本发明属于医药
技术领域：
，具体涉及一种磷酸泰地唑胺的冻干粉针及其制备方法。
背景技术：
：磷酸泰地唑胺为美国Cubist公司(现已被默沙东收购)开发的急性细菌性皮肤病和皮肤结构感染治疗药物，为噁唑烷酮类抗菌药。该药物于2014年6月通过FDA审批，在美国上市，商品名SIVEXTRO，为200mg规格片剂及冻干粉针。给药方式为每日口服或静脉注射(1小时)200mg，持续6天。该药物用于由金黄色葡萄球菌,(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌,甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌)，化脓性链球菌，链球菌，咽峡炎链球菌组(包括咽峡炎链球菌，中间链球菌，和星座链球菌)，和粪肠球菌等引起的急性细菌性皮肤和皮肤结构感染(ABSSSI)。该药物目前获得FDA批准时间较短，尚未获得进口批准，但是已经批准进口药物的临床申请，并且正在国内进行临床试验。磷酸泰地唑胺是新一代噁唑烷酮类药物，通过内源性磷酸酶转化为具有抗菌活性的泰地唑胺，后者与细菌核糖体50S亚基结合，抑制细菌蛋白合成，在体外试验中表现出广谱抗革兰阳性菌的活性，并覆盖了MRSA及耐万古霉素或利奈唑胺的菌株。临床需要新的更强效、耐药性的抗菌药物来保证MRSA患者的生命健康安全。泰地唑胺相比与利奈唑胺具有非劣效性，治疗周期缩短了40％，并且比利奈唑胺剂量小，每日服用次数少，患者依从性好，有望给临床医师提供一种理想的选择。磷酸泰地唑胺，其化学结构如下：通过前期的实验研究发现，在制备磷酸泰地唑胺冻干粉针的过程中，特别是冻干环节如何有效去除粉针中的水分，如何提高产品的稳定性，是我们遇到的重大难题。水分的残留会影响本品的稳定性，会导致复溶溶液澄清度下降、产品的有关物质增加等一系列问题，最终影响到产品质量，和用药的安全性。为了能够有效解决上述问题，本发明对冻干工艺进行改进，取得非常显著的效果。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种磷酸泰地唑胺冻干粉针的制备方法。通过该方法制备的磷酸泰地唑胺冻干粉针，具有产品质量稳定，临床使用安全性高等特点。本发明所述的磷酸泰地唑胺冻干粉针，每支冻干粉针由：磷酸泰地唑胺200mg、甘露醇105mg、0.1％活性炭、适量的氢氧化钠、适量的盐酸、注射用水2ml组成。本发明通过过滤方式除去活性炭，通过冻干方式除去注射用水。具体而言，本发明所述的磷酸泰地唑胺冻干粉针的制备方法，包括以下步骤：1)向配液罐中注入处方量50％注射用水，降至室温，加入处方量磷酸泰地唑胺，搅拌，加入氢氧化钠溶液至药液pH值为7.50-7.80，继续搅拌30min后，加入甘露醇溶解，用氢氧化钠溶液或盐酸溶液调pH值至7.70-7.80；2)向步骤1)药液中加入活性炭，搅拌吸附，钛棒脱碳，过滤；3)脱碳后药液中加入注射用水至处方量100％，混合均匀，药液过微孔滤膜过滤；4)对步骤3)的药液进行中间体检测，检测合格后按2ml/支灌装；5)灌装后进行冷冻干燥，设定参数如下：6)充氮、压塞、出箱、压铝盖。对上述表格参数作进一步的解释，将一次干燥和解析干燥分别分两个阶段进行，一次干燥的第一阶段在-30～-5℃条件下恒温运行，之后升温至-15℃～-10℃，一次干燥控制真空度10-30pa。解析干燥，分为两个阶段进行，在0～40℃条件下恒温干燥一段时间后，升温至20～40℃，持续干燥一段时间。其中，优选的冷冻干燥过程如下：上述表格中，将一次干燥和解析干燥分别分两个阶段进行，一次干燥第一阶段在-30℃条件下恒温运行1min，之后升温至-15℃，持续480min，一次干燥控制真空度10-30pa。解析干燥，同样分两个阶段进行，40℃，10-30Pa和5-10Pa压力下分别持续180min。设定时间是指从上阶段温度到达设定温度的运行时间。持续时间是指在设定温度下的运行时间。