭氧化橄榄油肠溶胶囊制备
1、制备臭氧气体。本发明采用医用氧气通过臭氧发生器来制备臭氧气体。
选自西安德润生物技术有限责任公司设计生产的DRO3-A型臭氧机（功率≦55W）。
2、制备臭氧化油和臭氧化油肠溶胶囊整个过程须要在20～25℃进行，确保臭氧化油不会发生热解反应。
3、橄榄油3kg置入反应釜中；臭氧以150m3/h流速加入，总反应时间为20小时。反应结束后，余气灭活。
4、得到臭氧化橄榄油浓度为40 mg/L，25℃可稳定保存十个月。
5、制备臭氧化橄榄油肠溶胶囊。
（1）、囊材的制备:按重量比3：3：1：1的比例称取水、明胶、甘油和糯米粉或淀粉倒入胶罐中，溶胶时温度先设置成75℃，在温度到达60℃的时候开始加水，加水10分钟，用手触有微烫的感觉，开始加入甘油，搅拌2分钟，从胶罐底部取2次，倒回胶罐中，迅速加明胶，搅拌时间为2小时，搅拌后温度设定为60℃，静置脱气泡8小时。
（2）、采用压制法制备臭氧化橄榄油肠溶胶囊，容量0.25mL。
室温22℃制胶囊，胶皮厚度为0.7mm，容量为0.25mL，制得的软胶囊在转笼里冷却8小时，出笼，干燥即得臭氧化橄榄油肠溶胶囊，于4℃避光冷藏备用。
实施例2臭氧化橄榄油、大豆油和花生油混合油的肠溶胶囊制备
1、制备臭氧气体。本发明采用医用氧气通过臭氧发生器来制备臭氧气体。
选自西安德润生物技术有限责任公司设计生产的DRO3-A型臭氧机（功率≦55W）。
2、制备臭氧化油和臭氧化油肠溶胶囊整个过程须要在20～25℃进行，确保臭氧化油不会发生热解反应。
3、橄榄油1kg，大豆油1kg和花生油1kg置入反应釜中；臭氧以150m3/h流速加入，总反应时间为20小时。反应结束后，余气灭活。
4、得到臭氧化混合油浓度为40mg/L，25℃可稳定保存十个月。
5、制备臭氧化混合油肠溶胶囊。
（1）、囊材的制备:按重量比3：3：1：1的比例称取水、明胶、甘油和糯米粉或淀粉倒入胶罐中，溶胶时温度先设置成75℃，在温度到达60℃的时候开始加水，加水10分钟，用手触有微烫的感觉，开始加入甘油，搅拌2分钟，从胶罐底部取2次，倒回胶罐中，迅速加明胶，搅拌时间为2小时，搅拌后温度设定为60℃，静置脱气泡8小时。
（2）、采用压制法制备臭氧化混合油肠溶胶囊，容量0.25mL。
室温22℃制胶囊，胶皮厚度为0.7mm，容量为0.25mL，制得的软胶囊在转笼里冷却8小时，出笼，干燥即得臭氧化混合油肠溶胶囊，于4℃避光冷藏备用。实施例3含表面活性剂的臭氧化橄榄油肠溶胶囊制备
1、制备臭氧气体。本发明采用医用氧气通过臭氧发生器来制备臭氧气体。
选自西安德润生物技术有限责任公司设计生产的DRO3-A型臭氧机（功率≦55W）。
2、制备臭氧化油和臭氧化油肠溶胶囊整个过程须要在20～25℃进行，确保臭氧化油不会发生热解反应。
3、橄榄油3kg置入反应釜中，缓慢加入失水山梨醇单油酸酯聚氧乙烯醚（吐温80）20mL，混匀，臭氧以150m3/h流速加入，总反应时间为20小时。反应结束后，余气灭活。
4、得到臭氧化橄榄油浓度为40 mg/L，25℃可稳定保存十个月。
5、制备含表面活性剂的臭氧化橄榄油肠溶胶囊。
（1）、囊材的制备:按重量比3：3：1：1的比例称取水、明胶、甘油和糯米粉或淀粉倒入胶罐中，溶胶时温度先设置成75℃，在温度到达60℃的时候开始加水，加水10分钟，用手触有微烫的感觉，开始加入甘油，搅拌2分钟，从胶罐底部取2次，倒回胶罐中，迅速加明胶，搅拌时间为2小时，搅拌后温度设定为60℃，静置脱气泡8小时。
（2）、采用压制法制备臭氧化橄榄油肠溶胶囊，容量0.25mL。
室温22℃制胶囊，胶皮厚度为0.7mm，容量为0.25mL，制得的软胶囊在转笼里冷却8小时，出笼，干燥即得含表面活性剂的臭氧化橄榄油肠溶胶囊，于4℃避光冷藏备用。
实施例4含表面活性剂和助表面活性剂的臭氧化橄榄油肠溶胶囊制备
1、制备臭氧气体。本发明采用医用氧气通过臭氧发生器来制备臭氧气体。
选自西安德润生物技术有限责任公司设计生产的DRO3-A型臭氧机（功率≦55W）。
2、制备臭氧化油和臭氧化油肠溶胶囊整个过程须要在20～25℃进行，确保臭氧化油不会发生热解反应。
3、橄榄油3kg置入反应釜中，缓慢加入失水山梨醇单油酸酯聚氧乙烯醚（吐温80）20mL和纯乙醇20mL，混匀，臭氧以150m3/h流速加入，总反应时间为20小时。反应结束后，余气灭活。
4、得到臭氧化橄榄油浓度为40 mg/L，25℃可稳定保存十个月。
5、制备含表面活性剂和助表面活性剂的臭氧化橄榄油肠溶胶囊。
（1）、囊材的制备:按重量比3：3：1：1的比例称取水、明胶、甘油和糯米粉或淀粉倒入胶罐中，溶胶时温度先设置成75℃，在温度到达60℃的时候开始加水，加水10分钟，用手触有微烫的感觉，开始加入甘油，搅拌2分钟，从胶罐底部取2次，倒回胶罐中，迅速加明胶，搅拌时间为2小时，搅拌后温度设定为60℃，静置脱气泡8小时。
（2）、采用压制法制备臭氧化橄榄油肠溶胶囊，容量0.25mL。
室温22℃制胶囊，胶皮厚度为0.7mm，容量为0.25mL，制得的软胶囊在转笼里冷却8小时，出笼，干燥即得含表面活性剂和助表面活性剂的臭氧化橄榄油肠溶胶囊，于4℃避光冷藏备用。
实施例5臭氧化橄榄油胶囊对视神经、脊柱神经损伤、动眼神经伤的治疗实验
具体实验过程如下：
本发明药物的临床疗效观察
1、一般资料
收集患者共50例
2、诊断标准
神经损伤主要包括脑神经损伤、脊柱神经损伤等，视神经损伤常伴有累及眶尖和视神经管的前、中颅窝骨折。病人伤后即出现视力下降甚至失明。动眼神经伤者可见复视、上睑下垂、瞳孔散大、光反射消失、眼球偏向外下方;面、听神经损伤伤后不同时间出现面部瘫痪。应及时予以治疗。
3、治疗方法
选用实施例1制备的臭氧化橄榄油胶囊药剂，给患者空腹服用，每日一次，每次一剂，连续服用90天。
4、疗效评定标准
显效:神经损伤症状痊愈，恢复正常;
好转:神经损伤症状减轻，逐步好转;
无效:达不到好转标准者;
5、治疗结果(见下表):
在上述治疗中，用本发明药物治疗神经损伤患者50例，结果显效40例，显效率为80%，好转5例，好转率为10%，无效5例，总有效率为90%。
实施例6臭氧化橄榄油胶囊对其它脑神经损伤的治疗实验
下面是患者使用本发明药物的临床统计资料:
为进一步说明本发明的效果，申请人将本发明药物临床效果总结如下:
1、临床资料:2006-2015年，申请人收治脑神经损伤患者共计80例，其中，男性45例，女性35例，年龄最大者78岁，最小者33人，病程最长者10年，最短者2年。
2、临床症状主要症状是半身不遂、口眼歪斜、口角流涎、语言不清、肢体麻木、行动不便，次要症状为血压偏高、头晕头痛、纳差气短、失眠健忘、身体乏力、精神萎靡不振，大便密集、小便赤红。
3、治疗方法：服用本发明药物一日一次，早空腹服1粒胶囊，温开水送下，90天一个疗程。
4、判断标准:
治愈：主要症状完全改善，次要症状90%消失。
显效：主要症状改善，次要症状70%以上。
有效：主要症状减轻，次要症状消失一半。
无效：症状未见减轻。
5、疗效统计：96%治愈，一般服药10天见效，轻者7天有效，重者30余天显效，两个月主要症状完全改善，次要症状基本消失，迄今五年未见复发。
疗效统计结果:治愈77例，显效2例，有效1例，无效0例。
6、典型病例:
1)单X，男，46岁，初诊时诊断为脑震荡后遗症。症状:颅压偏高，头晕头胀，心烦意乱，长期失眠，记忆力严重下降，服用本发明药物3个月基本恢复正常。后每个星期服用胶囊2次，身体已完全康复，已正常上班。
2)窦XX，男，60岁，因脑梗塞住院，治疗后有后遗症，语言不清、肢体麻木，行动不便、头晕头痛，诊断为脑神经损伤，出院后服用本发明药物3个月，诸症状消失。
3)都XX，女，35岁，患脑血栓，出院后有后遗症，主要症状是:心烦意乱、心律不齐、头昏头痛、血脂偏高、行动不便，服用本发明药物30天，身体完全康复，已正常上班。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非是对本发明作其它形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例。但是凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。