根据实施例之一，本发明所述的磷酸泰地唑胺冻干粉针的制备方法，包括以下步骤：1)向配液罐中注入处方量1ml注射用水，降至室温，加入200mg磷酸泰地唑胺，搅拌5min，加入氢氧化钠溶液调节溶液pH值为7.50-7.70，继续搅拌30min后，加入105mg甘露醇溶解，用3mol/L氢氧化钠溶液或3mol/L盐酸溶液调pH值至7.70-7.80；2)向步骤1)的药液中加入0.1％活性炭，搅拌吸附20min，0.45钛棒脱碳，过滤；3)脱碳后药液中加入注射用水至处方量100％，混合均匀，药液过0.22um+0.22um微孔滤膜过滤；4)对步骤3)的药液进行中间体检测，检测合格后按2ml/支灌装；5)灌装后进行冷冻干燥，设定参数如下：6)充氮、压塞(真空)、出箱、压铝盖。本发明相对于现有技术而言，对冷冻干燥过程进行改进，通过对冷冻温度的控制和干燥温度的调节，有效的提高产品的稳定性，延长药品的保质期，大幅的减少杂质的产生，提高有效成分的含量和纯度，取得非常显著的进步。本发明的产品在高温、高湿条件下放置6-12个月后，有效成分含量仍然可以保持在99％以上，溶液澄清透明。具体实施方式通过以下具体实施例对本发明作进一步的说明，但不用于限制本发明的保护范围【实施例1】处方磷酸泰地唑胺200mg甘露醇105mg氢氧化钠溶液1mol/L盐酸溶液1mol/L活性炭0.1％注射用水2ml工艺a)向配液罐中注入处方量50％注射用水，降至室温，加入处方量磷酸泰地唑胺分散5min，加入氢氧化钠溶液至药液pH值为7.50-7.70，继续搅拌30min后，加入甘露醇溶解，用1mol/L氢氧化钠溶液或1mol/L盐酸溶液调pH值至7.70-7.80。b)向步骤a)药液中加入0.1％活性炭，搅拌吸附20min，0.45钛棒过滤。c)脱碳后药液中加入注射用水至处方量100％，混合均匀，药液过0.22um+0.22um微孔滤膜过滤。d)中间体检测，检测合格后按2ml/支灌装。e)冷冻干燥注：降温至-48.0℃持续保温时间结束后抽真空，观察实际真空值不高于30pa，不低于5pa。f)充氮、压塞(真空)、出箱、压铝盖。【实施例2】处方工艺a)向配液罐中注入处方量50％注射用水，降至室温，加入处方量磷酸泰地唑胺分散5min，加入3mol/L氢氧化钠溶液至药液pH值为7.50-7.70，继续搅拌30min后，加入甘露醇溶解，用3mol/L氢氧化钠溶液或3mol/L盐酸溶液调pH值至7.70-7.80。b)向步骤a)药液中加入0.2％活性炭，搅拌吸附20min，0.45钛棒过滤。c)脱碳后药液中加入注射用水至处方量100％，混合均匀，药液过0.22um+0.22um微孔滤膜过滤。d)中间体检测，检测合格后按2ml/支灌装。e)冷冻干燥注：降温至-48.0℃持续保温时间结束后抽真空，观察实际真空值不高于30pa，不低于5pa。f)充氮、压塞(真空)、出箱、压铝盖。【实施例3】处方工艺a)向配液罐中注入处方量50％注射用水，降至室温，加入处方量磷酸泰地唑胺分散5min，加入5mol/L氢氧化钠溶液至药液pH值为7.50-7.70，继续搅拌30min后，加入甘露醇溶解，用5mol/L氢氧化钠溶液或5mol/L盐酸溶液调pH值至7.70-7.80。b)向步骤a)药液中加入0.5％活性炭，搅拌吸附20min，0.45钛棒过滤。c)脱碳后药液中加入注射用水至处方量100％，混合均匀，药液以此过0.22um微孔滤膜过滤两次。d)中间体检测，检测合格后按2ml/支灌装。e)冷冻干燥注：降温至-48.0℃持续保温时间结束后抽真空，观察实际真空值不高于30pa，不低于5pa。f)充氮、压塞(真空)、出箱、压铝盖。实验例1、将本发明的产品与现有产品，进行测试比较将本发明实施例1-3的样品与市售品SIVEXTRO在高温60℃条件下，进行质量考察，结果如下：实验结果显示：实施2的产品稳定性最为突出，有效成分含量高，且有关物质含量低，明显优于市售品SIVEXTRO。实验例2、将本发明实施例1-3的产品，在高温、高湿条件下进行长期加速稳定性考察，结果如下：实验结果显示：实施例1-3的产品在放置6-12个月后，有效成分含量仍然保持在97-99％以上，且有关物质的含量基本保持不变。实验例3、本发明的磷酸泰地唑胺冻干粉针的制备方法，是经过大量实验筛选后得到的，特别是对冷冻干燥过程的条件进行优选。参见实验例1和2，本发明的冻干过程，不仅在短时间内去除粉针中的水分，而且有效的保持有效成分的含量，同时降低杂质的产生，大大延长产品的保质时间。当前第1页1 2 3